Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd Der Vitamin-A-Aldehyd ist eine wertvolle Ver bindung zur Gewinnung von synthetischem Vitamin A. Er besitzt selbst eine hohe Vitamin-A-Wirksamkeit. Er lässt sich z. B. durch Reduktion nach Meerwein- Ponndorf mit Aluminiumalkoholat und Alkohol oder durch Reduktion mit einem in Äther löslichen Metall- hydrid leicht zu Vitamin-A-Alkohol reduzieren.
Bei der Synthese des Vitamins A mittels der Reformatsky- oder der Grignardreaktion ergeben sich als Zwischenprodukte Hydroxyverbindungen, die zur Überführung in Vitamin A dehydratisiert werden müssen. Diese Wasserabspaltung ist jedoch gewöhn lich mit einer teilweisen Isomerisation verbunden, so dass nur ein Teil der Hydroxyverbindungen in das gewünschte Vitamin A übergeführt wird.
Unter den in Betracht kommenden Zwischen produkten für Vitamin A sind die durch Wasser abspaltung in Vitamin-A-Acetale überführbaren Vitamin-A-Acetal-derivate, die nachstehend der Kürze halber als Hydroxy-vitamin-A-Acetale bezeich net werden, und die das Kohlenstoffskelett des Vitamins A aufweisen (vgl. Verbindungen I-III), besonders wertvoll, da sie leicht und in guter Aus beute auf verschiedenen Wegen hergestellt werden können. Als Hydroxy-vitamin-A-Acetale seien die Monohydroxyvitamin-A-Acetale (vgl.
Verbindung III) und die Dihydroxy-vitamin-A-Acetale (vgl. Verbin dungen I und 1I) genannt. Letztere werden im folgen den als Vitamin-A-Acetaldiole bezeichnet. Es kom men sowohl zyklische als auch offene Acetale in Betracht.
Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein durch Abspaltung von Wasser und durch Hydrolyse der Acetalgruppe in Vitamin-A-Aldehyd überführbares Acetal eines Vitamin-A-Aldehyd-Derivates in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das mindestens eine Spur Wasser enthält, mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt wird.
Als Ausgangsstoffe kommen in Frage: das 3,7-Diol der Formel
EMI0001.0036
worin R eine Alkylgruppe eines offenen Acetals darstellt, das 3,5-Diol der Formel
EMI0001.0040
und die 3-Hydroxyverbindung der Formel
EMI0002.0002
Die genannten Hydroxy-vitamin-A-Acetale kön nen auf verschiedene Weise hergestellt werden.
Bei spielsweise kann man die Verbindung I erhalten, indem man f-Ionon mit Propargylbromid in Gegen wart von Zink kondensiert, um ein Propinylcarbinol zu bilden, das Propinylcarbinol mit einem Dialkyl- acetal des f-Keto-butyraldehyds mittels einer Gri- gnardreaktion kondensiert und das Kondensations produkt partiell mit einem Moläquivalent Wasser stoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert,
um die Acetylenbindung zu einer olefini- schen Bindung zu reduzieren.
Verbindung 1I lässt sich gewinnen, wenn man ,B-Ionylidenacetaldehyd mit Methylmagnesiumbromid behandelt, das erhaltene Carbinol zur Carbonylver- bindung oxydiert, die Carbonylverbindung mit 4,4- Dialkoxy-2-butanon mit Hilfe von Natriummethylat kondensiert und das gebildete Hydroxy-ketovitamin- A-Acetal reduziert.
Verbindung III wird zweckmässig gewonnen, indem man ss-lonylidenacetaldehyd mit einem Di- alkylacetal des ss-Keto-butyraldehyds in Gegenwart von Natriummethylat behandelt, und das Reaktions produkt mit Methylmagnesiumbromid umsetzt.
Eine Mischung der Verbindung III und einer desmotropen 3-Hydroxy-Verbindung kann auch her gestellt werden durch Behandlung der Verbindung I mit Thionylchlorid und Pyridin, wobei die 7-Hydroxy- gruppe abgespalten wird.
Die Hydroxy-vitamin-A-Acetale entbehren weit gehend der biologischen Vitamin-A-Aktivität, sie besitzen aber das Kohlenstoffskelett des Vitamins A. Zur Überführung in Vitamin-A-Aldehyd ist es not wendig, die Hydroxy-vitamin-A-Acetale zu hydro- lysieren und zu dehydratisieren, was gewöhnlich zur Bildung erheblicher Mengen an Cyclohex-2-en-1- yliden-isomeren des Vitamins A führt.
