Procédé de fabrication de dérivés phosphorylés d'esters,
d'aiiiides ou de nitriles d'acides hydroxycarboxyliques
La phosphorylation de la fonction hydroxyle d'un acide carboxylique hydroxylé, en vue de l'obtention de dérivés du type suivant: H2PO3-O-R-COOH où
R est un groupement organique, a souvent été étudiée, notamment à cause de l'intérêt biochimique d'un certain nombre de corps de ce type (acide phospho-lactique, acide phospho-énolpyruvique, etc.).
Toutefois, les procédés proposés (en particulier le traitement des hydroxy-acides par l'oxychlorure de phosphore en présence d'une base tertiaire) ne conduisent au but qu'avec des rendements très médiocres - souvent seulement de 5 à 10 0/o - et au prix de nombreuses opérations intermédiaires.
La phosphorylation au moyen d'acides polyphosphoriques ou pyrophosphorique, qui convient parfaitement pour la préparation des dérivés phosphorylés des alcools et des aminoalcools simples, donne de nouveau de très mauvais rendements dans le cas des alcools possédant encore une fonction acide dans leur molécule (acides alcools, acides phénols).
Nous avons trouvé que l'échec de la phosphory-. lation directe des acides hydroxylés au moyen d'acides polyphosphoriques (ou pyrophosphorique) est dû à un effet de compétition de la fonction acide, qui empêche la phosphorylation de la fonction hydroxyle. Pour prévenir cet effet de compétition chimique, il suffit de supprimer la fonction acide libre en la remplaçant par un groupement non ionisable, mais susceptible d'être transformé ultérieurement en fonction acide; soit une fonction ester, amide ou nitrile.
La phosphorylation par les acides polyphosphoriques (ou pyrophosphorique) de ces dérivés se fait alors avec un rendement analogue à celui qu'on obtient avec les alcools simples. Par une transformation chimique appropriée, effectuée par des moyens déjà connus en soi (par exemple hydrolyse sélective des fonctions ester, amide et nitrile; action de l'acide nitreux sur les amides), on peut alors passer des acides carbalcoyloxy-alcoyl(ou aryl)-phosphoriques, carbamido-alcoyl(ou aryl)-phosphoriques ou cyanalcoyl-phosphoriques obtenus d'abord, aux acides carboxy-alcoyl(ou aryl)-phosphoriques.
I1. est intéressant et important de noter que même les dérivés d'acides céto-carboxyliques (par exemple le pyruvate de méthyle ou le pyruvonitrile) sont phosphorylés dans ces conditions où ils réagissent dans leur forme énolique, pour donner les dérivés phospho-énoliques correspondants.
La phosphorylation par les acides polyphosphoriques (ou pyrophosphorique) comporte au point de vue pratique les deux avantages suivants: 1) elle est d'une exécution simple puisqu'il suffit de chauffer à une température appropriée le dérivé à phosphoryler, avec un léger excès d'acide poly- ou py rophosphorique; 2) elle permet une séparation facile du produit de phosphorylation en une seule opération: il suffit de reprendre à l'eau froide le produit réactionnel refroidi et d'amener cette solution au pH 8,5 à peu près (neutralisation à la phénolphtaléine), à l'aide d'un hydroxyde alcalino-terreux.
L'acide poly- ou pyrophosphorique en excès ainsi que l'acide orthophosphorique formé-au cours de la phosphorylation sont précipités sous forme de leurs sels alcalino-terreux totalement insolubles. La liqueur obtenue après élimination de ce précipité est concentrée à basse température et/ou précipitée par addition d'alcool, ce qui fournit les dérivés phospho
rylés sous formé de leurs sels alcalino-terreux,
exempts de phosphore minéral et à partir desquels
on peut obtenir soit les acides correspondants libres par précipitation des cations alcalino-terreux par un
acide approprié (par exemple le baryum par l'acide
sulfurique), soit les sels alcalins par double décom
position avec les carbonates alcalins.
Dans les dérivés phosphorylés à fonction carboxyle transformée en groupe ester, amide ou nitrile,
ces 3 sortes de groupes fonctionnels peuvent être transformés en fonction carboxyle par saponification
à un pH approprié, les fonctions ester phosphorique présentant généralement une hydrolysabilité à très forte variation en fonction du pH; un groupe amide peut aussi être transformé en carboxyle au moyen de l'acide nitreux.
