CH345001A

CH345001A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Info

Publication number: CH345001A
Authority: CH
Inventors: Wilbur Farrar Martin; Raffelson Harold; Standish Knowles William
Original assignee: Monsanto Chemicals
Priority date: 1953-07-23
Filing date: 1954-07-23
Publication date: 1960-03-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von Steroiden    Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet ein  Verfahren zur Herstellung von einen 5- oder     6gliedri-          gen,        carbocyclischen    gesättigten     D-Ring    aufweisen  den Steroiden der Formel  
EMI0001.0005     
    in welcher X ein Halogenatom bedeutet. Dieses Ver  fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein  entsprechendes     9-Halogen-llss-oxy-    oder     d9(")-          Steroid    eine     unterhalogenige    Säure einwirken     lässt.     



  Die Herstellung von Verbindungen der oben an  gegebenen Formel erfolgte bisher durch Oxydation  der entsprechenden     9-Halogen-ll-oxyverbindungen     mittels Chromsäure oder einem     Chromoxyd-Pyridin-          Komplex.    Es wurde nun gefunden, dass diese Oxy  dation auch mit Hilfe einer     unterhalogenigen    Säure,  insbesondere der     unterbromigen    Säure, durchgeführt  werden kann.

   Da, wie sich gezeigt hat, bei der Ein  wirkung von etwa 2     Moläquivalenten        unterhalogeni-          ger    Säure auf eine entsprechende     d9(11)-Verbindung     intermediär die     9-Halogen-1        lss-oxy-verbindung    gebil  det wird, kann als Ausgangsstoff sowohl diese     d9(11)-          Verbindung    als auch die     9-Halogen-llss-oxy-verbin-          dung    verwendet werden. In beiden     Fällen    kann man  direkt die     9-Halogen-        11-keto-steroide    erhalten.  



  Als Ausgangsmaterialien verwendbare     J,9(11)-          Steroide    der Formel  
EMI0001.0031     
  
EMI0001.0032     
  
    sind <SEP> beispielsweise
<tb>  J4,1) <SEP> (11)-Pregnadien-3-on,
<tb>  44.9 <SEP> (11)-Pregnadien-3,20-dion,
<tb>  A4,9 <SEP> (11 <SEP> )-Pregnadien-17a-methyl-3,20-dion,
<tb>  44.9 <SEP> ( <SEP> 11)-Pregnadien-17a-oxy-3,20-dion,
<tb>  A4,9 <SEP> (11)-Pregnadien-21-brom-17a-oxy-3,20-dion,
<tb>  A4,1) <SEP> c11>-Pregnadien-17a,21-dioxy-3,20-dion  21-acetat,
<tb>  3-Keto-16,17-dioxy-44#9 <SEP> (11)-D-homoandro  stadien-acetonid,
<tb>  3-Keto-16,17-dioxy-d4.9 <SEP> (11)-D-homoandro  stadien-16,17-diacetat
<tb>  und <SEP> dergleichen.
<tb>  



  Beispiele <SEP> von <SEP> 9-Halogen-llss-oxy-verbindungen,
<tb>  die <SEP> für <SEP> das <SEP> erfindungsgemässe <SEP> Verfahren <SEP> als <SEP> Aus  gangsstoffe <SEP> in <SEP> Frage <SEP> kommen, <SEP> sind <SEP> die <SEP> folgenden:
<tb>  J4-Pregnen-9a-brom-l <SEP> l <SEP> ss-oxy-3-on,
<tb>  J4-Pregnen-9a-brom-1 <SEP> 1ss-oxy-3,20-dion,
<tb>  44-Pregnen-9a-chlor-11 <SEP> ss-oxy-3,20-dion,
<tb>  A4-Pregnen-9a-brom-1 <SEP> lss-oxy-17a-methyl  3,20-dion,
<tb>  ,J-4-Pregnen-9a-brom-11 <SEP> ss,17a-dioxy-3,20-dion,
<tb>  A4-Pregnen-9 <SEP> a,21-dibrom-11 <SEP> ss, <SEP> I <SEP> 7a-dioxy  3,20-dion,
<tb>  .d4-Pregnen-9a-brom-11 <SEP> ss,17a,21-trioxy-3,20  dion-21-acetat,              d4-Pregnen-9a-chlor-l        lss,17a,21-trioxy-3,20-          dion-21-acetat,