Bei dem Verfahren gemäss der Erfindung vollzieht sich die Dehydratation und die Hydrolyse der Acetalgruppe in einem einzigen Verfahrensschritt. Der genaue Reaktionsmechanismus ist nicht bekannt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann folgender massen dargestellt werden:
EMI0002.0056
Eine Ausführungsform der Erfindung besteht darin, das Hydroxy-vitamin-A-Acetal mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines orga nischen, mindestens eine. Spur Wasser enthaltenden Lösungsmittels zu behandeln, in dem die Ausgangs stoffe wenigstens teilweise und die Reaktionsprodukte und alle Zwischenprodukte vollständig löslich sind. Der Grund, warum die Reaktion unter diesen Be dingungen ohne Bildung von unerwünschten Isomeren oder Nebenprodukten verläuft, ist noch nicht klar erkannt.
Es hat sich gezeigt, dass die Reaktion im ge wünschten Sinne und rasch verläuft, wenn das Reak tionsmedium homogen ist, insbesondere wenn keine wässrige Phase zugegen ist, in welcher sich die Halo genwasserstoffsäure anreichern könnte.
Im Verlauf der Reaktion wird dem Reaktions medium Wasser durch die Dehydratation des Hydroxy-vitamin-A-Acetals zugeführt. Das Lösungs mittel kann so viel Wasser enthalten, dass das Hydroxy-vitamin-A-Acetal nicht ausgefällt wird und sich keine wässrige Phase bildet. Überschüssige Men gen an Wasser können oft dadurch mit der Reak tionslösung homogenisiert werden, dass man sie rührt oder ähnlich behandelt. Sie schaden dann nicht. Sogar solche Mengen, die eine wässrige Phase bilden können, sind nicht unbedingt zu verwerfen, wenn man dafür Sorge trägt, dass die erforderliche Säure konzentration in dem Lösungsmittel oder in der Reaktionsphase des Gemisches aufrechterhalten wird.
Als Halogenwasserstoffsäure kann man z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwenden. Die Säure kann dem Reaktionsgemisch in Form einer Lösung oder als Gas, also als Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, zugefügt werden. Sie kann auch in situ gebildet werden, indem man halogenhaltige Säure, aus welcher sich unter den Reaktionsbedingungen Halogenwasserstoff abspalten kann, beispielsweise Trichloressigsäure, zusetzt.
Die Säurekonzentration beträgt zweckmässig mehr als 0,02 Gewichtsprozent, berechnet auf das Gewicht des Hydroxy-vitamin- A-Acetals, vorteilhaft wenigstens 0,2 Gewichtspro zent. Jede beliebige Säurekonzentration von diesen Minimalmengen aufwärts bis zur Löslichkeitsgrenze der Säure im Lösungsmittel kann angewendet werden, ohne dass dadurch die Reaktion ungünstig beeinflusst wird. Dies steht in vollkommenem Gegensatz zu den wässrigen Systemen, in denen hohe Säurekonzentra tionen die Vitamin-A-Derivate zersetzen.
Als organisches Lösungsmittel kann jedes benutzt werden, welches sowohl die Säure als auch das Hydroxy-vitamin-A-Acetal sowie das Endprodukt und die Zwischenprodukte der Reaktion löst. Geeig nete Lösungsmittel sind die polaren Lösungsmittel, z. B. die halogenierten Kohlenwasserstoffe. Die Paraffinkohlenwasserstoffe einen sich nicht.
Zu den besonders wirksamen Lösungsmitteln gehören die Ketone, wie Methyläthylketon und Diäthylketon, die Alkohole, wie Isopropylalkohol, die halogenierten niedrigen Alkane, wie Chloroform, Tetrachlorkohlen- stoff und Trichloräthan, aber auch Äther, wie Diäthyläther. Das Lösungsmittel wird vozugsweise in einer Menge benutzt, die wenigstens das gleiche Gewicht hat wie das Hydroxy-vitamin-A-Acetal. Es kann aber wünschenswert sein,
ein Vielfaches dieser Menge anzuwenden, beispielsweise das 5- bis 100fache vom Gewicht des Hydroxy-vitamin-A-Acetals. Eine obere Grenze wird bloss durch praktische Erwägungen in bezug auf Volumen und Ausbeute an Reaktions produkt gesetzt.
