Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd Der Vitamin-A-Aldehyd ist eine wertvolle Ver bindung zur Gewinnung von synthetischem Vitamin A. Er besitzt selbst eine hohe Vitamin-A-Wirksamkeit. Er lässt sich z. B. durch Reduktion nach Meerwein- Ponndorf mit Aluminiumalkoholat und Alkohol oder durch Reduktion mit einem in Äther löslichen Metall- hydrid leicht zu Vitamin-A-Alkohol reduzieren.
Bei der Synthese des Vitamins A mittels der Reformatsky- oder der Grignardreaktion ergeben sich als Zwischenprodukte Hydroxyverbindungen, die zur Überführung in Vitamin A dehydratisiert werden müssen. Diese Wasserabspaltung ist jedoch gewöhn lich mit einer teilweisen Isomerisation verbunden, so dass nur ein Teil der Hydroxyverbindungen in das gewünschte Vitamin A übergeführt wird.
Unter den in Betracht kommenden Zwischen produkten für Vitamin A sind die durch Wasser abspaltung in Vitamin-A-Acetale überführbaren Vitamin-A-Acetal-derivate, die nachstehend der Kürze halber als Hydroxy-vitamin-A-Acetale bezeich net werden, und die das Kohlenstoffskelett des Vitamins A aufweisen (vgl. Verbindungen I-III), besonders wertvoll, da sie leicht und in guter Aus beute auf verschiedenen Wegen hergestellt werden können. Als Hydroxy-vitamin-A-Acetale seien die Monohydroxyvitamin-A-Acetale (vgl.
Verbindung III) und die Dihydroxy-vitamin-A-Acetale (vgl. Verbin dungen I und 1I) genannt. Letztere werden im folgen den als Vitamin-A-Acetaldiole bezeichnet. Es kom men sowohl zyklische als auch offene Acetale in Betracht.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein durch Abspaltung von Wasser und durch Hydrolyse der Acetalgruppe in Vitamin-A-Aldehyd überführbares Acetal eines Vitamin-A-Aldehyd-Derivates in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das mindestens eine Spur Wasser enthält, mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt wird.
Als Ausgangsstoffe kommen in Frage: das 3,7-Diol der Formel
EMI0001.0036
worin R eine Alkylgruppe eines offenen Acetals darstellt, das 3,5-Diol der Formel
EMI0001.0040
und die 3-Hydroxyverbindung der Formel
EMI0002.0002
Die genannten Hydroxy-vitamin-A-Acetale kön nen auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Bei spielsweise kann man die Verbindung I erhalten, indem man f-Ionon mit Propargylbromid in Gegen wart von Zink kondensiert, um ein Propinylcarbinol zu bilden, das Propinylcarbinol mit einem Dialkyl- acetal des f-Keto-butyraldehyds mittels einer Gri- gnardreaktion kondensiert und das Kondensations produkt partiell mit einem Moläquivalent Wasser stoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert,
um die Acetylenbindung zu einer olefini- schen Bindung zu reduzieren.
Verbindung 1I lässt sich gewinnen, wenn man ,B-Ionylidenacetaldehyd mit Methylmagnesiumbromid behandelt, das erhaltene Carbinol zur Carbonylver- bindung oxydiert, die Carbonylverbindung mit 4,4- Dialkoxy-2-butanon mit Hilfe von Natriummethylat kondensiert und das gebildete Hydroxy-ketovitamin- A-Acetal reduziert.
Verbindung III wird zweckmässig gewonnen, indem man ss-lonylidenacetaldehyd mit einem Di- alkylacetal des ss-Keto-butyraldehyds in Gegenwart von Natriummethylat behandelt, und das Reaktions produkt mit Methylmagnesiumbromid umsetzt.
Eine Mischung der Verbindung III und einer desmotropen 3-Hydroxy-Verbindung kann auch her gestellt werden durch Behandlung der Verbindung I mit Thionylchlorid und Pyridin, wobei die 7-Hydroxy- gruppe abgespalten wird.
Die Hydroxy-vitamin-A-Acetale entbehren weit gehend der biologischen Vitamin-A-Aktivität, sie besitzen aber das Kohlenstoffskelett des Vitamins A. Zur Überführung in Vitamin-A-Aldehyd ist es not wendig, die Hydroxy-vitamin-A-Acetale zu hydro- lysieren und zu dehydratisieren, was gewöhnlich zur Bildung erheblicher Mengen an Cyclohex-2-en-1- yliden-isomeren des Vitamins A führt.
Bei dem Verfahren gemäss der Erfindung vollzieht sich die Dehydratation und die Hydrolyse der Acetalgruppe in einem einzigen Verfahrensschritt. Der genaue Reaktionsmechanismus ist nicht bekannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann folgender massen dargestellt werden:
EMI0002.0056
Eine Ausführungsform der Erfindung besteht darin, das Hydroxy-vitamin-A-Acetal mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines orga nischen, mindestens eine. Spur Wasser enthaltenden Lösungsmittels zu behandeln, in dem die Ausgangs stoffe wenigstens teilweise und die Reaktionsprodukte und alle Zwischenprodukte vollständig löslich sind. Der Grund, warum die Reaktion unter diesen Be dingungen ohne Bildung von unerwünschten Isomeren oder Nebenprodukten verläuft, ist noch nicht klar erkannt.
Es hat sich gezeigt, dass die Reaktion im ge wünschten Sinne und rasch verläuft, wenn das Reak tionsmedium homogen ist, insbesondere wenn keine wässrige Phase zugegen ist, in welcher sich die Halo genwasserstoffsäure anreichern könnte.
Im Verlauf der Reaktion wird dem Reaktions medium Wasser durch die Dehydratation des Hydroxy-vitamin-A-Acetals zugeführt. Das Lösungs mittel kann so viel Wasser enthalten, dass das Hydroxy-vitamin-A-Acetal nicht ausgefällt wird und sich keine wässrige Phase bildet. Überschüssige Men gen an Wasser können oft dadurch mit der Reak tionslösung homogenisiert werden, dass man sie rührt oder ähnlich behandelt. Sie schaden dann nicht. Sogar solche Mengen, die eine wässrige Phase bilden können, sind nicht unbedingt zu verwerfen, wenn man dafür Sorge trägt, dass die erforderliche Säure konzentration in dem Lösungsmittel oder in der Reaktionsphase des Gemisches aufrechterhalten wird.
