CH341821A - Verfahren zur Herstellung eines Corticosteronderivates - Google Patents

Description

      Zusatzpatent    zum Hauptpatent Nr. 329194    Verfahren zur Herstellung eines     Corticosteronderivates       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     14a-Oxy-11-desoxy-cor-          ticosteron.     



  Diese neue Verbindung hat die Formel:  
EMI0001.0005     
    Sie wird erfindungsgemäss hergestellt, indem man       11-Desoxy-corticosteron    oder einen     21-Ester    dessel  ben z. B. das Acetat [Steiger et     a1.,        Helv.        Chim.    Acta  20, 1164 (1937)] einer biochemischen Oxydation mit  tels Enzymen unterwirft, die von einer     Pilzart    der  Gattung     Mucor,    aus der Familie der     Mucoraceae    der  Ordnung     Mucorales,    besonders vom Pilz     Mucor        griseo-          cyanus    erzeugt werden.  



  Die neue Verbindung ist     an    sich schon pharmako  logisch aktiv und eignet sich für die Herstellung von  herzaktiven Hormonen. Sie besitzt auch     lyophile     Gruppen, was sie zu einem wertvollen     Modifikator    für       Grenzflächenspannungen    macht, der als     Emulgator,     zum Brechen von Emulsionen, als Suspendier- und       Emulsionstabilisiermittel    verwendbar ist.

   Man     kann     die Verbindung dazu verwenden, um Absorptions  grundlagen mit verbesserter Wasserabsorption     und     weichmachenden Eigenschaften herzustellen, die für  sich allein pharmazeutisch und kosmetisch von Be  deutung sind, oder aber man kann sie als Träger für    bekannte Medikamente benutzen.

   Eine geeignete Ab  sorptionsgrundlage kann man herstellen durch     Zu-          sammenschmelzen    einer Mischung von<B>85%</B> weissem       Petrolatum,   <B>10%</B>     Stearylalkohol    und 5 % des oxy  dierten     Steroids,    das heisst     14a-Oxy-11-desoxy-          corticosteron    und Kühlen der Mischung unter Rüh  ren, bis sie     geliert.    Die so hergestellte Absorptions  grundlage kann leicht bei Zimmertemperatur mit  wasserhaltigem Material verrieben oder bei erhöhter  Temperatur     emulgiert    werden, wobei eine glatte,  stabile     Wasser-in-Öl-Emulsion    entsteht.  



  Das erfindungsgemäss erhältliche Produkt kann  in das bekannte     5-Androsten-3ss,14a-diol-17-on-3-          acetat,    [Andre et     a1.        Abstracts    Am.     Chem.        Soc.    Meet  ing,     Buffalo,    38K (1952)]     übergeführt    werden, durch  Oxydation mit Chromsäure in Essigsäure zu     14a-          Oxy-4-androsten-3,17-dion    und Reduktion des letz  teren     mit        Natriumborhydrid    zu     5-Androsten-3ss,14a-          diol-17-on,

      das dann leicht mit     Essigsäureanhydrid    in       Pyridin    zum     5-Androsten-3ss,14a-diol-17-on-3-acetat          acetyliert    werden kann.  



  Das folgende Beispiel erläutert eine Ausführungs  form des Verfahrens     gemäss    der Erfindung.  



  <I>Beispiel</I>  Man stellt ein     Nährmedium    her aus 20 g      Eda-          mine     (enzymatisches Abbauprodukt des     Lactalbu-          mins),    3 g     Maisquellwasser    und 50 g technischer Dex  trose     mit    Leitungswasser auf 1 Liter verdünnt, und  stellt den     pH    auf     4,3-4,5    ein. 4 Liter dieses sterili  sierten Mediums werden mit     Mucor        griseocyanus          [ATCC    Nr.

   1207a(+)] beimpft und 24 Stunden bei  28  C und mit solcher Belüftungsgeschwindigkeit und  Rührgeschwindigkeit, dass die Sauerstoffaufnahme 6,3  bis 7     Millimol    pro Stunde und Liter     Na2S03,    nach der  Methode von Cooper, Fernstrom und     Miller        [Ind.         Eng.,     Chem.    36, 504 (1944)] beträgt, bebrütet.