Die Umsetzung wird zweckmässig bei Tempera turen unter 200 C ausgeführt. Die Umsetzung kann unter günstigen Bedingungen in einigen Minuten beendet sein und unter weniger günstigen Verhält nissen mehrere Stunden in Anspruch nehmen. Im allgemeinen wird man bei einer Steigerung der Tem peratur die Säurekonzentration herabsetzen, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck und bei Rückflusstemperatur der Reaktionsphase oder tiefer ausgeführt werden. Man kann ebenso in einem geschlossenen Gefäss bei Temperaturen über dem normalen Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktions produkt, das in vorzüglicher Ausbeute erhalten wird, in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch ab getrennt werden. Vorzugsweise wird das Reaktions gemisch neutralisiert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand, der den Aldehyd enthält, in üblicher Weise durch Waschung oder Extraktion aufgearbeitet. Das Produkt kann weiterhin durch Destillation oder Chromatographie gereinigt werden, falls es erwünscht ist.
Diese Ausführungsform der Erfindung liefert den Vitamin-A-Aldehyd in hoher Ausbeute, ohne merk liche Bildung von Isomerisations- und andern Neben produkten. Dies ist wahrscheinlich wenigstens teil weise dem Umstand zuzuschreiben, dass die Hydrolyse der Acetalgruppe und die Dehydratation zur Ent fernung der Hydroxylgruppe oder -gruppen gleich zeitig eintreten, möglicherweise unter Bildung von Zwischenprodukten.
Die Annahme, dass die Um wandlung wahrscheinlich nach einem komplexen Reaktionsmechanismus verläuft, wird durch die Aus fällung von Substanzen unbekannter Zusammen setzung nahegelegt, wenn man Paraffinkohlenwasser stoff verwendet, wobei die Reaktion nicht zum Vitamin-A-Aldehyd führt. Sie wird ferner durch die Tatsache bestätigt, dass andere Säuren als Halogen wasserstoffsäuren, wie Schwefelsäure oder Essigsäure, von denen man erwarten sollte, dass sie entweder die Hydrolyse oder die Dehydratation hervorrufen, unwirksam sind.
Bei einer andern Ausführungsform der Erfindung wird das Hydroxy-vitamin-A-Acetal mit einem durch Wasser hydrolysierbaren, halogenierten Kohlen wasserstoff behandelt, zweckmässig in homogener Phase und bei erhöhter Temperatur, jedoch unterhalb der Zersetzungstemperatur des Hydroxy-vitamin-A- Acetals. Wiewohl auch hier die genauen Gründe für die Umwandlung nicht erkannt sind, kann doch ange nommen werden, dass sie eine Funktion der geregel ten Hydrolyse des halogenierten Kohlenwasserstoffes durch das Wasser ist, welches von der Dehydratation herrührt.
Der halogenierte Kohlenwasserstoff kann, sofern er eine Flüssigkeit darstellt, auch als Reak tionsmedium dienen, und in vielen Fällen ist die Verwendung grosser Mengen des halogenierten Koh lenwasserstoffes zu empfehlen, um den Ablauf der Reaktion zu erleichtern. Wenn es gewünscht wird, kann zusätzlich ein inertes Lösungsmittel, wie Methyl- äthylketon, Benzol, Diäthylketon, Azeton, Äther, Petroläther, Hexan oder Xylol, verwendet werden.
In diesem Fall kann man Mengen von halogeniertem Kohlenwasserstoff zusetzen, die nicht mehr als 10 Ge wichtsprozent vom Gewicht der Reaktionsmischung zu betragen brauchen.
Die Reaktion verläuft leicht, wenn das System homogen ist. Es ist daher zweckmässig, die Menge an Wasser im Reaktionsgemisch so zu begrenzen, dass sich nicht zwei Phasen ausbilden können. Es können aber auch grössere Wassermengen zugegen sein, insbesondere dann, wenn die Mischung hinrei chend stark gerührt wird, um ein homogenes System zu bilden. Wenn der halogenierte Kohlenwasserstoff selbst als Reaktionsmedium verwendet wird, ist es zweckmässig, den Wassergehalt unter 1011/o vom Gesamtgewicht der Mischung, vorzugsweise unter 51/o, zu halten.