Exemple 1 :
Préparation du dérivé phosphorylé du lactate d'éthyle: 9 g de lactate d'éthyle et 40 g d'acide polyphosphorique (indice de condensation 2,7) sont
chauffés 4 heures à 1000. On reprend le produit dans de l'eau froide et neutralise la solution à l'aide de baryte jusqu'au virage de la phénolphtaléine. Le précipité abondant de phosphate et de polyphosphate de baryum est filtré et lavé à l'eau froide. La solution limpide est concentrée dans le vide à environ
100 cm3 et additionnée de 4 volumes d'alcool. On obtient 7,7 g de carbéthoxy-1-éthyl-phosphate de
Ba, CH3-CH (COOC2H5)-OPO3Ba, H2O (rendement 27 0/o).
La fonction ester peut être saponifiée comme suit: le sel précédent est dissout dans de l'eau en présence de la quantité équivalente d'acide sulfurique. La solution séparée du sulfate de baryum précipité est rendue normale en NaOH et chauffée
1 1/2 h à reflux puis additionnée de la quantité équivalente (1 molécule 1/2) de chlorure de baryum. Le sel sesquibarytique de l'acide phospholactique pré cipite, (CH3-CHa ((s-CH-(COOBa112 )-OPO2Ba, et est filtré.
Le filtrat concentré à environ 40 cm3 et filtré à chaud fournit une deuxième fraction de sel sesquibarytique. Rendement de la saponification sélective de la fonction -COOC2H5: 90 '0/o.
Exemple 2
Préparation du dérivé phosphorylé de l'énolpyruvate de méthyle. 4,7 g de pyruvate de méthyle et 30 g d'acide pyrophosphorique sont chauffés 4 heures à 1000. Le traitement du produit réactionnel comme décrit sous exemple 1 fournit 4,8 g de carbométhoxy-l-éthényl-phosphate de baryium CH2 cH(COOCH2)-OPO3Ba, H2O (rendement 350/0).
La fonction ester peut être saponifiée comme suit: 1,68 g du sel précédent sont traités par 5 cm3 d'acide sulfurique 2n. ; la solution séparée du sulfate de baryum précipitée est rendue 2n. en NaOH et chauffée I 1/2 h à reflux. On ajoute alors 2,2 g de baryte, pote le volume de la solution à 100 cm3 par addition d'eau et filtre le précipité obtenu qu'on reprend avec 100 cm3 d'eau qui en dissout la ma joure partie. Les filtrats réunis sont concentrés dans le vide à 100 cm3 et précipités par addition de 4 volumes d'alcool ce qui fournit 1,2 g (rendement 56 9/o) de phosphoénolpyruvate de Ba: CH2 = CH(COOBa112) - OPO8Ba,3HO.
Exemple 3
Préparation de dérivé phosphorylé du B-hydro- xypropionitrile. 10 g de ss-hydroxypropionitrile et 40 g d'acide polyphosphorique (indice de condensation 2,7) sont chauffés 4 h à 1000. Le traitement décrit sous exemple 1 fournit 12,0 g de cyanoéthylphosphate de baryum, CN-CH2-CH2-OPq3Ba, 3H2O (rendement 25 /o).
La fonction nitrile peut être saponifiée comme suit: 16,5 g de cyanoéthylphosphate de baryum et l00 cm3 d'acide sulfurique 2n. sont chauffés 1 1/2 h à reflux. Après refroidissement, on neutralise par de la baryte (phénolphtaléine) et centrifuge le précipité (sulfate de baryum et phosphate de baryum provenant d'une déphosphorylation partielle au cours du traitement). Le filtrat (environ 1,6 litre) est concentré dans le vide jusqu'à début de précipitation, puis additionné de 4 volumes d'alcool. On obtient 12,7 g de phospho-B-hydroxypropionate de Ba, Ba PO-O- -CH2-CH,-COOBa,/, (rendement 70 /o).
Exemple 4
Préparation du dérivé phosphorylé de la salicylylamide. 10 g de salicylamide et 30 g d'acide pyrophosphorique sont chauffés à 1050 pendant 6 heures. On reprend la masse refroidie par de l'eau et filtre. On récupère ainsi 7,2 g de salicylamide. Le filtrat est traité de la même façon que pour exemple 1, ce qui fournit 2,0 g de o-carbamidophénylphosphate de Ba, CONH2-CGH4-OPO3Ba, H2O (rendement 27 /o).
La fonction amide peut être saponifiée comme suit: on élimine le baryum du sel précédent en le traitant par la quantité équivalente d'acide sulfurique; la solution de l'acide o-carbamidophénylphosphorique ainsi obtenue est traitée par un équivalent d'acide nitreux selon des moyens connus. On précipite l'acide o-carboxyphénylphosphorique (acide salicylylphosphorique) comme sel de Ba.