CH343394A - Verfahren zur Herstellung von Pregnanalen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     Pregnanalen       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von gesättigten und un  gesättigten     20-Oxo-pregnan-21-alen,    die in den Stel  lungen 3 und 18 freie oder geschützte     Oxy-    oder       Oxogruppen    enthalten. Als Verbindungen mit ge  schützten     Oxygruppen    kommen z. B.

   Ester, Äther,       Thioester,        Thioäther,        Thiol-    und     Thionester    und als  solche mit geschützten     Oxogruppen        Acetale,        Mer-          captale,        Ketale,        Enolester,        Enoläther    und     Enamine,     Hydrazone,     Semicarbazone,        Aldehydbisulfitverbin-          dungen    in Betracht.

   Die Verbindungen können weitere       Substituenten    aufweisen,     insbesondere    in 11-, ferner  in 16- und     ioder        17-Stellung    eine freie oder funktionell  abgewandelte     Oxy-    oder     Oxogruppe.    Die Ausgangs  stoffe können auch der Homo- und     Nor-pregnan-          Reihe    angehören; insbesondere kann es sich um     19-          Nor-        undloder        D-Homo-pregnane    handeln, wobei die  Seitenkette sich in     17a-Stellung    befindet.

   Gemäss der  Erfindung lassen sich vor allem auch Verbindungen  herstellen, in denen die     sterische    Anordnung der     Sub-          stituenten    derjenigen in den natürlich vorkommenden  Wirkstoffen entspricht, und zwar in Form der     Race-          mate    oder optischen Antipoden, besonders entspre  chend substituierte     44-3,20-Dioxo-pregnen-21-ale,    in  erster Linie das     d4-3,18,20-Trioxo-1lss-oxy-pregnen-          21-al    bzw. sein     11,18-Cyclohalbacetal.     



  Die neuen     Pregnanale    werden erfindungsgemäss  erhalten, indem man auf gesättigte oder ungesättigte       quaternäre        20-Oxo-pregnan-21-yl-ammonium-verbin-          dungen    die in 3- und     18-Stellung    freie oder ge  schützte     Oxy-    oder     Oxogruppen    aufweisen, organi  sche     Nitrosoverbindungen    einwirken lässt und aus den  erhaltenen     Nitronen    die Aldehyde     in    Freiheit setzt.

    Dabei verwendet man insbesondere     quatemäre        Salze,     die sich von     heterocyclischen    Basen aromatischen  Charakters, wie     Pyridin,        Chinolin,        Isochinolin,    ab  leiten.

   Diese Ausgangsstoffe werden erhalten durch    Umsetzung von tertiären     Aminen    mit Estern entspre  chender     21-Oxy-pregnan-verbindungen    und starken  anorganischen Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren     oder     organischen        Sulfonsäuren.    Die     21-Oxy-pregnan-          verbindungen    lassen sich z. B. nach den in den       schweiz.    Patentschriften     Nrn.    324896 und 341496  beschriebenen Verfahren herstellen.  



  Für die     Umsetzung    mit den     quaternären        Salzen     verwendet man in erster Linie     Nitrosoverbindungen     der aromatischen Reihe, wie     Nitrosobenzol    und     Di-          alkylamino-nitrosobenzole,    beispielsweise das     p=Di-          methylamino-nitrosobenzol.    Die Herstellung der     Ni-          trone    erfolgt in Anwesenheit eines alkalischen Mittels.

    Es wurde gefunden, dass sich die Kondensation über  raschenderweise selbst in Gegenwart von     Bicarbo-          naten    der     Alkalimetalle,    wie z. B.     Kaliumbicarbonat,     in ausgezeichneter Ausbeute durchführen lässt. Aus,  den     Nitronen    können die Aldehyde durch Behand  lung mit sauren Mitteln in Freiheit gesetzt werden,  gegebenenfalls in Gegenwart von     Carbonylverbindun-          gen.    Zum gleichen Ziele gelangt man auch durch Um  setzung mit einer     Oxocarbonsäure,    wie     Brenztrauben-          säure.     