Wenn kein halogenierter Kohlen wasserstoff für sich allein, sondern in der Haupt sache ein anderes Lösungsmittel benutzt wird, kann die zulässige Wassermenge erheblich steigen, je nach den Mischbarkeitseigenschaften der Komponenten. Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen, um die Reaktionszeit abzukürzen, wiewohl die Reaktion auch bei Raum temperatur, wenn auch langsam, verläuft. Optimale Ergebnisse werden erzielt, wenn die Temperatur unter der Zersetzungstemperatur des Hydroxy-vitamin-A- Acetals, etwa im Bereich zwischen 50 und 180 C, gehalten wird.
Man kann aber auch bei höheren Temperaturen, wie 200 C oder darüber, gegebenen falls in einem geschlossenen Gefäss, arbeiten. Über raschenderweise vollzieht sich die Umsetzung in diesem Fall mit guter Ausbeute und wenig oder gar keiner unerwünschten Isomerisation zu einem ss,y- ungesättigten Isomeren von geringer Wirksamkeit.
Als halogenierter Kohlenwasserstoff kann irgend ein fester oder flüssiger, durch Hydrolyse Halogen wasserstoff abspaltender Kohlenwasserstoff verwen det werden.
Die besten Ergebnisse werden mit halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen erhalten. Der Kohlenwasserstoff kann ein monohalogenierter, di- halogenierter, trihalogenierter oder tetrahalogenierter Kohlenwasserstoff sein. Der Halogensubstituent kann Gruppe Chlor,. Brom und/oder Jod sein. Man kann auch mit fluorierten Kohlenwasserstoffen arbeiten, aber diese sind weniger geeignet.
Gut geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise Methylbromid, Methylchlorid, Methyljodid, Chloro form, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylchlorid, Dichlor- äthan, Äthylbromid, Äthyljodid, Trichloräthan, Di- bromäthan, Tetrachloräthan, Tetrabromäthan,
Allyl- chlorid, Allylbromid, Propylchlorid, Allyljodid, Propylbromid, Propyljodid, Isopropylchlorid, Iso- propyljodid, Isopropylbromid, t-Butylchlorid, n-Butyl- chlorid, n-Butyljodid, n-Butylbromid, t-Butyljodid, t-Butylbromid,
Dichlorpropan, Tetrachlorpropan, n-Butyldichlorid, Amylchlorid, Amylbromid, Amyl- jodid, Hexylchlorid, Heptylchlorid, Hexylbromid, Heptylbromid, Dichlorhexan,
Trichlorhexan und Tetrachlorhexan. Die Menge des halogenierten Koh- lenwasserstoffes braucht nur etwa 10 % vom Gewicht des Hydroxy-Vitamin-A-Acetals zu betragen. Es kön nen jedoch auch grössere Mengen verwendet werden.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 10,7 g Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal in 60 ml Methyläthylketon wurden 0,124 g Chlorwasserstoff in 0,218g Wasser hinzu gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 60 Minu ten lang auf 79,6 C erhitzt. Der durch die Um wandlung des Hydroxy-Vitamin-A-Acetals gebildete Vitamin-A-Aldehyd wurde im Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt. Die Säure wurde mit Wasser aus gewaschen.
Das neutrale Reaktionsgemisch wurde dann durch Verdampfen des Lösungsmittels konzen triert und hinterliess ein Konzentrat von Vitamin-A- Aldehyd mit Ei m (370<I>mA)</I> = 784. Die Ausbeute bei dieser Umsetzung in einem einzigen Verfahrens- schritt betrug 60,6 %. <I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 0,89 g Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal, 0,00355 g Chlorwasserstoff und 0,0064 g Wasser in 20 ml Methyläthylketon wurde eine Stunde lang auf 150 C erhitzt.
Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde durch Verdünnen des Reak tionsgemisches mit Hexan, Auswaschen der Säure durch wiederholte Waschungen mit Wasser und Ent fernung des Lösungsmittels im Vakuum aufgearbeitet. Das dabei erhaltene Konzentrat von Vitamin-A- Aldehyd zeigte E i m (370 m14,) = 644. Die Ausbeute an Aldehyd betrug 40 0/0.
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 1,78 g Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal, <B>0,0071</B> g Chlorwasserstoff und 0,0128g Wasser in 40 ml Methyläthylketon wurde 60 Minuten lang auf 150 C erhitzt.
