CH341502A - Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure und ihrer Salze - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Deserpidinsäure    und     ihrer        Salze       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     Deserpidinsäure    sowie deren Salzen.  



       Deserpidin,    ein neues Alkaloid, isoliert aus Pflan  zen von     Rauwolfiaarten    und mit     beruhigender    und       blutdrucksenkender    Wirkung, besitzt als blutdruck  senkendes Mittel grosse therapeutische Bedeutung. Es  lässt sich aus Pflanzenmaterial der     Rauwolfiaarten     isolieren, wie zum Beispiel nach dem am Schluss des  Beispiels angegebenen Verfahren. über den chemi  schen Aufbau des     Deserpidins    ist bis jetzt nichts be  kanntgeworden.  



  Es wurde nun gefunden, dass man unerwarteter  weise durch Behandlung von     Deserpidin    mit stärkeren  alkalisch verseifenden Mitteln zu einer neuen     Carbon-          säure    gelangen kann, die den Namen     Deserpidinsäure     tragen soll. Mit schwächer verseifenden alkalischen  Mitteln erhält man jedoch die Monoester, die durch  eine freie     Hydroxylgruppe    ausgezeichnet sind.

   Die       Deserpidinsäure    besitzt, wie sich aus unseren Unter  suchungen ergeben hat, neben der freien     Carboxyl-          gruppe    eine freie     Hydroxylgruppe    und kann durch  folgende Formel dargestellt werden:  
EMI0001.0021     
    worin Des den im     Deserpidin    an die veresterte       Hydroxyl-    und     Carboxylgruppe    gebundenen, zwei  wertigen organischen Rest bedeutet.  



       Deserpidinsäure    lässt sich aus Methanol um  kristallisieren und zeigt folgende physikalische Kenn  zahlen:  F. 270 bis 273  unter Zersetzung. Das Infrarot  spektrum zeigt in einem Kohlenwasserstofföl, be  kannt unter der Handelsbezeichnung      Nujol ,    starke  Absorptionsbanden bei 3379 - 3201, 1580, 1454,    1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740     cm-1;    Banden       mittlerer    Stärke bei 1709, 1241, 1227, 1190, 1025,  1009, 977     cm-1;    schwache Banden bei 925, 900,  877, 849 cm-';

   Schultern bei 1301, 1156, 837, 765,  720     cm-'.    Die Analyse ergibt     die        Bruttoformel          C21H2804N2'          Deserpidinsäure    und deren Salze sind neu und  können als Zwischenprodukte zur Herstellung von  Heilmitteln mit     deserpidinähnlicher    Wirkung dienen.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur Herstellung  der     Deserpidinsäure    sowie ihrer     Salze    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man einen     Deserpidinsäureester     mit freier     Hydroxylgruppe    oder ein     Salz    davon mit  einem     verseifenden    alkalischen Mittel verseift.

   Die       Verseifung    kann man     mit    verschiedensten alkalischen,  verseifenden Mitteln, beispielsweise mit der Lösung  eines     Alkalihydroxydes,    wie     Kaliumhydroxyd,    in  einem Alkohol, wie Methanol, unter verschiedenen  Bedingungen erreichen, wie zum Beispiel     in    Gegen  wart oder Abwesenheit von Wasser, bei tieferen oder  höheren Temperaturen oder während kürzerer oder  längerer Zeitdauer.  



  Je nach der Arbeitsweise     erhält    man     Deserpidin-          säure    in freier Form oder als Salz. Da die     Deserpidin-          säure    neben der     Carboxylgruppe    eine basische  Gruppe aufweist, kann sie sowohl Salze mit Basen  als auch mit Säuren     bilden.    So ist es möglich, von       Deserpidinsäure,    zum Beispiel durch Umsetzung mit       Metallhydroxyden,    Metallsalze, zum Beispiel Alkali  metallsalze, wie Natrium- oder     Kaliumsalze,    zu ge  winnen.

   Anderseits lässt sich     Deserpidinsäure    bei  spielsweise durch Behandeln mit anorganischen oder  organischen Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren,     Schwefelsäure,     Phosphorsäuren,    Salpetersäure,     Oxy-          äthansulfonsäure,        Toluolsulfonsäure,    Essigsäure,  Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren  überführen. Aus den Salzen kann die Deserpidin-      säure in freier Form gewonnen werden.

