CH341166A - Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Tropeinen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von neuen     quaternären        Tropeinen       Das     Atropin    findet seine besondere Anwendung  in der Heilkunde als     Spasmolytikum.    Für eine solche  Verwendung eignet es sich auf Grund seiner guten  krampflösenden Eigenschaften sowie seiner geringen  Toxizität. Es besitzt jedoch auch erhebliche Nach  teile, die vor allem in unerwünschten Nebenwirkun  gen liegen, welche schon bei geringen Dosen unan  genehm in Erscheinung treten. So hemmt das     Atro-          pin    die Speichelsekretion, erzeugt     Mydriasis    und wirkt       frequenzbeschleunigend    auf das Herz.

   Es besteht des  halb ein Bedürfnis nach Mitteln, bei denen das Ver  hältnis der gewünschten Hauptwirkung zu den uner  wünschten Nebenwirkungen günstiger liegt als beim       Atropin.    Ein solches Mittel ist beispielsweise das       Scopolaminbrombutylat    (vgl. deutsche Patentschrift  Nr.

   856890), eine     quaternäre        Ammoniumverbindung,     deren     spasmolytische    Wirkung vor allem auf den       Magen-Darm-Trakt    dem     Atropin    ähnlich ist, die an  derseits aber nur     1/,,0o    der     mydriatischen    Wirkung,       1/#,0    der Pulsbeschleunigung und     1/50    der Speichel  sekretionshemmung des     Atropins    zeigt. Ausserdem  besitzt dieses     Spasmolytikum    die erwünschte Fähig  keit zur     Ganglienblockade,    besonders des     vagalen     Nervensystems.

   Jedoch ist es schwierig,     Scopolamin     in ausreichender Menge zu beschaffen, dessen Preis  zudem noch verhältnismässig hoch ist.  



  Es wurde deshalb versucht, ob nicht aus den  leichter zugänglichen     Tropeinen    durch     Quaternisie-          ren    in wirtschaftlicher Weise Substanzen mit ebenso  günstigen Wirkungen hergestellt werden     können.    Da  bei wurde jedoch festgestellt, dass zum Beispiel     qua-          ternäre        Alkylverbindungen    der     Tropeine    mit steigen  der     Alkylkettenlänge    zunächst in ihrer     spasmolyti-          schen    Wirkung stark absinken;

   beispielsweise ist das  dem     Scopolaminbrombutylat    entsprechende     Atropin-          brombutylat        spasmolytisch    praktisch unwirksam.    Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass  bei     quaternären        Alkylderivaten    der     Tropeine,    bei  denen der     Alkylrest    7-11     Kohlenstoffatome    enthält,  die     spasmolytische    Wirkung wieder stark ansteigt und  sogar diejenige des     Atropins    übertrifft,

   wobei jedoch  gleichzeitig die unerwünschten Nebenwirkungen nur  einen geringen Bruchteil derjenigen des     Atropins    be  tragen. Eine graphische Darstellung des Zusammen  hanges der     Atropinwirkung    mit der     Alkylkettenlänge     befindet sich in der schweizerischen Patentschrift  Nr. 339212.  



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     quaternären        Tropeinen    der Formel  
EMI0001.0053     
    In dieser Formel bedeutet R einen     Alkylrest    mit  7-11     Kohlenstoffatomen,    der gerade, verzweigt oder       cyclisch,    gesättigt oder ungesättigt sein kann,     R1    den  Rest einer Säure, die ein aromatisches oder     hetero-          cyclisches    Ringsystem enthält, z.

   B. den Rest der       Benzoesäure,    Mandelsäure,     Tropasäure,        Benzilsäure,     Nikotinsäure     usw.,    und X ein Halogenatom, insbe  sondere Brom.  



  Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass  man ein     Tropein    mit einer Verbindung     RX        quater-          nisiert.     



  Die Reaktionsbedingungen bei der     Quaternisie-          rung    hängen von der Natur der Verbindung     RX    ab,  u. a. von der Länge der     Alkylkette.    Die Quaternisie-           rung    wird zweckmässig unter gelindem Erwärmen und  während längerer Zeit durchgeführt. Beispielsweise  kann man mehrere Stunden bis zu 2 Wochen auf  etwa 60  C erwärmen oder einige Tage bis zu eini  gen Monaten bei 20  C stehenlassen. Man kann auch  ein Lösungsmittel verwenden,     vorteilhaft    von stark  polarem Charakter, z.

