CH341822A - Verfahren zur Herstellung von 14a-Oxy-progesteron - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 14a-Oxy-progesteron

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CH341822A
CH341822A CH341822DA CH341822A CH 341822 A CH341822 A CH 341822A CH 341822D A CH341822D A CH 341822DA CH 341822 A CH341822 A CH 341822A
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CH
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sep
ether
chloroform
plus
progesterone
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Charles Murray Herbert
Corners Hickory
Harold Peterson Durey
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Upjohn Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/06—Hydroxylating

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Description


  Zusatzpatent zum Hauptpatent Nr. 329194         Verfahren    zur Herstellung von     14a-Oxy-progesteron       Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Ver  fahren zur Herstellung der neuen Verbindung     14a-          Oxy-progesteron    der Formel  
EMI0001.0005     
    das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Progesteron  einer biochemischen Oxydation mittels Enzymen  unterwirft, welche von     Pilzarten    der Gattung     Helico-          stylum    aus der Familie     Thamnidiaceae,

      insbesondere  des Pilzes     Helicostylum        piriforme    oder der Gat  tung     Mucor    aus der Familie der     Mucoraceen,    insbe  sondere der Pilze     Mucor        griseocyanus    oder     Mucor          parasiticus,    die alle der Ordnung     Mucorales    ange  hören, erzeugt werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann  in das bekannte     21-Acetoxy-14-pregnen-3,20-dion     [Meyer et     a1.        Helv.        Chim.    Acta, 30, 1508 (1947)]  übergeführt werden, indem man das     14a-Oxy-proge-          steron        (4-Pregnen-14a-ol-3,20-dion)    in Gegenwart  eines     Palladium-Kohle-Katalysators    hydriert und das  so erhaltene     Pregnan-14a-ol-3,20-dion    mit     Natrium-          Borhydrid    selektiv zum     Pregnan-3,14a-diol-20-on     reduziert.

   Die     Bromierung    des     Pregnan-3,14a-diol-          20-ons    mit Brom in Chloroform bildet     21-Brom-          pregnan-3,14a-diol-20-on,    das mit     Kallumacetat    in  Aceton in das     21-Acetoxy-pregnan-3,14a-diol-20-on       übergeführt werden kann. Letzteres lässt sich durch  Wasserabspaltung mit wasserfreier     Oxalsäure    leicht in  das     21-Acetoxy-14-pregnen-3-oi-20-on        überführen,     das durch Oxydation mit Chromsäure in Essigsäure  das bekannte     21-Acetoxy-14-pregnen-3,20-dion    lie  fert.  



  Das erfindungsgemäss erhältliche Produkt besitzt       lyophobe    und einen erhöhten Anteil an     lyophilen     Gruppen, wodurch es wertvolle Eigenschaften zur  Modifizierung der     Grenzflächenspannung    erhält, so  dass man es als     Emulgator,    zum Brechen von Emul  sionen,     Suspendiermittel    und     Stabilisiermittel    für  Emulsionen verwenden kann. Man kann mit ihm  auch Absorptionsgrundlagen mit verbesserter Wasser  absorption und erweichenden     Eigenschaften,    die in  der     Pharmacie    und Kosmetik für sich allein oder als  Träger für bekannte Arzneimittel verwendbar sind,  herstellen.

   Ein geeignetes Produkt erhält man durch       Zusammenschmelzen    einer Mischung von 85% wei  ssem     Petrolatum,    10%     Stearylalkohol    und 5%     14a-          Oxy-progesteron    und Kühlen der Mischung unter  Rühren bis zum Festwerden. Diese Absorptionsbasis  lässt sich leicht bei Zimmertemperatur mit     wässrigem          Material    verreiben, oder bei höheren Temperaturen       emulgieren,    wobei glatte, stabile,     Wasser-in-Öl-Emul-          sionen    entstehen. Die Verbindung besitzt an sich  pharmakologische Wirksamkeit und eignet sich zur  Herstellung herzaktiver Hormone.