Als Halogenwasserstoffsäure kann man z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwenden. Die Säure kann dem Reaktionsgemisch in Form einer Lösung oder als Gas, also als Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, zugefügt werden. Sie kann auch in situ gebildet werden, indem man halogenhaltige Säure, aus welcher sich unter den Reaktionsbedingungen Halogenwasserstoff abspalten kann, beispielsweise Trichloressigsäure, zusetzt.
Die Säurekonzentration beträgt zweckmässig mehr als 0,02 Gewichtsprozent, berechnet auf das Gewicht des Hydroxy-vitamin- A-Acetals, vorteilhaft wenigstens 0,2 Gewichtspro zent. Jede beliebige Säurekonzentration von diesen Minimalmengen aufwärts bis zur Löslichkeitsgrenze der Säure im Lösungsmittel kann angewendet werden, ohne dass dadurch die Reaktion ungünstig beeinflusst wird. Dies steht in vollkommenem Gegensatz zu den wässrigen Systemen, in denen hohe Säurekonzentra tionen die Vitamin-A-Derivate zersetzen.
Als organisches Lösungsmittel kann jedes benutzt werden, welches sowohl die Säure als auch das Hydroxy-vitamin-A-Acetal sowie das Endprodukt und die Zwischenprodukte der Reaktion löst. Geeig nete Lösungsmittel sind die polaren Lösungsmittel, z. B. die halogenierten Kohlenwasserstoffe. Die Paraffinkohlenwasserstoffe einen sich nicht.
Zu den besonders wirksamen Lösungsmitteln gehören die Ketone, wie Methyläthylketon und Diäthylketon, die Alkohole, wie Isopropylalkohol, die halogenierten niedrigen Alkane, wie Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff und Trichloräthan, aber auch Äther, wie Diäthyläther. Das Lösungsmittel wird vozugsweise in einer Menge benutzt, die wenigstens das gleiche Gewicht hat wie das Hydroxy-vitamin-A-Acetal. Es kann aber wünschenswert sein,
ein Vielfaches dieser Menge anzuwenden, beispielsweise das 5- bis 100fache vom Gewicht des Hydroxy-vitamin-A-Acetals. Eine obere Grenze wird bloss durch praktische Erwägungen in bezug auf Volumen und Ausbeute an Reaktions produkt gesetzt.
Die Umsetzung wird zweckmässig bei Tempera turen unter 200 C ausgeführt. Die Umsetzung kann unter günstigen Bedingungen in einigen Minuten beendet sein und unter weniger günstigen Verhält nissen mehrere Stunden in Anspruch nehmen. Im allgemeinen wird man bei einer Steigerung der Tem peratur die Säurekonzentration herabsetzen, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck und bei Rückflusstemperatur der Reaktionsphase oder tiefer ausgeführt werden. Man kann ebenso in einem geschlossenen Gefäss bei Temperaturen über dem normalen Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktions produkt, das in vorzüglicher Ausbeute erhalten wird, in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch ab getrennt werden. Vorzugsweise wird das Reaktions gemisch neutralisiert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand, der den Aldehyd enthält, in üblicher Weise durch Waschung oder Extraktion aufgearbeitet. Das Produkt kann weiterhin durch Destillation oder Chromatographie gereinigt werden, falls es erwünscht ist.
Diese Ausführungsform der Erfindung liefert den Vitamin-A-Aldehyd in hoher Ausbeute, ohne merk liche Bildung von Isomerisations- und andern Neben produkten. Dies ist wahrscheinlich wenigstens teil weise dem Umstand zuzuschreiben, dass die Hydrolyse der Acetalgruppe und die Dehydratation zur Ent fernung der Hydroxylgruppe oder -gruppen gleich zeitig eintreten, möglicherweise unter Bildung von Zwischenprodukten.
Die Annahme, dass die Um wandlung wahrscheinlich nach einem komplexen Reaktionsmechanismus verläuft, wird durch die Aus fällung von Substanzen unbekannter Zusammen setzung nahegelegt, wenn man Paraffinkohlenwasser stoff verwendet, wobei die Reaktion nicht zum Vitamin-A-Aldehyd führt. Sie wird ferner durch die Tatsache bestätigt, dass andere Säuren als Halogen wasserstoffsäuren, wie Schwefelsäure oder Essigsäure, von denen man erwarten sollte, dass sie entweder die Hydrolyse oder die Dehydratation hervorrufen, unwirksam sind.
Bei einer andern Ausführungsform der Erfindung wird das Hydroxy-vitamin-A-Acetal mit einem durch Wasser hydrolysierbaren, halogenierten Kohlen wasserstoff behandelt, zweckmässig in homogener Phase und bei erhöhter Temperatur, jedoch unterhalb der Zersetzungstemperatur des Hydroxy-vitamin-A- Acetals. Wiewohl auch hier die genauen Gründe für die Umwandlung nicht erkannt sind, kann doch ange nommen werden, dass sie eine Funktion der geregel ten Hydrolyse des halogenierten Kohlenwasserstoffes durch das Wasser ist, welches von der Dehydratation herrührt.
Der halogenierte Kohlenwasserstoff kann, sofern er eine Flüssigkeit darstellt, auch als Reak tionsmedium dienen, und in vielen Fällen ist die Verwendung grosser Mengen des halogenierten Koh lenwasserstoffes zu empfehlen, um den Ablauf der Reaktion zu erleichtern. Wenn es gewünscht wird, kann zusätzlich ein inertes Lösungsmittel, wie Methyl- äthylketon, Benzol, Diäthylketon, Azeton, Äther, Petroläther, Hexan oder Xylol, verwendet werden.
In diesem Fall kann man Mengen von halogeniertem Kohlenwasserstoff zusetzen, die nicht mehr als 10 Ge wichtsprozent vom Gewicht der Reaktionsmischung zu betragen brauchen.
Die Reaktion verläuft leicht, wenn das System homogen ist. Es ist daher zweckmässig, die Menge an Wasser im Reaktionsgemisch so zu begrenzen, dass sich nicht zwei Phasen ausbilden können. Es können aber auch grössere Wassermengen zugegen sein, insbesondere dann, wenn die Mischung hinrei chend stark gerührt wird, um ein homogenes System zu bilden. Wenn der halogenierte Kohlenwasserstoff selbst als Reaktionsmedium verwendet wird, ist es zweckmässig, den Wassergehalt unter 1011/o vom Gesamtgewicht der Mischung, vorzugsweise unter 51/o, zu halten.