Das Produkt wurde so aufgearbeitet, wie es in den vorhergehenden Beispielen beschrieben ist, und ergab eine Ausbeute von 59,8 % Vitamin-A-Aldehyd in Form eines dunk- len, öligen Konzentrats mit E i % (370 mu) = 700. <I>Beispiel 4</I> Eine Reaktionslösung bestehend aus 10,7 g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal, 0,128 g Chlor wasserstoff, 0,231g Wasser und 60 ml Chloroform würde 1 Stunde lang auf 61 C erhitzt.
Ausbeute 510/0; E11 m (370 mp) = 623. <I>Beispiel S</I> Eine Reaktionsmischung aus 10,7 g Vitamin-A- 3,7-diol-dimethylacetal, 0,128 g Chlorwasserstoff, 0,231g Wasser und 30 ml Methyläthylketon wurde am Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt.
Der Vitamin-A- Aldehyd wurde in einer Ausbeute von 70,6% in Form eines Konzentrats mit E i m (370 m,cc) = 822 erhalten.
<I>Beispiel 6</I> In den vorstehenden Beispielen wurde die Halo genwasserstoffsäure in Form einer konzentrierten, wässrigen Lösung zugesetzt. Die Umwandlung kann auch durchgeführt werden, indem man Halogen wasserstoffgas in der erforderlichen Menge, jedoch ohne Zusatz von Wasser einleitet. Die Spuren von Wasser, die normalerweise in den Reaktionsmitteln enthalten sind, genügen zur Einleitung der Reaktion. 0,128 g Chlorwasserstoffgas wurden in einer Spuren von Wasser enthaltenden Lösung von 10,7 g Vitamin- A-3,7-diol-acetal in 30 ml Methyläthylketon aufgelöst und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang am Rück fluss erhitzt.
Die Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd betrug 59 %; E i m (370 m/C) = 763.
<I>Beispiel 7</I> Die Verwendung grösserer Mengen an Wasser beeinflusst den Ablauf der Reaktion nicht in schäd licher Weise, insbesondere, wenn das Wasser im Reaktionsmedium gelöst bleibt. Eine Lösung, die aus<B>10,7</B> g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal, 0,131 g Chlorwasserstoff, 6,237 g Wasser und 60 ml Methyl- äthylketon bestand, ergab nach einstündiger Erhitzung am Rückfluss eine Umsetzung von 62,311/o des Hydroxy-vitamin-A-Acetals in Vitamin-A-Aldehyd. <I>Beispiel 8</I> Eine Lösung von 10,7 g Vitamin-A-3,
7-diol- dimethylacetal, 0,066 g Chlorwasserstoff in 0,118 g Wasser und 28,3 ml Methyläthylketon wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Man erhielt eine Ausbeute von 65,5 % an Vitamin-A-Aldehyd.
<I>Beispiel 9</I> 3,7-Di-hydroxy-vitamin-A-dimethylacetal wurde mit einer Ausbeute von 72,511/o in Vitamin-A-Aldehyd übergeführt, indem man eine Lösung von 10,7 g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal, 0,128 g Chlor wasserstoff in Form von konzentrierter Salzsäure und 0,231g Wasser in 60 ml Methyläthylketon 1 Stunde lang auf 79,6 C erhitzte. Das Vitamin-A-Aldehyd- Konzentrat zeigte Ei m (370 mtt) = 859.
<I>Beispiel 10</I> Eine Ausbeute von 67,3 % an Vitamin-A-Aldehyd ergab sich bei der Erhitzung von 12,0 g Vitamin-A- 3,7-diol-dimethylacetal mit 0,128 g Chlorwasserstoff und 0,231g Wasser in 60 ml Methyläthylketon, am Rückfluss. Ähnliche Ergebnisse werden mit andern Acetalen erhalten, wie Diäthylacetal und andern niedrigen Alkylacetalen, oder zyklischen Acetalen, sowohl unter Verwendung von Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff als auch von Chlorwasserstoff.
<I>Beispiel 11</I> Beste Ergebnisse werden mit verhältnismässig verdünnten Reaktionsmischungen erzielt. So ergab eine Lösung von 8,9g Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal in 310 ml Methyläthylketon, welche 0,128 g Chlorwasserstoff und 0,231g Wasser enthielt, eine Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd von 82,311/o, nach dem sie 60 Minuten lang am Rückfluss erhitzt worden war. Das erhaltene Konzentrat zeigte E i m (370 mu) = 980.