   B.     Acetonitril.    Auch das zur       Quaternisierung    verwendete     Alkylhalogenid    kann, im       überschuss    angewendet, als Lösungsmittel geeignet  sein. Falls der Rest     R1    durch     Hydroxylgruppen    sub  stituiert ist, können diese nach erfolgter     Quaternisie-          rung        veräthert    oder verestert werden.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen  sind in Wasser löslich und kristallisieren aus organi  schen Lösungsmitteln, wie Alkoholen,     Acetonitril,     Aceton usw.  



  Wie schon oben erwähnt, sind die erfindungs  gemäss erhältlichen neuen Verbindungen ausgezeich  nete     Spasmolytika,    wobei jedoch unerwünschte Ne  benwirkungen, wie sie zum Beispiel beim     Atropin     auftreten, völlig zurücktreten.     Darüberhinaus    zeich  nen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen  dadurch aus, dass sie die Wirkung von     ganglionär     erregenden Stoffen aufzuheben vermögen, wobei zum  Beispiel das erfindungsgemäss hergestellte     N-Octyl-          atropiniumbromid    die Wirkung des allgemein als  Standard geltenden     Te.traäthylammoniums    um das  20- bis 30fache übertrifft.

   Die Giftigkeit der erfin  dungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist sehr ge  ring. Die     LD5p    beträgt für die genannte Verbin  dung bei subkutaner Injektion bei weissen Mäusen  335     mg/kg,    bei     peroraler    Verabreichung 410     mg/kg.     



  Wie ebenfalls schon oben erwähnt, steht die     spas-          molytische    Wirkung der neuen Verbindungen in  einem gewissen Verhältnis zur Kettenlänge des am.  Stickstoff befindlichen     Alkylrestes.    Die     spasmolytische     Wirkung, beispielsweise der     quaternären        Atropinium-          bromalkylate,    besitzt bei steigender     Alkylkettenlänge     nach einem anfänglichen starken Wirkungsabfall bei  einer Kettenlänge von     C7    bis C0 ein ausgeprägtes  Maximum; anderseits betragen bei dieser Ketten  länge die Nebenwirkungen nur einen Bruchteil der  Anfangswerte.

   Bei noch längeren Ketten     sinkt    die       spasmolytische    Wirkung wieder auf Bruchteile der       Atropinwirkung    ab. Gleichartige Werte ergeben sich  bei den andern     quaternären        Tropeinen.     



  Es sind zwar schon verschiedene     quaternäre    Ver  bindungen der     Tropeine    bekannt und untersucht wor  den. Es sei zum Beispiel auf die deutsche Patent  schrift Nr.<B>145996</B> hingewiesen, in der die Herstellung  von     Methyltropeiniumhalogeniden    beschrieben ist.

    Auch in den Arbeiten von     Gyermek    und     Nador     (Acta     physiol.        Acad.        Hung.,    Band 3, Seiten 183 bis  193 [1952], und Band 4, Seiten 325-337 [1953])  sind einige     Tropeine    mit niederen     Alkylresten    be  schrieben, die zwar eine     ganglienblockierende    Wir  kung besitzen, deren     spasmolytische    Wirkung jedoch  nur einen ganz geringen Bruchteil derjenigen des       Atropins    beträgt.

   Die     spasmolytische    Wirkung der  erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen ist daher    besonders überraschend, und diese Substanzen sind  auf Grund der ausgeprägten Haupt- und sehr gerin  gen Nebenwirkungen für die Heilkunde ausserordent  lich wertvoll.    <I>Beispiel 1</I>       N-Octylatropiniumbromid       58 g     Atropin    (etwa     1/5        Mol)    werden mit 105 g       Octylbromid    (etwa     3/5        Mol)    in 100 ml     Acetonitril     plus 100 ml Methanol etwa eine Woche im Ölbad bei  60  C gehalten. Dann wird auf dem Wasserbad im  Vakuum zur Trockne gebracht.

   Der Rückstand wird  mit kaltem Aceton verrieben und das     N-Octyl-atropi-          niumbromid    kristallisiert aus. Durch mehrmaliges       Umkristallisieren    aus Aceton wird analysenreines     N-          Octyl-atropiniumbromid    vom F. = l39-140" C er  halten. Der Gehalt an Salz der tertiären Ausgangs  base beträgt unter 0,4 0/0. Bei Aufarbeitung der Mut  terlaugen beträgt die Ausbeute etwa 80-85 0l0 der  Theorie.  