Wenn kein halogenierter Kohlen wasserstoff für sich allein, sondern in der Haupt sache ein anderes Lösungsmittel benutzt wird, kann die zulässige Wassermenge erheblich steigen, je nach den Mischbarkeitseigenschaften der Komponenten. Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen, um die Reaktionszeit abzukürzen, wiewohl die Reaktion auch bei Raum temperatur, wenn auch langsam, verläuft. Optimale Ergebnisse werden erzielt, wenn die Temperatur unter der Zersetzungstemperatur des Hydroxy-vitamin-A- Acetals, etwa im Bereich zwischen 50 und 180 C, gehalten wird.
Man kann aber auch bei höheren Temperaturen, wie 200 C oder darüber, gegebenen falls in einem geschlossenen Gefäss, arbeiten. Über raschenderweise vollzieht sich die Umsetzung in diesem Fall mit guter Ausbeute und wenig oder gar keiner unerwünschten Isomerisation zu einem ss,y- ungesättigten Isomeren von geringer Wirksamkeit.
Als halogenierter Kohlenwasserstoff kann irgend ein fester oder flüssiger, durch Hydrolyse Halogen wasserstoff abspaltender Kohlenwasserstoff verwen det werden.
Die besten Ergebnisse werden mit halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen erhalten. Der Kohlenwasserstoff kann ein monohalogenierter, di- halogenierter, trihalogenierter oder tetrahalogenierter Kohlenwasserstoff sein. Der Halogensubstituent kann Gruppe Chlor,. Brom und/oder Jod sein. Man kann auch mit fluorierten Kohlenwasserstoffen arbeiten, aber diese sind weniger geeignet.
Gut geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise Methylbromid, Methylchlorid, Methyljodid, Chloro form, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylchlorid, Dichlor- äthan, Äthylbromid, Äthyljodid, Trichloräthan, Di- bromäthan, Tetrachloräthan, Tetrabromäthan,
Allyl- chlorid, Allylbromid, Propylchlorid, Allyljodid, Propylbromid, Propyljodid, Isopropylchlorid, Iso- propyljodid, Isopropylbromid, t-Butylchlorid, n-Butyl- chlorid, n-Butyljodid, n-Butylbromid, t-Butyljodid, t-Butylbromid,
Dichlorpropan, Tetrachlorpropan, n-Butyldichlorid, Amylchlorid, Amylbromid, Amyl- jodid, Hexylchlorid, Heptylchlorid, Hexylbromid, Heptylbromid, Dichlorhexan,
Trichlorhexan und Tetrachlorhexan. Die Menge des halogenierten Koh- lenwasserstoffes braucht nur etwa 10 % vom Gewicht des Hydroxy-Vitamin-A-Acetals zu betragen. Es kön nen jedoch auch grössere Mengen verwendet werden.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 10,7 g Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal in 60 ml Methyläthylketon wurden 0,124 g Chlorwasserstoff in 0,218g Wasser hinzu gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 60 Minu ten lang auf 79,6 C erhitzt. Der durch die Um wandlung des Hydroxy-Vitamin-A-Acetals gebildete Vitamin-A-Aldehyd wurde im Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt. Die Säure wurde mit Wasser aus gewaschen.
Das neutrale Reaktionsgemisch wurde dann durch Verdampfen des Lösungsmittels konzen triert und hinterliess ein Konzentrat von Vitamin-A- Aldehyd mit Ei m (370<I>mA)</I> = 784. Die Ausbeute bei dieser Umsetzung in einem einzigen Verfahrens- schritt betrug 60,6 %. <I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 0,89 g Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal, 0,00355 g Chlorwasserstoff und 0,0064 g Wasser in 20 ml Methyläthylketon wurde eine Stunde lang auf 150 C erhitzt.
Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde durch Verdünnen des Reak tionsgemisches mit Hexan, Auswaschen der Säure durch wiederholte Waschungen mit Wasser und Ent fernung des Lösungsmittels im Vakuum aufgearbeitet. Das dabei erhaltene Konzentrat von Vitamin-A- Aldehyd zeigte E i m (370 m14,) = 644. Die Ausbeute an Aldehyd betrug 40 0/0.
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 1,78 g Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal, <B>0,0071</B> g Chlorwasserstoff und 0,0128g Wasser in 40 ml Methyläthylketon wurde 60 Minuten lang auf 150 C erhitzt.
Das Produkt wurde so aufgearbeitet, wie es in den vorhergehenden Beispielen beschrieben ist, und ergab eine Ausbeute von 59,8 % Vitamin-A-Aldehyd in Form eines dunk- len, öligen Konzentrats mit E i % (370 mu) = 700. <I>Beispiel 4</I> Eine Reaktionslösung bestehend aus 10,7 g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal, 0,128 g Chlor wasserstoff, 0,231g Wasser und 60 ml Chloroform würde 1 Stunde lang auf 61 C erhitzt.
Ausbeute 510/0; E11 m (370 mp) = 623. <I>Beispiel S</I> Eine Reaktionsmischung aus 10,7 g Vitamin-A- 3,7-diol-dimethylacetal, 0,128 g Chlorwasserstoff, 0,231g Wasser und 30 ml Methyläthylketon wurde am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt.
Der Vitamin-A- Aldehyd wurde in einer Ausbeute von 70,6% in Form eines Konzentrats mit E i m (370 m,cc) = 822 erhalten.
<I>Beispiel 6</I> In den vorstehenden Beispielen wurde die Halo genwasserstoffsäure in Form einer konzentrierten, wässrigen Lösung zugesetzt. Die Umwandlung kann auch durchgeführt werden, indem man Halogen wasserstoffgas in der erforderlichen Menge, jedoch ohne Zusatz von Wasser einleitet. Die Spuren von Wasser, die normalerweise in den Reaktionsmitteln enthalten sind, genügen zur Einleitung der Reaktion. 0,128 g Chlorwasserstoffgas wurden in einer Spuren von Wasser enthaltenden Lösung von 10,7 g Vitamin- A-3,7-diol-acetal in 30 ml Methyläthylketon aufgelöst und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang am Rück fluss erhitzt.
Die Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd betrug 59 %; E i m (370 m/C) = 763.
