CH341158A

CH341158A - Verfahren zur Herstellung neuer Alkyl-aminoalkyl-phenothiazine

Info

Publication number: CH341158A
Authority: CH
Inventors: Karl Dr Hoffmann; Ernst Dr Urech
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1955-07-19
Filing date: 1955-07-19
Publication date: 1959-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Alkyl-aminoalkyl-phenothiazine Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinen der Formel
EMI0001.0005
worin R Wasserstoff oder Chlor bedeutet. Diese Phenothiazine sowie ihre Salze mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, zeigen eine Reihe von charakteristischen Hem mungen des Zentralnervensystems verbunden mit ver schiedenartigen, spezifischen antagonistischen bzw. spasmolytischen Wirkungen neben einer langdauern den Blutdrucksenkung.

Die genannten Wirkungen sind in ausserordent lich feinem Masse von der Struktur der genannten Phenothiazine abhängig und geringste Veränderun gen im Molekülbau vermindern die genannten Effekte oder bringen sie zum Verschwinden. So zeigen z. B. Verbindungen der gezeigten Formel, in welchen der Cyclopentylrest durch einen Cyclohexylrest ersetzt ist, bei gleicher Toxizität eine 10mal schwächere blutdrucksenkende Wirkung, eine viel schwächere, zentralhemmende Wirkung und geringe bis keine Spasmolyse.

Die neuen Phenothiazine werden erfindungs gemäss erhalten, indem man Phenothiazine der Formel
EMI0001.0018
worin R Wasserstoff oder Chlor und X eine reak tionsfähige veresterte Oxygruppe bedeuten, mit Cyclo- pentylmethylamin umsetzt. Als reaktionsfähige Ester kommen insbesondere solche mit starken anor ganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie z.

B. Chlorwasserstoff- säure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines zur Neutralisierung der entstehenden Säure geeigneten Kondensationsmit tels und/oder in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Raum- oder erhöhter Temperatur vorgenommen.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze ge eignet sind, Salze gewinnen, wie z.

B. der Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos phorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organi schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä germaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.

Wasser, Ge latine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen- glykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emul- giermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel 1</I> Ein Gemisch von 27,5 g 10-(y-Chlor-propyl)- phenothiazin, 25 g N-Methyl-cyclopentylamin und 250 eins Benzol wird während 5 Stunden auf 80 bis 120 in einem Druckgefäss erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmasse mit wässrigem Alkali versetzt, die Benzollösung abgetrennt und mit Wasser gewaschen.

Nach Trocknung der Benzolschicht über Pottasche werden Lösungsmittel und überschüssiges N-Methyl- cyclopentylamin abdestilliert. Beim Destillieren des Rückstandes im Vakuum erhält man das 10-[y-(N- Cyclopentyl-N-methyl-amino)-propyl]-phenothiazin vom Kp.o"5 180-190 als hellgelbes Öl.

Das Hydrochlorid erhält man beim Versetzen einer Lösung der Base in Methyläthylketon mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure als farb loses, wasserlösliches Kristallpulver vom F. 160 bis 162 .

<I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch von 31,0 g 10-(y-Chlor-propyl)-3- chlor-phenothiazin, 25,0g N-Methyl-cyclopentylamin und 250 cm3 Benzol wird während 5 Stunden auf 80-120 in einem Druckgefäss erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmasse mit wässrigem Alkali versetzt, die Benzollösung abgetrennt und mit Wasser ge waschen.

Nach Trocknung der Benzolschicht über Pottasche werden Lösungsmittel und überschüssiges N-Methyl-cyclopentylamin abdestilliert. Beim Destil lieren des Rückstandes im Vakuum erhält man das 10-[y-(N-Cyclopentyl-N-methyl-amino)-propyl]-3- chlor-phenothiazin vom Kp.a,4 181 .

Das Hydrochlorid erhält man beim Versetzen einer ätherischen Lösung der Base mit der berech neten Menge alkoholischer Salzsäure als farbloses, wasserlösliches Kristallpulver vom F. 136-139 (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Alkyl-amino- alkylphenothiazine der Formel EMI0002.0039 worin R Wasserstoff oder Chlor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenothiazine der Formel EMI0002.0041 worin X eine reaktionsfähige veresterte Oxygruppe darstellt, mit Cyclopentylmethylamin umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbin dungen mit therapeutisch unwirksamen Säuren in Salze überführt.