    



  Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung noch  näher     erläutern.     



  <I>Beispiel 1</I>  Man stellt ein Kulturmedium her aus 20 g      Eda-          min     (enzymatisches Abbauprodukt von     Lactalbumin),     3 g Maismaische     (corn        steep        liquor)    und 50 g Dex  trose, die mit Leitungswasser auf 1 Liter verdünnt      werden, wonach man das     pH    auf     3,4-4,5    einstellt  und sterilisiert.

   Fünf Liter dieser Flüssigkeit werden  mit     Mucor        griseocyanus        [ATCC        1207a(+)]    beimpft  und 24 Stunden bei 25  C bebrütet, wobei man so  belüftet und     rührt,    dass die Sauerstoffaufnahme 6,3-7       Millimol    pro Stunde und Liter Na     2s03    Lösung nach  der Methode von Cooper, Fernstrom und     Miller        [Ind.     Eng.     Chem.,    36, 504 (1944)] beträgt.

   Zu diesem  Medium, das eine 24 Stunden alte Kultur des     Mucor          griseocyanus    enthält,     gibt    man 5 g Progesteron in  250     cm3    Aceton, so dass das     Steroid    in der Kultur       dispergiert    wird. Nach weiteren 24 Stunden     Be-          brütung    unter den gleichen Temperatur- und Belüf  tungsbedingungen wird die     Kulturflüssigkeit    und das       Mycel    extrahiert.

   Man filtriert vom     Mycel    ab, wäscht  dieses zweimal mit je seinem Volumen Aceton und  extrahiert es zweimal mit je seinem Volumen     Me-          thylenchlorid.    Die Aceton- und     Methylenchlorid-          extrakte    werden zum Filtrat gegeben. Diese Mischung  wird nacheinander zweimal mit der Hälfte ihres Vo  lumens     Methylenchlorid    dann noch zweimal mit dem  Viertel ihres Volumens     Methylenchlorid    extrahiert.

    Die vereinigten     Methylenchloridextrakte    werden zwei  mal mit einem Zehntel ihres Volumens einer     2%igen          wässrigen        Natriumbicarbonatlösung    und dann zwei  mal mit je einem Zehntel ihres Volumens     Wasser    ge  waschen. Nach dem Trocknen mit 3-5 g wasser  freiem Natriumsulfat pro Liter Lösung und     Abfiltrie-          ren,    wird das Lösungsmittel     abdestilliert,    und es ver  bleibt ein kristalliner Rückstand von 4,815 g.

   Die  ser wird mit      Skellysolve        B         (Petroläther)    verrieben,  wobei 3,322 g unlösliches Produkt zurückbleiben,  das mit Äther verrieben wird. Eine Probe von 1,718 g  des in Äther unlöslichen Produktes löst man in  100     cm3    Benzol und     chromatographiert    über 85 g  Aluminiumoxyd (mit     HCl    gewaschen und bei 120  C  getrocknet).

   Die Säule wird     dann    mit je 170 cm?, der  in Tabelle I angegebenen Lösungsmittel     eluiert.     
EMI0002.0046     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> Eluatfeststoffe
<tb>  in <SEP> mg
<tb>  1 <SEP> Benzol <SEP> 1,1
<tb>  2 <SEP> Benzol <SEP> 0,4
<tb>  3 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 5% <SEP> Äther <SEP> 3,2
<tb>  4 <SEP> do. <SEP> 1,3
<tb>  5 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 10 % <SEP> Äther <SEP>   6 <SEP> do. <SEP> 96,0
<tb>  7 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Äther <SEP> 259,6
<tb>  8 <SEP> do. <SEP> 215,8
<tb>  9 <SEP> Äther <SEP> 143,5
<tb>  10 <SEP> do. <SEP> 84,3
<tb>  11 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Chloroform <SEP> 104,4
<tb>  12 <SEP> do. <SEP> 66,9
<tb>  13 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Chloroform <SEP> 18,5
<tb>  14 <SEP> do.