<I>Beispiel 7</I> Die Verwendung grösserer Mengen an Wasser beeinflusst den Ablauf der Reaktion nicht in schäd licher Weise, insbesondere, wenn das Wasser im Reaktionsmedium gelöst bleibt. Eine Lösung, die aus<B>10,7</B> g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal, 0,131 g Chlorwasserstoff, 6,237 g Wasser und 60 ml Methyl- äthylketon bestand, ergab nach einstündiger Erhitzung am Rückfluss eine Umsetzung von 62,311/o des Hydroxy-vitamin-A-Acetals in Vitamin-A-Aldehyd. <I>Beispiel 8</I> Eine Lösung von 10,7 g Vitamin-A-3,
7-diol- dimethylacetal, 0,066 g Chlorwasserstoff in 0,118 g Wasser und 28,3 ml Methyläthylketon wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Man erhielt eine Ausbeute von 65,5 % an Vitamin-A-Aldehyd.
<I>Beispiel 9</I> 3,7-Di-hydroxy-vitamin-A-dimethylacetal wurde mit einer Ausbeute von 72,511/o in Vitamin-A-Aldehyd übergeführt, indem man eine Lösung von 10,7 g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal, 0,128 g Chlor wasserstoff in Form von konzentrierter Salzsäure und 0,231g Wasser in 60 ml Methyläthylketon 1 Stunde lang auf 79,6 C erhitzte. Das Vitamin-A-Aldehyd- Konzentrat zeigte Ei m (370 mtt) = 859.
<I>Beispiel 10</I> Eine Ausbeute von 67,3 % an Vitamin-A-Aldehyd ergab sich bei der Erhitzung von 12,0 g Vitamin-A- 3,7-diol-dimethylacetal mit 0,128 g Chlorwasserstoff und 0,231g Wasser in 60 ml Methyläthylketon, am Rückfluss. Ähnliche Ergebnisse werden mit andern Acetalen erhalten, wie Diäthylacetal und andern niedrigen Alkylacetalen, oder zyklischen Acetalen, sowohl unter Verwendung von Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff als auch von Chlorwasserstoff.
<I>Beispiel 11</I> Beste Ergebnisse werden mit verhältnismässig verdünnten Reaktionsmischungen erzielt. So ergab eine Lösung von 8,9g Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal in 310 ml Methyläthylketon, welche 0,128 g Chlorwasserstoff und 0,231g Wasser enthielt, eine Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd von 82,311/o, nach dem sie 60 Minuten lang am Rückfluss erhitzt worden war. Das erhaltene Konzentrat zeigte E i m (370 mu) = 980.
<I>Beispiel 12</I> Wie erwähnt, lassen sich für die Durchführung des Verfahrens alle Lösungsmittel verwenden, in denen sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Produkte löslich sind, sofern mindestens eine Spur Wasser zugegen ist. So wurden beispielsweise 1,78 g Vitamin-A-3,7-diolacetal in 100 ml Isopropylalkohol gelöst und 0,355g Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Nach nur 7,5 Minuten bei 40 C betrug die Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd 431/o. Andere Alkohole, wie der Methyl- und der Äthylalkohol, andere Ketone, wie Azeton und Diäthylketon, und andere polare Lösungsmittel, insbesondere halogenierte Lösungs mittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, ergeben bei Gegen wart von mindestens einer Spur Wasser ähnliche Resultate. Das Verhältnis von Chlorwasserstoff zu Hydroxy- vitamin-A-Acetal kann in weiten Grenzen variiert werden.
Bei Rückflusstemperaturen und unter atmo sphärischem Druck kann das Verhältnis von Chlor wasserstoff zu Hydroxy-vitarnin-A-Acetal beim Arbei ten unter technischen Bedingungen zwischen 20: 1 bis 1 : 90 schwanken.
Beim Arbeiten unter erhöhtem Druck und bei Temperaturen von 100-200 C beträgt das Ver hältnis von Säure zu Acetal zweckmässigerweise 1 : 100 bis 1 : 600. Alle in den Beispielen angege benen Säurekonzentrationen beziehen sich auf die Konzentration der Säure im Reaktionsmedium. Zusätzliche Beträge an Säure können in einer gege benenfalls vorhandenen wässrigen Phase zugegen sein, sie sind aber in den angegebenen Zahlen nicht enthalten.
Wenn ein halogeniertes Alkan als Lösungsmittel verwendet wird, trägt das Lösungsmittel selbst zu der Umwandlung bei, und man kann unter den glei chen Arbeitsbedingungen kleinere Mengen von Halo genwasserstoffsäure anwenden als bei Benutzung eines nicht halogenierten polaren Lösungsmittels. Das verwendete Lösungsmittel soll zweckmässig eine hin reichende lösende Wirkung besitzen, um die zuge setzte Halogenwasserstoffsäure oder wenigstens den für die Umwandlung des Hydroxy-vitamin-A-Acetals erforderlichen Betrag aufnehmen zu können.
Vor zugsweise werden Lösungsmittel benutzt, die eine starke Affinität zur Halogenwasserstoffsäure aufwei sen, wie Ketone oder Alkohole.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes. <I>Beispiel 13</I> Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 1,017 g eines zu 83,311/o aus Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal bestehenden Produktes in 20 ml Chloroform wurde in ein Cariusverbrennungsrohr eingeschmolzen und- in einem ölbad auf 120 C erhitzt. Die Erhitzung dauerte 90 Minuten. Dann wurde das Rohr geöffnet und das Reaktionsgemisch mit Äthyläther herausgespült.
Die erhaltene Äthyl- äther-Chloroform-Lösung wurde mit verdünnter Salz säure und darauf mit Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer neutral reagierten. Die Lösungs mittelschicht wurde unter vermindertem Druck ein gedampft und hinterliess einen Rückstand von 0,848 g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat und E i m (370 mit) = 761. Die Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd betrug 69,711/o.
<I>Beispiel 14</I> Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 1,026 g 83,311/oigem Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal in 20 g Chloroform wurde in einem zuge- schmolzenen Rohr 60 Minuten lang auf 120 C erhitzt. Das Produkt wurde in der gleichen Weise aufgearbeitet, wie es in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist. Man erhielt 0,727 g Vitamin-A- Aldehyd-Konzentrat mit E i % (370 m y) = 846 in einer Ausbeute von 66 0/0.
<I>Beispiel 15</I> Bei der Ausführung der Erfindung kann, wie erwähnt, jeder mit Wasser hydrolysierbare haloge- nierte Kohlenwasserstoff verwendet werden, gleich gültig, ob er teilweise oder vollständig halogeniert ist. Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung 0,04 g 83,3%-igem Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 Stunde lang im zugeschmolzenen Rohr auf 120 C erhitzt.
Nach der Entfernung des Tetrachlorkohlenstoffes verblieben 0,0325g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat, was einer Ausbeute von 71,3 % entspricht.