<I>Beispiel 12</I> Wie erwähnt, lassen sich für die Durchführung des Verfahrens alle Lösungsmittel verwenden, in denen sowohl die Reaktionsteilnehmer als auch die Produkte löslich sind, sofern mindestens eine Spur Wasser zugegen ist. So wurden beispielsweise 1,78 g Vitamin-A-3,7-diolacetal in 100 ml Isopropylalkohol gelöst und 0,355g Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
Nach nur 7,5 Minuten bei 40 C betrug die Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd 431/o. Andere Alkohole, wie der Methyl- und der Äthylalkohol, andere Ketone, wie Azeton und Diäthylketon, und andere polare Lösungsmittel, insbesondere halogenierte Lösungs mittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, ergeben bei Gegen wart von mindestens einer Spur Wasser ähnliche Resultate. Das Verhältnis von Chlorwasserstoff zu Hydroxy- vitamin-A-Acetal kann in weiten Grenzen variiert werden.
Bei Rückflusstemperaturen und unter atmo sphärischem Druck kann das Verhältnis von Chlor wasserstoff zu Hydroxy-vitarnin-A-Acetal beim Arbei ten unter technischen Bedingungen zwischen 20: 1 bis 1 : 90 schwanken.
Beim Arbeiten unter erhöhtem Druck und bei Temperaturen von 100-200 C beträgt das Ver hältnis von Säure zu Acetal zweckmässigerweise 1 : 100 bis 1 : 600. Alle in den Beispielen angege benen Säurekonzentrationen beziehen sich auf die Konzentration der Säure im Reaktionsmedium. Zusätzliche Beträge an Säure können in einer gege benenfalls vorhandenen wässrigen Phase zugegen sein, sie sind aber in den angegebenen Zahlen nicht enthalten.
Wenn ein halogeniertes Alkan als Lösungsmittel verwendet wird, trägt das Lösungsmittel selbst zu der Umwandlung bei, und man kann unter den glei chen Arbeitsbedingungen kleinere Mengen von Halo genwasserstoffsäure anwenden als bei Benutzung eines nicht halogenierten polaren Lösungsmittels. Das verwendete Lösungsmittel soll zweckmässig eine hin reichende lösende Wirkung besitzen, um die zuge setzte Halogenwasserstoffsäure oder wenigstens den für die Umwandlung des Hydroxy-vitamin-A-Acetals erforderlichen Betrag aufnehmen zu können.
Vor zugsweise werden Lösungsmittel benutzt, die eine starke Affinität zur Halogenwasserstoffsäure aufwei sen, wie Ketone oder Alkohole.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes. <I>Beispiel 13</I> Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 1,017 g eines zu 83,311/o aus Vitamin-A-3,7-diol- dimethylacetal bestehenden Produktes in 20 ml Chloroform wurde in ein Cariusverbrennungsrohr eingeschmolzen und- in einem ölbad auf 120 C erhitzt. Die Erhitzung dauerte 90 Minuten. Dann wurde das Rohr geöffnet und das Reaktionsgemisch mit Äthyläther herausgespült.
Die erhaltene Äthyl- äther-Chloroform-Lösung wurde mit verdünnter Salz säure und darauf mit Wasser so lange gewaschen, bis die Waschwässer neutral reagierten. Die Lösungs mittelschicht wurde unter vermindertem Druck ein gedampft und hinterliess einen Rückstand von 0,848 g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat und E i m (370 mit) = 761. Die Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd betrug 69,711/o.
<I>Beispiel 14</I> Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 1,026 g 83,311/oigem Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal in 20 g Chloroform wurde in einem zuge- schmolzenen Rohr 60 Minuten lang auf 120 C erhitzt. Das Produkt wurde in der gleichen Weise aufgearbeitet, wie es in den vorstehenden Beispielen beschrieben ist. Man erhielt 0,727 g Vitamin-A- Aldehyd-Konzentrat mit E i % (370 m y) = 846 in einer Ausbeute von 66 0/0.
<I>Beispiel 15</I> Bei der Ausführung der Erfindung kann, wie erwähnt, jeder mit Wasser hydrolysierbare haloge- nierte Kohlenwasserstoff verwendet werden, gleich gültig, ob er teilweise oder vollständig halogeniert ist. Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung 0,04 g 83,3%-igem Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal in 1 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 1 Stunde lang im zugeschmolzenen Rohr auf 120 C erhitzt.