   <SEP> 8,1
<tb>  15 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Chloroform <SEP> 2,4
<tb>  16 <SEP> do. <SEP> 11,6     
EMI0002.0047     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1</I> <SEP> (Fortsetzung)
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> Eluatfeststoffe
<tb>  <U>in <SEP> mg</U>
<tb>  17 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 50 ö <SEP> Chloroform <SEP> 13,2
<tb>  18 <SEP> do. <SEP> 9,4
<tb>  19 <SEP> Chloroform <SEP> 39,0
<tb>  20 <SEP> do. <SEP> 474,4
<tb>  21 <SEP> do. <SEP> 81,6
<tb>  22 <SEP> do. <SEP> 40,5
<tb>  23 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 24,1
<tb>  24 <SEP> Aceton <SEP> 22,7
<tb>  25 <SEP> Methanol <SEP> 65,2       Die Fraktionen 19 und 20 werden vereinigt und  aus Aceton umkristallisiert, wobei man 382,5 mg     14a-          Oxy-progesteron    vom Schmelzpunkt 180-187  C  erhält.

   Die Struktur wird durch das     Infrarotspek-          trum    und die optische Drehung (a)     D    = + 200   (c = 0,4857 in Chloroform) bestätigt.  
EMI0002.0053     
  
    Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C21H3003 <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,40; <SEP> H <SEP> 9,15
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 76,50;

   <SEP> H <SEP> 9,31       <I>Beispiel 2</I>    Man stellt ein Kulturmedium her aus 20 g      Eda-          mine     (enzymatisches Abbauprodukt von     Lactal-          bumin),    3 g Maismaische     (com        steep        liquor)    und 50 g  technischer Dextrose, verdünnt mit Leitungswasser  auf einen Liter, stellt auf     pH    4,3-4,5 und sterilisiert.

    Zwölf Liter dieses Mediums werden mit     Helicostylum          piriforme        (ATCC    8992) beimpft und 24 Stunden bei  28  C und einer solchen Belüftung unter Rühren kulti  viert, dass die Sauerstoffaufnahme 6,3-7     Millimol     pro Stunde und Liter     Na2S03    Lösung nach der Me  thode von Cooper, Fernstrom und     Miller        [Ind.    Eng.       Chem.,    36, 504 (1944)] beträgt.

   Zu diesem eine  24stündige Kultur von     Helicostylum        piriforme    enthal  tenden Medium gibt man 6 g Progesteron, in 275     cm3     Aceton gelöst, um eine Suspension des     Steroids    in der  Kultur herzustellen. Nach weiteren 27 Stunden Kulti  vierung unter den gleichen Temperatur- und Belüf  tungsbedingungen werden     Mycel    und Flüssigkeit, wie  im Beispiel 1, extrahiert, wobei man einen kristallinen  Rückstand von 8,313 g erhält, der in 600     cm3    Ben  zol plus 10% Äther gelöst und dann über 300 g Alu  miniumoxyd (mit     HCl    gewaschen und bei 120  C  getrocknet)     chromatographiert    wird.

   Die     eluierenden     Lösungsmittel werden der Säule in     600-cm3-Portio-          nen,    wie in Tabelle     II    gezeigt, zugegeben.  



  Die Fraktionen 12-14 ergeben zusammen ein       Trockenstoffgewicht    von 1,269 g. Man kristallisiert  aus 15     cm3        Äthylacetat    aus und erhält 0,680 g Kri  stalle vom Schmelzpunkt     140-148     C. Nach wieder  holtem     Umkristallisieren    aus Methanol erhält man  164 mg     14a-Oxy-progesteron    vom Schmelzpunkt 191  bis 199  C und der optischen Drehung (a)20  + 215  (c = 0,693 in Chloroform).