<I>Beispiel 16</I> In ähnlicher Weise kann die Umwandlung gemäss der Erfindung in einem einzigen Schritt auch mit Alkylmonohalogeniden unter ausgezeichneten Ergeb nissen durchgeführt werden. Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 0,884 g 83%igem Vitamin- A-3,7-diol-dimethylacetal in 50 g n-Butylchlorid wurde 1 Stunde lang auf 115 C erhitzt.
Man erhielt 0,625 g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat, entspre- chend einer Ausbeute von 80 %. Aus diesem Beispiel ergibt sich, dass die Menge an halogeniertem Kohlen wasserstoff in weiten Grenzen schwanken kann, bei spielsweise von Beträgen, die ungefähr dem Gewicht des verwendeten Hydroxy-vitamin-A-Acetals entspre chen, bis zu dem 100fachen oder mehr des Ge wichtes des Acetals.
<I>Beispiel 17</I> Bei der Ausführung der Erfindung ist es nicht erforderlich, dass die Halogenatome am gleichen Kohlenstoffatom des Kohlenwasserstoffes sitzen. 1,201 g 83,3%iges Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal wurden in 50 ml 1,3-Dichlor-propan gelöst und die Spuren von Wasser enthaltende Lösung in einem zugeschmolzenen Rohr 60 Minuten lang auf 115 C erhitzt.
Das Produkt wurde aufgearbeitet und ergab 0,785g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat, entsprechend einer Ausbeute von 64%.
<I>Beispiel 18</I> Wiewohl es zweckmässig ist, den Betrag an Was ser zu begrenzen, so dass die Reaktion in einer einzi gen Phase verläuft und kein Rühren notwendig ist, um die Homogenität sicherzustellen, können auch grössere Wassermengen als diejenigen, welche in den Reaktionskomponenten enthalten sind, zugegen sein. 1 g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal wurde in 100 g Chloroform gelöst, das mit Wasser gesättigt war.
Die Lösung wurde 90 Minuten lang auf 120 C erhitzt und ergab eine 48 %ige Umwandlung in Vitamin-A- Aldehyd.
<I>Beispiel 19</I> Die Reaktion verläuft auch leicht mit andern halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie den Brom- und Jodverbindungen. Eine Spuren von Wasser ent- haltende Lösung von 10 g 85 o/oigem Vitamin-A- 3,7-diol-dimethylacetal wurde in 20 ml Äthyljodid während 25 Min. auf 120-130 C erhitzt.
Man erhielt 9,77 g Vitamin-A-Aldehyd in einer Ausbeute von 48,511/o. Grössere Beträge an halogeniertem Kohlenwasserstoff ergeben in vielen Fällen höhere Ausbeuten, wie das folgende Beispiel zeigt.
<I>Beispiel 20</I> Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 10 g 85 %igem Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal in 100 ml Chloroform wurde 30 Minuten lang auf 100-120 C erhitzt und ergab eine Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd von 73,
8 %. Ähnliche Ergeb- nisse werden mit irgendeinem andern mit Wasser hydrolysierbaren halogenierten Kohlenwasserstoff und insbesondere mit den halogenierten Alkanen erhalten.
Beste Ergebnisse werden erzielt, wenn der halo- genierte Kohlenwasserstoff auch als Lösungsmittel dient. Die Reaktion kann vorteilhaft bei einer Tem peratur durchgeführt werden, welche beim Siede punkt des halogenierten Kohlenwasserstoffes oder darüber liegt. Es ist zweckmässig, wenn der haloge- nierte Kohlenwasserstoff einen Siedepunkt hat, der unterhalb der Zersetzungstemperatur des Hydroxy- vitamin-A-Acetals liegt. Grosse Überschüsse an halo- genierten Kohlenwasserstoff können manchmal der Reaktion förderlich sein.
Der überschuss an Lösungs mittel kann nach erfolgter Umwandlung in einfacher Weise durch Verdampfung oder auf anderem Weg entfernt werden.
Process for the production of vitamin A aldehyde The vitamin A aldehyde is a valuable compound for the production of synthetic vitamin A. It itself has a high vitamin A effectiveness. He can be z. B. by reduction according to Meerwein-Ponndorf with aluminum alcoholate and alcohol or by reduction with a metal hydride soluble in ether easily to vitamin A alcohol.
In the synthesis of vitamin A by means of the Reformatsky or the Grignard reaction, hydroxy compounds result as intermediate products, which have to be dehydrated to convert them into vitamin A. However, this elimination of water is usually associated with a partial isomerization, so that only some of the hydroxy compounds are converted into the desired vitamin A.
Among the intermediate products for vitamin A that can be considered are the vitamin A acetal derivatives which can be converted into vitamin A acetals by splitting off water, which are hereinafter referred to as hydroxy vitamin A acetals for the sake of brevity, and which Have carbon skeleton of vitamin A (see. Compounds I-III), particularly valuable because they can be produced easily and in good booty in various ways. The hydroxy-vitamin A acetals are the monohydroxy vitamin A acetals (cf.
Compound III) and the dihydroxy vitamin A acetals (see. Compounds I and 1I) called. The latter are referred to below as vitamin A acetaldiols. Both cyclic and open acetals can be used.
The subject of the patent is a process for the production of vitamin A aldehyde, which is characterized in that an acetal of a vitamin A aldehyde derivative which can be converted into vitamin A aldehyde by splitting off water and by hydrolysis of the acetal group in the presence of a organic solvent containing at least a trace of water is treated with a hydrohalic acid.
Possible starting materials are: the 3,7-diol of the formula
EMI0001.0036
wherein R represents an alkyl group of an open acetal, the 3,5-diol of the formula
EMI0001.0040
and the 3-hydroxy compound of the formula
EMI0002.0002
The mentioned hydroxy vitamin A acetals can be produced in various ways.
For example, the compound I can be obtained by condensing f-ionone with propargyl bromide in the presence of zinc to form a propynyl carbinol, the propynyl carbinol with a dialkyl acetal of f-keto-butyraldehyde by means of a Grignard reaction and that Condensation product partially hydrogenated with one molar equivalent of hydrogen in the presence of a palladium catalyst,
to reduce the acetylene bond to an olefinic bond.
Compound 1I can be obtained if B-ionylidene acetaldehyde is treated with methylmagnesium bromide, the carbinol obtained is oxidized to the carbonyl compound, the carbonyl compound is condensed with 4,4-dialkoxy-2-butanone with the aid of sodium methylate and the hydroxy-ketovitamine-A formed -Acetal reduced.