   Zu  diesem Medium, das eine 24stündige Kultur von       Mucor        griseocyanus    enthält, gibt man 1,13 g     11-          Desoxy-corticosteron-21-acetat    (äquivalent zu 1 g       11-Desoxy-corticosteron)    in 100     cm3    Aceton, so dass  eine Suspension des     Steroids    in der Kultur entsteht.  Nach einer weiteren 24stündigen     Bebrütung    bei glei  chen Temperatur- und     Belüftungsbedingungen,    wer  den das Nährmedium und das     Mycelium    extrahiert.

    Das     Mycelium    wird filtriert,     zweimal    mit je seinem  Volumen Aceton gewaschen und zweimal mit je  seinem Volumen     Methylenchlorid    extrahiert. Die  Aceton- und     Methylenchloridextrakte    werden zum  Filtrat gegeben. Diese Mischung wird     nacheinander     zweimal mit der     Hälfte    ihres Volumens     Methylen-          chlorid,    dann zweimal mit dem Viertel ihres Volumens       Methylenchlorid    extrahiert.

   Die vereinigten     Me-          thylenchloridextrakte    werden     zweimal    mit einem  Zehntel ihres Volumens an 2%iger wässriger     Natrium-          bicarbonatlösung    und zweimal mit je einem Zehntel       ihres    Volumens an Wasser     gewaschen.    Nach dem  Trocknen der     Methylenchloridextrakte    mit 3-5 g  wasserfreiem     Natriumsulfat    pro Liter Lösung und  Filtrieren wird das Lösungsmittel     abdestilliert.    Man  erhält 2,5 ölige Kristalle.

   Der     lösungsmittelfreie    Rück  stand wird gründlich mit      Skellysolve    B      Petrol          äther    und dann mit Äther     verrieben.    Es bleiben  0,64g braune Kristalle, die     in    12     cms    heissem Me  thanol gelöst werden.

   Nach Filtrieren und Kühlen  auf etwa 10  C erhält man 0,2989 g weisse Kristalle  vom Schmelzpunkt 175-176  C, die in Chloroform  ein charakteristisches     Infrarotspektrum    zeigen, das  von dem des     Corticosterons    oder dem biologischen       Umwandlungsprodukt    des     11-Desoxy-corticosterons     durch     Rhizopus        arrhizus    verschieden ist.

   Das Molekül  behält die     konjugierte        Ketogruppe,    die     Ketalseiten-          kette    und hat eine     zusätzliche        Oxygruppe.    Das     Infra-          rotspektrum    in      Nujol -Mineralöl    zeigt eine zusätz  liche     Hydroxylgruppe,    was darauf zurückzuführen  ist, dass das erhaltene     14a-Oxy-11-desoxy-cortico-          steron        Kristall-Methanol    enthält;

   es zeigt folgende       Kohlenstoff-Wasserstoffanalyse:       berechnet für     C213004:    C 72,80; H 8,73  gefunden (bei 50  C getrocknet): C 70,37; H 8,70  gefunden (bei 100  C getrocknet): C 71,14; H 8,62       Kristallisiert    man das Kristallmethanol enthaltende  Produkt aus Aceton um, so erhält man Kristalle vom  gleichen     Schmelzpunkt    und     Infrarotspektrum    in  Chloroform. Das     Infrarotspektrum    in     Nujol    ist jedoch  von dem im Chloroform nicht mehr verschieden. Das  so erhaltene Produkt     schmilzt    bei 175-176  C.

    Analyse: berechnet für C     21H3004:    C 72,80; H 8,73  gefunden: C 72,16; H 8,60  Verwendet man, in der eben beschriebenen Her  stellung von     14a-Oxy-11-desoxy-corticosteron,    zum  Kristallisieren des Produktes überall Aceton statt  Methanol, so     schmilzt    das Endprodukt bei 167 bis  170,5  C (a) (c = 0,3341 in Chloro  form). Es hat
EMI0002.0068  
   folgende  Analyse: berechnet für     C21Hso04    : C 72,83; H 8,73  gefunden: C 72,83; H 8,48

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 14a-Oxy-11-desoxy- corticosteron, dadurch gekennzeichnet, dass man lI- Desoxy-corticosteron oder einen 21-Ester desselben einer biochemischen Oxydation mittels Enzymen unterwirft, die von einer Pilzart der Gattung Mucor erzeugt werden. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Pilz Mucor griseocyanus ver wendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von 11-Desoxy-corticosteron- 21-acetat ausgeht. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran sprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff mit einem lebensfähigen Pilz in Gegenwart eines Nährmediums für den letzteren zu sammenbringt.