    
EMI0002.0088     
  
    Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C21H3003: <SEP> C <SEP> 76,40; <SEP> 11<B>9,15</B>
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 76,39; <SEP> H <SEP> 9,36       
EMI0003.0001     
  
    <I>Tabelle <SEP> 1I</I>
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> Eluatfeststoffe
<tb>  in <SEP> mg
<tb>  1 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Äther <SEP> 95,6
<tb>  2 <SEP> do. <SEP> 121,9
<tb>  3 <SEP> Äther <SEP> 3,8
<tb>  4 <SEP> do. <SEP> 3,4
<tb>  5 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 5% <SEP> Chloroform <SEP> 4,8
<tb>  6 <SEP> do. <SEP> 9,0
<tb>  7 <SEP> do. <SEP> 9,0
<tb>  8 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Chloroform <SEP> 16,5
<tb>  9 <SEP> do. <SEP> 18,0
<tb>  10 <SEP> do. <SEP> 10,0
<tb>  11 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Chloroform <SEP> 19,0
<tb>  12 <SEP> do. <SEP> 115,0
<tb>  13 <SEP> do.

   <SEP> 175,6
<tb>  14 <SEP> Chloroform <SEP> 978,5
<tb>  15 <SEP> do. <SEP> 1432;0
<tb>  16 <SEP> do. <SEP> 461,0
<tb>  17 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 679,0
<tb>  18 <SEP> do. <SEP> 260,0
<tb>  19 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Aceton <SEP> 245,0
<tb>  20 <SEP> do. <SEP> 118,0
<tb>  21 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Aceton <SEP> 246,0
<tb>  22 <SEP> do. <SEP> <B>135,0</B>
<tb>  23 <SEP> Aceton <SEP> <B>1</B>87,5
<tb>  24 <SEP> do. <SEP> 65,5
<tb>  25 <SEP> Methanol <SEP> 299,0
<tb>  26 <SEP> do.

   <SEP> 21,5
<tb>  - <SEP> unlöslicher <SEP> Rückstand <SEP> 930,7       <I>Beispiel 3</I>  Man stellt ein Nährmedium her aus 20 g      Eda-          mine     (enzymatisches Abbauprodukt von     Lactalbu-          min),    3 g Maismaische     (corn        steel        liquor)    und 50 g  technischer Dextrose, verdünnt mit Leitungswasser  auf einen Liter und stellt das     pH    auf 4,3-4,5.

       Zwölf     Liter dieser sterilisierten Lösung werden mit     Mucor          parasiticus        (ATCC    6476) beimpft und 20 Stunden  bei 28  C bebrütet, wobei man so     rührt    und be  lüftet, dass pro Stunde und Liter     NazS03        lösung    nach  der Methode von Cooper, Fernstrom und     Miller          [Ind.    Eng.     Chem.,    36, 504 (1944)] 6,3-7     Millimol     Sauerstoff aufgenommen werden.

   Zu diesem Medium,  das eine 20stündige Kultur von     Mucor        parasiticus    ent  hält, gibt man 3 g Progesteron in 150     cm3    Aceton  gelöst, wodurch eine Suspension des     Steroids        in    der  Kultur entsteht. Man setzt die     Bebrütung    weitere  48 Stunden unter den gleichen Temperatur- und Be  lüftungsbedingungen fort und extrahiert dann wie im  Beispiel 1 beschrieben.

   Man erhält 4,667 g eines  öligen Rückstandes, der beim Verreiben mit 30     cm3     Äther teilweise kristallisiert, worauf man das Pro  dukt in 150 cm- Benzol löst und über 220 g Alu  miniumoxyd (mit     HC1    gewaschen und bei 120  C ge  trocknet)     chromatographiert.    Die     Eluierung    erfolgt  mit 200     cm3    Portionen     Lösungsmittel    wie in der Ta  belle     III    angegeben.