Compound III is conveniently obtained by treating β-ionylidene acetaldehyde with a di-alkylacetal of β-keto-butyraldehyde in the presence of sodium methylate, and reacting the reaction product with methyl magnesium bromide.
A mixture of the compound III and a desmotropic 3-hydroxy compound can also be produced by treating the compound I with thionyl chloride and pyridine, the 7-hydroxy group being split off.
The hydroxy-vitamin A acetals largely lack biological vitamin A activity, but they have the carbon skeleton of vitamin A. To convert them into vitamin A aldehyde, it is necessary to add the hydroxy vitamin A acetals hydrolyze and dehydrate, which usually leads to the formation of substantial amounts of cyclohex-2-en-1-ylidene isomers of vitamin A.
In the process according to the invention, the dehydration and the hydrolysis of the acetal group take place in a single process step. The exact mechanism of the reaction is not known.
The method according to the invention can be represented as follows:
EMI0002.0056
An embodiment of the invention consists in the hydroxy-vitamin A acetal with a hydrohalic acid in the presence of an orga African, at least one. To treat trace of water-containing solvent in which the starting materials are at least partially and the reaction products and all intermediates are completely soluble. The reason why the reaction proceeds under these conditions without the formation of undesired isomers or by-products is not yet clearly recognized.
It has been shown that the reaction proceeds in the desired sense and quickly if the reaction medium is homogeneous, especially if there is no aqueous phase in which the hydrogen halide could accumulate.
In the course of the reaction, water is added to the reaction medium through the dehydration of the hydroxy-vitamin A-acetal. The solvent can contain so much water that the hydroxy-vitamin A acetal is not precipitated and no aqueous phase is formed. Excess amounts of water can often be homogenized with the reaction solution by stirring or similar treatment. They do no harm then. Even those amounts which can form an aqueous phase need not necessarily be discarded if care is taken to ensure that the required acid concentration is maintained in the solvent or in the reaction phase of the mixture.
The hydrohalic acid can be, for. B. use hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid. The acid can be added to the reaction mixture in the form of a solution or as a gas, that is to say as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide. It can also be formed in situ by adding halogen-containing acid from which hydrogen halide can be split off under the reaction conditions, for example trichloroacetic acid.
The acid concentration is expediently more than 0.02 percent by weight, calculated on the weight of the hydroxy-vitamin A-acetal, advantageously at least 0.2 percent by weight. Any acid concentration from these minimum amounts up to the solubility limit of the acid in the solvent can be used without adversely affecting the reaction. This is in complete contrast to the aqueous systems, in which high acid concentrations break down the vitamin A derivatives.
Any organic solvent can be used which dissolves both the acid and the hydroxy-vitamin A acetal as well as the end product and the intermediate products of the reaction. Appropriate solvents are the polar solvents, e.g. B. the halogenated hydrocarbons. The paraffinic hydrocarbons do not unite.
The particularly effective solvents include the ketones such as methyl ethyl ketone and diethyl ketone, the alcohols such as isopropyl alcohol, the halogenated lower alkanes such as chloroform, carbon tetrachloride and trichloroethane, but also ethers such as diethyl ether. The solvent is preferably used in an amount which is at least the same weight as the hydroxy-vitamin A acetal. But it can be desirable
to use a multiple of this amount, for example 5 to 100 times the weight of the hydroxy-vitamin A acetal. An upper limit is set purely by practical considerations with regard to the volume and yield of reaction product.
The reaction is expediently carried out at temperatures below 200.degree. The reaction can be completed in a few minutes under favorable conditions and can take several hours under less favorable conditions. In general, when the temperature is increased, the acid concentration will be reduced in order to avoid side reactions.
The reaction can be carried out at atmospheric pressure and at the reflux temperature of the reaction phase or lower. You can also work in a closed vessel at temperatures above the normal boiling point of the solvent. After the reaction has ended, the reaction product, which is obtained in excellent yield, can be separated from the reaction mixture in a known manner. The reaction mixture is preferably neutralized, the solvent is evaporated and the residue which contains the aldehyde is worked up in the usual way by washing or extraction. The product can be further purified by distillation or chromatography, if desired.
This embodiment of the invention provides the vitamin A aldehyde in high yield without noticeable formation of isomerization and other by-products. This is likely at least in part due to the fact that the hydrolysis of the acetal group and the dehydration to remove the hydroxyl group or groups occur simultaneously, possibly with the formation of intermediates.
The assumption that the conversion probably proceeds according to a complex reaction mechanism is suggested by the precipitation of substances of unknown composition when using paraffinic hydrocarbons, whereby the reaction does not lead to vitamin A aldehyde. It is further corroborated by the fact that acids other than hydrohalogen acids such as sulfuric acid or acetic acid, which would be expected to cause either hydrolysis or dehydration, are ineffective.
In another embodiment of the invention, the hydroxy-vitamin A acetal is treated with a halogenated hydrocarbon hydrolyzable by water, suitably in a homogeneous phase and at elevated temperature, but below the decomposition temperature of the hydroxy-vitamin A acetal. Although the exact reasons for the conversion are not recognized here either, it can be assumed that it is a function of the regulated hydrolysis of the halogenated hydrocarbon by the water which results from the dehydration.
The halogenated hydrocarbon can, if it is a liquid, also serve as a reaction medium, and in many cases the use of large amounts of the halogenated hydrocarbon is recommended in order to facilitate the reaction. If desired, an inert solvent such as methyl ethyl ketone, benzene, diethyl ketone, acetone, ether, petroleum ether, hexane or xylene can also be used.
In this case, amounts of halogenated hydrocarbon can be added which need not be more than 10 percent by weight of the weight of the reaction mixture.
The reaction is easy if the system is homogeneous. It is therefore advisable to limit the amount of water in the reaction mixture so that two phases cannot form. However, larger amounts of water can also be present, especially when the mixture is stirred vigorously enough to form a homogeneous system. If the halogenated hydrocarbon itself is used as the reaction medium, it is expedient to keep the water content below 1011 / o of the total weight of the mixture, preferably below 51 / o.
If no halogenated hydrocarbon is used by itself, but mainly a different solvent, the permissible amount of water can increase considerably, depending on the miscibility properties of the components. The reaction is expediently carried out at elevated temperature in order to shorten the reaction time, although the reaction also proceeds at room temperature, albeit slowly. Optimal results are achieved if the temperature is kept below the decomposition temperature of the hydroxy-vitamin A acetal, for example in the range between 50 and 180 C.