  Man kann auch mehrere Monate bei 20 C ste  henlassen und ferner auch statt der Lösungsmittel  einen grösseren     überschuss    an     Alkylhalogenid    verwen  den.  



  In ähnlicher Weise können folgende Verbindun  gen hergestellt werden:       N-Heptyl-atropiniumbromid,    aus Aceton F.<B>=</B> 133       bis        136         C,        Ausbeute        etwa        50        %        der        Theorie.          N-Nonyl-atropiniumbromid,    aus Aceton F.

   = 128       bis        131         C,        Ausbeute        50        %        der        Theorie.          N-Decyl-atropiniumbromid,    aus     Dioxan    nach  mehrmaligem Lösen in Äthanol und Fällen mit     Essig-          ester        F.        =        109-1120        C,

          Ausbeute        32        %        der        Theorie.     



       N-Undecyl-atropiniumbromid,    aus Aceton F. _       116-119         C,        Ausbeute        58        %        der        Theorie.          N-(2-Äthyl-hexyl)-atropiniumbromid,    aus     Isopro-          panol        F.        =        166-170         C,        Ausbeute        etwa        50        %        der     Theorie.

    



  N -     Undecylenyl    -     atropiniumbromid,    aus Aceton       F.        =        105-106^        C,        Ausbeute        etwa        30        %        der        Theo-          rie.     



  <I>Beispiel 2</I>       N-Octyl-ho iatropininrnbi-ornid     50 g     Homatropin-Base        (Mandelsäure-tropinester)     werden' mit 105 g     Octylbromid    (etwa     33/5        Mol)    in  100 ml     Acetonitril    plus<B>100</B> ml Methanol 1 bis 2  Wochen im Ölbad auf 60  C erhitzt. Der nach dem       Abdestillieren    der Flüssigkeiten verbleibende Rück  stand wird zweimal aus     Isopropanol    umkristallisiert.  Man erhält 22 g analysenreines Salz vom F. =<B>137</B>  bis 139  C, das praktisch frei von     Homatropinhydro-          bromid    ist.

   Aus den Mutterlaugen werden noch 15 g       erhalten.        Ausbeute        etwa        50        %        der        Theorie.       <I>Beispiel 3</I>       N-Octyl-benzoyltropiniainabromid     50 g     Benzoyltropin    werden wie in Beispiel 2 be  schrieben mit     Octylbromid        quaternisiert.    Man erhält  nach mehrmaligem     Umkristallisieren    aus     Isopropanol         und Aufarbeitung der Mutterlaugen insgesamt 51 g       N-Octyl-benzoyltropiniumbromid    vom F. = 227  C.

         Ausbeute        etwa        60        %        der        Theorie.     



  <I>Beispiel 4</I>  5 g     Xanthencarbonsäuretropinester,    hergestellt  durch     Überführung    des Hydrochlorids in die freie  Base, werden mit 3,6g     Heptylbromid    14 Stunden  auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das feste Re  aktionsprodukt wird mit Äther verrieben, abgesaugt  und aus     Isopropanol    umkristallisiert. Ausbeute 70     1/o,     F. - 216  C.  



  In gleicher Weise werden hergestellt:       N-Octyl-xanthen-9-carbonsäure-tropiniumbromid,     F. =     213ü    C (aus     Isopropanol).     



       N-Nonyl-xanthen-    9     -carbonsäure-tropiniumbro-          mid,    F. = 207  C (aus Aceton).       N-Decyl-xanthen-9-carbonsäure-tropiniumbromid,     F. = 209  C (aus     Aceton/Isopropanol).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von quaternären Tro- peinen der Formel EMI0003.0024 worin R einen Alkylrest mit 7-1l Kohlenstoffato- men, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein kann, R1 den Rest einer Säure, die ein aromatisches oder heterocyclisches Ring system enthält, und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein Tropein mit einer Verbindung RX quaternisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Verbindung RX ein Alkyl- bromid verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Quaternisierung bei etwa 60 C während einer Zeit von mehreren Stunden bis zu zwei Wochen durchführt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Quaternisierung bei ge wöhnlicher Temperatur, während einer Zeit von meh reren Tagen bis zu einigen Monaten durchführt.' 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Reaktionsprodukte, in denen der Rest R1 eine Hydroxylgruppe trägt, nachträglich veräthert. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Quaternisierung in einem Lösungsmittel durchführt.