    
EMI0003.0034     
  
    <I>Tabelle <SEP> 111</I>
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> Eluierte <SEP> Feststoffe
<tb>  in <SEP> mg
<tb>  1 <SEP> Benzol <SEP> 73,0
<tb>  2 <SEP> do. <SEP> 26,5
<tb>  3 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Äther <SEP> 28,0
<tb>  4 <SEP> do. <SEP> <B>21,5</B>
<tb>  5 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 20% <SEP> Äther <SEP> 35,0
<tb>  6 <SEP> do. <SEP> 27,5
<tb>  7 <SEP> Benzol <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Äther <SEP> 17,0
<tb>  8 <SEP> do. <SEP> 6,5
<tb>  9 <SEP> Äther <SEP> 4,5
<tb>  10 <SEP> do. <SEP> 5,0
<tb>  11 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 5% <SEP> Chloroform <SEP> 7,5
<tb>  12 <SEP> do. <SEP> 9,5
<tb>  13 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Chloroform <SEP> 1839,0
<tb>  14 <SEP> do. <SEP> 605,5
<tb>  15 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 20% <SEP> Chloroform <SEP> 356,0
<tb>  16 <SEP> do.

   <SEP> 336,5
<tb>  17 <SEP> Äther <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Chloroform <SEP> 331,0
<tb>  18 <SEP> do. <SEP> 269,5
<tb>  19 <SEP> do. <SEP> 94,0
<tb>  20 <SEP> Chloroform <SEP> 68,0
<tb>  21 <SEP> Chloroform <SEP> 22,0
<tb>  22 <SEP> do. <SEP> 15,0
<tb>  23 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 18,0
<tb>  24 <SEP> do. <SEP> 8,0
<tb>  25 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 10% <SEP> Aceton <SEP> 12,5
<tb>  26 <SEP> do. <SEP> 9,0
<tb>  27 <SEP> Chloroform <SEP> plus <SEP> 50% <SEP> Aceton <SEP> 26,5
<tb>  28 <SEP> do.

   <SEP> 29,5
<tb>  29 <SEP> Aceton <SEP> 62,0
<tb>  30 <SEP> Methanol <SEP> 77,0       Die Fraktion 13 wird in 20     cm3    Aceton gelöst  und das Ungelöste     abfiltriert.    Die klare Lösung wird  konzentriert und tropfenweise mit Äther verdünnt,  wobei man 585,5 mg Kristalle vom Schmelzpunkt  182-194  C erhält. Eine Probe von 85 mg dieses  Produktes wird bei 165  C und 0,05 mm Druck subli  miert.

   Das     Sublimat    wird aus 3     cm3    Aceton und       Hexan    umkristallisiert, und man erhält     -14a-Oxy-          progesteron    vom     Schmelzpunkt    195-200,5  C und  einer optischen Drehung     (a)D    =     +    188  (c = 1,036  in Chloroform).  
EMI0003.0045     
  
    Analyse: <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C21Hso0s: <SEP> C <SEP> 76,40; <SEP> H <SEP> 9,15
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 77,02; <SEP> H <SEP> 9,55

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 14a-Oxy-proge- steron, dadurch gekennzeichnet, dass man Progesteron einer biochemischen Oxydation mittels Enzymen unterwirft, die von Pilzarten der Gattung Mucor oder Helicostylum erzeugt werden. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Pilz Mucor griseocyanus verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Pilz Mucor parasiticus ver wendet. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Pilz Helicostylum piriforme verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das ProgestAn mit einem lebensfähigen Pilz einer dieser .Gattungen in einem Nährmedium für denselben :unter . p'ermentations- bedingungen zusammenbri"r%t.". f @
CH341822D 1952-02-23 1953-01-07 Verfahren zur Herstellung von 14a-Oxy-progesteron CH341822A (de)

Applications Claiming Priority (3)

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US341822XA 1952-02-23 1952-02-23
US50752XA 1952-07-05 1952-07-05
US280852XA 1952-08-28 1952-08-28

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