But you can also work at higher temperatures, such as 200 C or above, if necessary in a closed vessel. Surprisingly, in this case the reaction takes place with good yield and little or no undesired isomerization to give an, γ-unsaturated isomer of low activity.
Any solid or liquid hydrocarbon which splits off halogen by hydrolysis can be used as the halogenated hydrocarbon.
The best results are obtained with halogenated aliphatic hydrocarbons. The hydrocarbon can be a monohalogenated, dihalogenated, trihalogenated or tetrahalogenated hydrocarbon. The halogen substituent can be group chlorine. Be bromine and / or iodine. You can also work with fluorinated hydrocarbons, but these are less suitable.
Well-suited halogenated hydrocarbons are, for example, methyl bromide, methyl chloride, methyl iodide, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride, dichloroethane, ethyl bromide, ethyl iodide, trichloroethane, dibromethane, tetrachloroethane, tetrabromoethane,
Allyl chloride, allyl bromide, propyl chloride, allyl iodide, propyl bromide, propyl iodide, isopropyl chloride, isopropyl iodide, isopropyl bromide, t-butyl chloride, n-butyl chloride, n-butyl iodide, n-butyl bromide, t-butyl iodide, t-butyl bromide,
Dichloropropane, tetrachloropropane, n-butyl dichloride, amyl chloride, amyl bromide, amyl iodide, hexyl chloride, heptyl chloride, hexyl bromide, heptyl bromide, dichlorohexane,
Trichlorohexane and tetrachlorohexane. The amount of halogenated hydrocarbon only needs to be about 10% of the weight of the hydroxy-vitamin A-acetal. However, larger amounts can also be used.
<I> Example 1 </I> 0.124 g of hydrogen chloride in 0.218 g of water were added to a solution of 10.7 g of vitamin A 3,7-diol dimethylacetal in 60 ml of methyl ethyl ketone. The reaction mixture was then heated to 79.6 ° C. for 60 minutes. The vitamin A aldehyde formed by the conversion of the hydroxy-vitamin A acetal was diluted with ether in the reaction mixture. The acid was washed off with water.
The neutral reaction mixture was then concentrated by evaporation of the solvent, leaving a concentrate of vitamin A aldehyde with egg m (370 mA) = 784. The yield in this reaction in a single process step was 60.6%. <I> Example 2 </I> A solution of 0.89 g of vitamin A 3,7-diol dimethylacetal, 0.00355 g of hydrogen chloride and 0.0064 g of water in 20 ml of methyl ethyl ketone was heated to 150 ° C. for one hour heated.
The reaction product obtained was worked up by diluting the reaction mixture with hexane, washing out the acid by repeated washing with water and removing the solvent in vacuo. The concentrate of vitamin A aldehyde obtained in this way showed E i m (370 m14,) = 644. The yield of aldehyde was 40%.
<I> Example 3 </I> A solution of 1.78 g of vitamin A 3,7-diol dimethylacetal, 0.0071 g of hydrogen chloride and 0.0128 g of water in 40 ml of methyl ethyl ketone was used Heated to 150 ° C for 60 minutes.
The product was worked up as described in the previous examples and gave a yield of 59.8% vitamin A aldehyde in the form of a dark, oily concentrate with E i% (370 μ) = 700 I> Example 4 </I> A reaction solution consisting of 10.7 g of vitamin A 3,7-diol-dimethylacetal, 0.128 g of hydrogen chloride, 0.231 g of water and 60 ml of chloroform was heated to 61 ° C. for 1 hour.
Yield 510/0; E11 m (370 mp) = 623. <I> Example S </I> A reaction mixture of 10.7 g of vitamin A 3,7-diol dimethylacetal, 0.128 g of hydrogen chloride, 0.231 g of water and 30 ml of methyl ethyl ketone was on Heated to reflux for 1 hour.
The vitamin A aldehyde was obtained in a yield of 70.6% in the form of a concentrate with E i m (370 m, cc) = 822.
<I> Example 6 </I> In the above examples, the hydrohalic acid was added in the form of a concentrated, aqueous solution. The conversion can also be carried out by introducing hydrogen halide gas in the required amount, but without the addition of water. The traces of water normally contained in the reactants are sufficient to initiate the reaction. 0.128 g of hydrogen chloride gas were dissolved in a solution containing traces of water of 10.7 g of vitamin A-3,7-diol-acetal in 30 ml of methyl ethyl ketone and the reaction mixture was refluxed for 1 hour.
The vitamin A aldehyde yield was 59%; E i m (370 m / C) = 763.
<I> Example 7 </I> The use of relatively large amounts of water does not affect the course of the reaction in a harmful way, in particular if the water remains dissolved in the reaction medium. A solution which consisted of 10.7 g of vitamin A 3,7-diol-dimethylacetal, 0.131 g of hydrogen chloride, 6.237 g of water and 60 ml of methyl ethyl ketone gave a solution after refluxing for one hour Conversion of 62,311 / o of the hydroxy-vitamin-A-acetal into vitamin-A-aldehyde. <I> Example 8 </I> A solution of 10.7 g of vitamin A-3,
7-diol dimethyl acetal, 0.066 g of hydrogen chloride in 0.118 g of water and 28.3 ml of methyl ethyl ketone were refluxed for one hour. A yield of 65.5% of vitamin A aldehyde was obtained.
<I> Example 9 </I> 3,7-Di-hydroxy-vitamin-A-dimethylacetal was converted into vitamin-A-aldehyde with a yield of 72.511 / o by adding a solution of 10.7 g of vitamin-A -3,7-diol-dimethylacetal, 0.128 g of hydrogen chloride in the form of concentrated hydrochloric acid and 0.231g of water in 60 ml of methyl ethyl ketone heated to 79.6 C for 1 hour. The vitamin A aldehyde concentrate showed egg m (370 mtt) = 859.
<I> Example 10 </I> A yield of 67.3% of vitamin A aldehyde was obtained when 12.0 g of vitamin A 3,7-diol dimethylacetal were heated with 0.128 g of hydrogen chloride and 0.231 g Water in 60 ml of methyl ethyl ketone, at reflux. Similar results are obtained with other acetals such as diethylacetal and other lower alkyl acetals, or cyclic acetals, using both hydrogen bromide or hydrogen iodide and hydrogen chloride.