   So gewinnt  man zum Beispiel aus     Deserpidinsäurehydrochlorid     durch Umsetzung mit     Silbercarbonat    die freie     Deser-          pidinsäure.     



  Bei der oben beschriebenen Umsetzung können  die Ausgangsstoffe auch     in    Form der genannten Salze  verwendet werden.  



  Im nachfolgenden Beispiel besteht zwischen Ge  wichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe  raturen sind in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel</I>  Zu 1 Gewichtsteil     Deserpidinsäuremethylester     in 20     Volumteilen    Methanol     gibt    man eine Lösung  von 2     Gewichtsteilen        Kaliumhydroxyd    in 10     Volum-          teilen    Wasser, kocht die Mischung am     Rückfluss     unter Stickstoff während 2 Stunden, wobei alles Aus  gangsmaterial in Lösung geht.

   Die erhaltene Lösung  wird über Glaswolle filtriert, gekühlt und     mit    Eis  essig (etwa 3     Volumteile)    auf ein     pH    von ungefähr 6       eingestellt.    Dann dampft man die Lösung     im    Va  kuum zu einem weissen festen Schaum ein, behandelt  mit 25     Volumteilen    Äther und filtriert.

   Der äther  unlösliche     Anteil    wird nochmals     2mal    mit je 25     Volum-          teilen    Äther behandelt, wobei     jeweils        abfiltriert    wird,  und der weisse ätherunlösliche Rückstand einmal mit  100     Volumteilen    Aceton, dann 5mal     mit    je 50     Vo-          lumteilen    Aceton durchgeknetet, wobei man jeweils  die Mischungen     filtriert.    Die Filtrate werden     im    Va  kuum zur Trockne     eingedampft,

      wobei der aus den  ersten 4     Acetonextraktionen    erhaltene feste weisse  Schaum vereinigt und aus Methanol     umkristallisiert     wird. Man     erhält    so weisse Prismen von F. 267 bis  269      (Zers.).    Das Produkt wird in     einem    grossen  Volumen Methanol und     Methylenchlorid    gelöst, fil  triert und auf ein kleines Volumen eingedampft und  die erhaltenen Kristalle     abfiltriert.    Nach zwei solchen  Umkristallisationen     erhält    man     Deserpidinsäure    in  Form von weissen Prismen, die bei 270 bis 273   unter Zersetzung schmelzen.

   Die Analyse ergab die  empirische Formel     C21H2604N2.     



  Die freie     Deserpidinsäure    lässt sich in Salze über  führen. So kann man zum Beispiel das     Kaliumsalz     als weisses Pulver erhalten durch     Behandeln    mit einer       wässrigen        methanolischen        Kaliumhydroxydlösung,     Filtrieren und Zufügen von Äther zur erhaltenen Lö  sung. Durch Behandeln mit Säuren, wie Salpetersäure  oder Salzsäure, werden die entsprechenden Säure  salze     erhalten.     



  Der als Ausgangsmaterial verwendete     Deserpidin-          säuremethylester    lässt sich zum Beispiel wie folgt  erhalten:  500 Gewichtsteile getrocknetes, fein gemahlenes  Wurzelmaterial von     Rauwolfia        canescens    werden zu  erst während einer Stunde mit 2000     Volumteilen,    dann  während 45 Minuten mit 1000     Volumteilen    und an  schliessend 2mal während 30 Minuten mit je 1000       Volumteilen    kochendem Methanol     extrahiert    und die    Extrakte     jeweils    heiss filtriert.

   Man engt die ver  einigten Extrakte im Vakuum auf 75     Volumteile    einer  dicken, sirupähnlichen Lösung ein, gibt dann unter  gutem Mischen 75     Volumteile    Methanol und 150     Vo-          lumteile        einer    15     o/oigen    Essigsäure zu und extrahiert  2mal mit je<B>100</B>     Volumteilen        Hexan.    die     Hexan-          extrakte    zieht man mit 15     Volumteilen    15     o/oiger     Essigsäure aus,

   vereinigt die     Essigsäureauszüge    und  extrahiert sie 3mal mit je 75     Volumteilen    und 1mal  mit 50     Volumteilen        Äthylenchlorid.    Die ersten 3 Aus  züge werden vereinigt, mit 60     Volumteilen    2-n.     Na-          triumcarbonatlösung    und 60     Volumteilen        destilliertem     Wasser gewaschen und der vierte     Athylenchlorid-          extrakt    mit den bereits verwendeten Waschlösungen  gewaschen.