Nach der Entfernung des Tetrachlorkohlenstoffes verblieben 0,0325g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat, was einer Ausbeute von 71,3 % entspricht.
<I>Beispiel 16</I> In ähnlicher Weise kann die Umwandlung gemäss der Erfindung in einem einzigen Schritt auch mit Alkylmonohalogeniden unter ausgezeichneten Ergeb nissen durchgeführt werden. Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 0,884 g 83%igem Vitamin- A-3,7-diol-dimethylacetal in 50 g n-Butylchlorid wurde 1 Stunde lang auf 115 C erhitzt.
Man erhielt 0,625 g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat, entspre- chend einer Ausbeute von 80 %. Aus diesem Beispiel ergibt sich, dass die Menge an halogeniertem Kohlen wasserstoff in weiten Grenzen schwanken kann, bei spielsweise von Beträgen, die ungefähr dem Gewicht des verwendeten Hydroxy-vitamin-A-Acetals entspre chen, bis zu dem 100fachen oder mehr des Ge wichtes des Acetals.
<I>Beispiel 17</I> Bei der Ausführung der Erfindung ist es nicht erforderlich, dass die Halogenatome am gleichen Kohlenstoffatom des Kohlenwasserstoffes sitzen. 1,201 g 83,3%iges Vitamin-A-3,7-diol-dimethyl- acetal wurden in 50 ml 1,3-Dichlor-propan gelöst und die Spuren von Wasser enthaltende Lösung in einem zugeschmolzenen Rohr 60 Minuten lang auf 115 C erhitzt.
Das Produkt wurde aufgearbeitet und ergab 0,785g Vitamin-A-Aldehyd-Konzentrat, entsprechend einer Ausbeute von 64%.
<I>Beispiel 18</I> Wiewohl es zweckmässig ist, den Betrag an Was ser zu begrenzen, so dass die Reaktion in einer einzi gen Phase verläuft und kein Rühren notwendig ist, um die Homogenität sicherzustellen, können auch grössere Wassermengen als diejenigen, welche in den Reaktionskomponenten enthalten sind, zugegen sein. 1 g Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal wurde in 100 g Chloroform gelöst, das mit Wasser gesättigt war.
Die Lösung wurde 90 Minuten lang auf 120 C erhitzt und ergab eine 48 %ige Umwandlung in Vitamin-A- Aldehyd.
<I>Beispiel 19</I> Die Reaktion verläuft auch leicht mit andern halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie den Brom- und Jodverbindungen. Eine Spuren von Wasser ent- haltende Lösung von 10 g 85 o/oigem Vitamin-A- 3,7-diol-dimethylacetal wurde in 20 ml Äthyljodid während 25 Min. auf 120-130 C erhitzt.
Man erhielt 9,77 g Vitamin-A-Aldehyd in einer Ausbeute von 48,511/o. Grössere Beträge an halogeniertem Kohlenwasserstoff ergeben in vielen Fällen höhere Ausbeuten, wie das folgende Beispiel zeigt.
<I>Beispiel 20</I> Eine Spuren von Wasser enthaltende Lösung von 10 g 85 %igem Vitamin-A-3,7-diol-dimethylacetal in 100 ml Chloroform wurde 30 Minuten lang auf 100-120 C erhitzt und ergab eine Ausbeute an Vitamin-A-Aldehyd von 73,
8 %. Ähnliche Ergeb- nisse werden mit irgendeinem andern mit Wasser hydrolysierbaren halogenierten Kohlenwasserstoff und insbesondere mit den halogenierten Alkanen erhalten.
Beste Ergebnisse werden erzielt, wenn der halo- genierte Kohlenwasserstoff auch als Lösungsmittel dient. Die Reaktion kann vorteilhaft bei einer Tem peratur durchgeführt werden, welche beim Siede punkt des halogenierten Kohlenwasserstoffes oder darüber liegt. Es ist zweckmässig, wenn der haloge- nierte Kohlenwasserstoff einen Siedepunkt hat, der unterhalb der Zersetzungstemperatur des Hydroxy- vitamin-A-Acetals liegt. Grosse Überschüsse an halo- genierten Kohlenwasserstoff können manchmal der Reaktion förderlich sein.
Der überschuss an Lösungs mittel kann nach erfolgter Umwandlung in einfacher Weise durch Verdampfung oder auf anderem Weg entfernt werden.