<I> Example 11 </I> The best results are achieved with relatively dilute reaction mixtures. A solution of 8.9 g of vitamin A-3,7-diol-dimethyl-acetal in 310 ml of methyl ethyl ketone, which contained 0.128 g of hydrogen chloride and 0.231 g of water, gave a vitamin A aldehyde yield of 82.311% which it had been refluxed for 60 minutes. The concentrate obtained showed E i m (370 mu) = 980.
<I> Example 12 </I> As mentioned, all solvents in which both the reactants and the products are soluble can be used to carry out the process, provided that at least a trace of water is present. For example, 1.78 g of vitamin A 3,7-diol acetal were dissolved in 100 ml of isopropyl alcohol and 0.355 g of hydrogen chloride gas was passed in.
After only 7.5 minutes at 40 ° C., the yield of vitamin A aldehyde was 431 / o. Other alcohols such as methyl and ethyl alcohol, other ketones such as acetone and diethyl ketone, and other polar solvents, especially halogenated solvents such as carbon tetrachloride, give similar results in the presence of at least a trace of water. The ratio of hydrogen chloride to hydroxyvitamin A acetal can be varied within wide limits.
At reflux temperatures and under atmospheric pressure, the ratio of hydrogen chloride to hydroxy-vitarnin-A-acetal can fluctuate between 20: 1 to 1:90 when working under technical conditions.
When working under elevated pressure and at temperatures of 100-200 ° C., the ratio of acid to acetal is advantageously 1: 100 to 1: 600. All acid concentrations given in the examples relate to the concentration of the acid in the reaction medium. Additional amounts of acid can be present in any aqueous phase present, but they are not included in the figures given.
When a halogenated alkane is used as the solvent, the solvent itself contributes to the conversion and smaller amounts of hydrogen halide can be used under the same operating conditions than when a non-halogenated polar solvent is used. The solvent used should expediently have a sufficient dissolving effect in order to be able to absorb the added hydrohalic acid or at least the amount required for the conversion of the hydroxy-vitamin A acetal.
Solvents are preferably used which have a strong affinity for hydrohalic acid aufwei sen, such as ketones or alcohols.
The following examples relate to the use of a halogenated hydrocarbon. <I> Example 13 </I> A solution containing traces of water of 1.017 g of a 83.311 / o of vitamin A-3,7-diol dimethylacetal product in 20 ml of chloroform was melted in a Carius incineration tube and in a heated oil bath to 120 C. The heating lasted 90 minutes. Then the tube was opened and the reaction mixture was flushed out with ethyl ether.
The resulting ethyl ether-chloroform solution was washed with dilute hydrochloric acid and then with water until the wash water reacted neutrally. The solvent layer was evaporated under reduced pressure and left a residue of 0.848 g of vitamin A aldehyde concentrate and E i m (370 with) = 761. The yield of vitamin A aldehyde was 69.711 / o.
<I> Example 14 </I> A solution containing traces of water of 1.026 g of 83.311% vitamin A-3,7-diol-dimethyl acetal in 20 g of chloroform was heated to 120 for 60 minutes in a melted tube C heated. The product was worked up in the same way as described in the previous examples. 0.727 g of vitamin A aldehyde concentrate with E i% (370 m y) = 846 were obtained in a yield of 66%.
<I> Example 15 </I> As mentioned, any water hydrolyzable halogenated hydrocarbon can be used in the practice of the invention, regardless of whether it is partially or fully halogenated. A solution containing traces of water, 0.04 g of 83.3% vitamin A-3,7-diol-dimethyl-acetal in 1 ml of carbon tetrachloride, was heated to 120 ° C. for 1 hour in a sealed tube.
After removing the carbon tetrachloride, 0.0325 g of vitamin A aldehyde concentrate remained, which corresponds to a yield of 71.3%.
<I> Example 16 </I> In a similar manner, the conversion according to the invention can also be carried out in a single step with alkyl monohalides with excellent results. A solution of 0.884 g of 83% strength vitamin A 3,7-diol dimethylacetal in 50 g of n-butyl chloride containing traces of water was heated to 115 ° C. for 1 hour.
0.625 g of vitamin A aldehyde concentrate were obtained, corresponding to a yield of 80%. From this example it can be seen that the amount of halogenated hydrocarbon can vary within wide limits, for example from amounts that correspond approximately to the weight of the hydroxy-vitamin A acetals used, up to 100 times or more the weight of the Acetals.
Example 17 It is not necessary in the practice of the invention that the halogen atoms be on the same carbon atom of the hydrocarbon. 1.201 g of 83.3% vitamin A-3,7-diol-dimethyl-acetal were dissolved in 50 ml of 1,3-dichloropropane and the solution containing traces of water was heated to 115 ° C. for 60 minutes in a sealed tube .
The product was worked up and gave 0.785 g of vitamin A aldehyde concentrate, corresponding to a yield of 64%.
<I> Example 18 </I> Although it is advisable to limit the amount of water so that the reaction takes place in a single phase and no stirring is necessary to ensure homogeneity, larger amounts of water than those which are contained in the reaction components, be present. 1 g of vitamin A 3,7-diol dimethyl acetal was dissolved in 100 g of chloroform which was saturated with water.
The solution was heated to 120 ° C for 90 minutes and resulted in a 48% conversion to vitamin A aldehyde.
<I> Example 19 </I> The reaction also proceeds easily with other halogenated hydrocarbons, such as the bromine and iodine compounds. A solution of 10 g of 85% vitamin A-3,7-diol-dimethylacetal containing traces of water was heated to 120-130 ° C. in 20 ml of ethyl iodide for 25 minutes.
9.77 g of vitamin A aldehyde were obtained in a yield of 48.511 / o. Larger amounts of halogenated hydrocarbon give higher yields in many cases, as the following example shows.
<I> Example 20 </I> A solution containing traces of water of 10 g of 85% vitamin A 3,7-diol dimethylacetal in 100 ml of chloroform was heated to 100-120 ° C. for 30 minutes and gave a yield in vitamin A aldehyde of 73,
8th %. Similar results are obtained with any other water hydrolyzable halogenated hydrocarbon and especially with the halogenated alkanes.
The best results are achieved when the halogenated hydrocarbon also serves as a solvent. The reaction can advantageously be carried out at a temperature which is the boiling point of the halogenated hydrocarbon or above. It is useful if the halogenated hydrocarbon has a boiling point which is below the decomposition temperature of the hydroxy vitamin A acetal. Large excesses of halogenated hydrocarbons can sometimes promote the reaction.
After conversion has taken place, the excess of solvent can be removed in a simple manner by evaporation or in another way.