  Erfindungsgemäss erhaltene     Racemate    lassen sich  nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden  spalten.  



  Die     Verfahrensprodukte    können als     Heilmittel    mit  der Wirkung von     Nebennierenrindenhormonen    z. B.  des     Aldosterons    Verwendung finden oder als Zwi  schenprodukte zu deren Herstellung dienen.  



  In dem nachstehenden Beispiel sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  Zu einer Lösung von 23 mg rohem 44-3,18,20  Trioxo-llss-oxy-pregnen-21-yl-pyridinium-Salz     bzw.     dessen     11,18-Halbacetal    und 8 mg p-Nitroso-dimethyl-           anilin    in 1,0     cm3    Methanol und 0,75     cm3    Wasser  gibt man 0,25     cm3        0,2-molare        wässrige        Natriumhydro-          gencarbonat-Lösung    und lässt nach     Einschmelzen    im  Vakuum 72 Stunden im     Dunkeln    stehen.

   Die Mutter  lauge saugt man hierauf ab, wäscht die roten Plätt  chen des ausgefallenen     (A4-3,18-Dioxo-llss-oxy-          ätienoyl)-N-(p-dimethylamino-phenyl)-nitrons    bzw.  dessen     11,18-Halbacetals    mit     40proz.    Methanol und  Wasser und trocknet im Vakuum über     Calcium-          chlorid.     



  17 mg kristallisiertes     Nitron    werden bei 0  mit  0,5     cm3    äthergesättigter 2-n.     Salzsäure    2 Stunden in  Stickstoffatmosphäre geschüttelt. Dabei erhält man  schliesslich eine nahezu farblose Kristallsuspension.  Durch Absaugen, Waschen     mit    eiskaltem äther  gesättigtem Wasser und Trocknen im Vakuum über       Calciumchlorid    gewinnt man das Hydrat des d4  3,18,20-Trioxo-11     ss-oxy-pregnen-21-als.     



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     d-1-3,18,20-          Trioxo-    l     lss-oxy-pregnen-21-yl-pyridinium-Salz    bzw.  dessen     11,18-Halbacetal    kann wie folgt hergestellt  werden:  18 mg     d4-3,18,20-Trioxo-llss,21-dioxy-pregnen     bzw. dessen     11,18-Halbacetal    löst man in einer Am  pulle in 0,1     cm3    wasserfreiem     Pyridin,    gibt 18 mg     p-          Tosylbromid    zu und lässt nach Einschmelzen im  Vakuum 7 Tage bei Raumtemperatur im     Dunkeln     stehen.

   Die geöffnete Ampulle wird in     Aceton-Koh-          lendioxyd-Mischung    auf -60 bis -70  abgekühlt    und das Lösungsmittel durch     Sublimation    im Hoch  vakuum entfernt. Der aufgetaute kristalline Rück  stand wird mit wenig     Methanol-Äther    (3: 1) ver  rührt und die Mutterlauge abgesaugt. Die gelblichen  Kristalle des     d4-3,18,20-Trioxo-llss-oxy-pregnen-21-          yl-pyridinium-Salzes    bzw. dessen     11,18-Halbacetal     werden im Vakuum bei 40  getrocknet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten 20-Oxo-pregnan-21-alen, die ausserdem in 3- und 18-Stellung freie oder geschützte Oxy- oder Oxogruppen aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf entsprechende quaternäre 20-Oxo-pregnan- 21-yl-ammoniumverbindungen organische Nitrosover- bindungen einwirken lässt und aus den erhaltenen Nitronen die Aldehyde in Freiheit setzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Pregnanverbindungen, die in 11 -Stellung eine freie oder funktionell abgewan delte Oxygruppe aufweisen, als Ausgangsmaterial verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein d-1 - 3,18,20 - Trioxo -11ss - oxy-pregnen - 21- yl-pyridi- niumsalz oder dessen 11,18-Halbacetal als Ausgangs material verwendet.