   Man dampft die vereinigten, über Na  triumsulfat "getrockneten und filtrierten     Äthylenchlo-          ridextrakte    im Vakuum bis zu Gewichtskonstanz ein,  löst 1 Gewichtsteil des Rückstandes in 1,5     Volum-          teilen    warmem Methanol und lässt bei 5  18 Stunden  stehen. Dann filtriert man die ausgeschiedenen Kri  stalle, die zu einem grossen     Teil    aus     Reserpin    be  stehen, ab, wäscht mit kaltem Methanol nach und  befreit den Rückstand     im    Vakuum vom Lösungs  mittel. 2 Gewichtsteile des so erhaltenen rotbraunen  festen Schaums werden 2mal mit je 25     Volumteilen     Benzol durchgearbeitet und filtriert.

   Die     benzollös-          liche    Fraktion giesst man auf eine Säule von 40 Ge  wichtsteilen Aluminiumoxyd     (Woelm,    Wirksamkeit I),  welche dann zuerst     3mal    mit je 50     Volumteilen    Ben  zol und dann 6mal mit je 50     Volumteilen    einer  Mischung     Benzol-Aceton    (9:1)     eluiert    wird. Die erste       Benzol-Aceton-Fraktion    verwendet man zur Extrak  tion des oben erhaltenen     benzolunlöslichen    Teils.

   Aus  der zweiten Fraktion gewinnt man nach dem Ent  fernen des Lösungsmittels einen leicht gebräunten  festen Schaum, der nach dem     Umkristallisieren    aus  Methanol farblose prismatische Nadeln von noch  schwach unreinem     Deserpidin    ergibt.

   Man     adsorbiert     1 Gewichtsteil davon an 20     Volumteile        aktiviertem     Aluminiumoxyd     (Woelm,    Wirksamkeit 1),     eluiert          mit        Benzol        und        0,1        %        Methanol        enthaltendem        Benzol     und     kristallisiert    aus Methanol um. Man erhält so  farblose prismatische Nadeln von reinem     Deserpidin,     das bei 228 bis 232      schmilzt.     



  Zu 0,5 Gewichtsteil     Deserpidin    fügt man     eine     Lösung von 0,05 Gewichtsteil Natrium in 25     Volum-          teilen    Methanol und kocht die Mischung unter Stick  stoff eine Stunde lang am     Rückfluss,    wobei sich alles       Deserpidin    löst. Nach dem Kühlen engt man die  erhaltene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von       ungefähr    10     Volumteilen    ein, fügt 30     Volumteile     Wasser und langsam     konz.        Salzsäure    zu, bis die Lö  sung stark sauer ist.

   Man extrahiert erst     mit    15     Vo-          lumteilen    Äther und dann 3mal mit je 10     Volum-          teilen    Äther. Die     wässrige    Phase wird mit     konz.     Ammoniak basisch gestellt, mit 15     Volumteilen        Me-          thylenchlorid    extrahiert und 3 weitere Male mit je  10     Volumteilen        Methylenchlorid    ausgezogen.

   Die ver  einigten     Methylenchloridextrakte    trocknet man über  getrocknetem     Kaliumcarbonat    und dampft     im    Vakuum      ein, wobei man den     Deserpidinsäuremethylester    als  gelben festen Schaum, welcher gemäss der Analyse  die empirische<B>Formel</B>     C22-I2sO4N2    besitzt, erhält.  In der     nämlichen    Weise     erhält    man die entsprechenden       Deserpidinsäurealkylester,    wenn man anstelle von  Methanol trockenes Äthanol oder     Butanol    verwendet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Deserpidinsäure sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Deserpidinsäureester mit freier Hydroxylgruppe oder ein Salz davon mit alkalischen, verseifenden Mit teln verseift.