            3-Keto-9a-brom-1        1ss,        l6,17-trioxy-d4-D-          homoandrosten-acetonid,          3-Keto-9a-chlor-11        ss,16,17-trioxy-44-D-          homoandrosten-acetonid,          3-Keto-9a-brom-11        ss,16,17-trioxy-d4-D-          homoandrosten-16,17-diacetat,          3-Keto-9a-chlor-1        lss,16,17-trioxy-A4-D-          homoandrosten-16,17-diacetat,

       in     racemischer    Form oder in Form der einzelnen  optisch aktiven     Isomere.     



  Als     unterhalogenige    Säure wird die     unterbromige     Säure bevorzugt. Diese kann zum Beispiel hergestellt  werden, indem     Merkurioxyd    mit Brom und Wasser  vermischt und das gebildete     Merkuribromid        abfiltriert     wird oder durch Vermischen von     N-Brom-acetamid     mit einem Äquivalent Wasser und     tertiärem        Butanol     oder vorzugsweise durch Mischen einer Lösung von       N-Brom-succinimid     
EMI0002.0028     
    in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel  Aceton,     Dioxan,        tert.        Butanol,

          Tetrahydrofuran    und  dergleichen) mit einem Äquivalent Wasser und einer  kleinen Menge einer     Oxygruppen    von Steroiden nicht  zu     Ketogruppen    oxydierenden Mineralsäure, wie  Schwefelsäure,     Perchlorsäure,    Chlorwasserstoff, Brom  wasserstoff usw.  



  Wenn gewünscht, kann die     unterhalogenige    Säure  zuerst hergestellt und dann dem Ausgangsstoff zu  gesetzt werden. Es ist aber vorzuziehen, die     unter-          halogenige    Säure in     situ,    d. h. in Gegenwart des Aus  gangsstoffes, entstehen zu lassen, so dass die Bestand  teile der Säure sogleich nach ihrer Bildung reagieren  können.  



  Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa -10  bis + 30  C durchgeführt, zweckmässig in einem  flüssigen Medium, als welches zum Beispiel Aceton,       Methyläthylketon,        Methylacetat,        Äthylacetat,        tert.        Bu-          tanol    usw. dienen kann. Bei Verwendung der     9-Halo-          gen-1        lss-oxy-verbindung    als Ausgangsmaterial können  etwa 1 bis 2     Moläquivalente        unterhalogenige    Säure  angewendet werden; vorzugsweise wird aber praktisch  mit 1     Moläquivalent    gearbeitet.

   Wenn man von der       A')(11)-Verbindung    ausgeht, so sind naturgemäss min  destens 2     Moläquivalente        unterhalogenige    Säure  nötig; praktisch benützt man in diesem Fall vorzugs  weise 2     Moläquivalente.     



  Es hat sich gezeigt, dass bei der Anlagerung von       unterhalogeniger    Säure an die     A9(11)-Verbindung    das  in     9-Stellung    eingeführte Halogenatom und die in       11-Stellung        eingeführte        Oxygruppe    in der Regel zu  einander in     trans-Stellung    stehen, d. h. auf verschie  denen Seiten der Ebene des Ringes C liegen.

      <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von ungefähr 0,05     Mol        d].-d4-          Pregnen-9a-brorg-    l     1ss,17a,21-trioxy-3,20-dion-21-          acetat    in 2000 Teilen tertiärem     Butanol    und 400 Tei  len Wasser werden unter Rühren bei etwa 10 bis  15  C ungefähr 50 Teile     n-Schwefelsäure    zugesetzt.  Der gekühlten Lösung werden langsam etwa 0,052       Mol        N-Brom-succinimid    in etwa 200     Teilen        tert.          Butanol    und etwa 200 Teilen Wasser zugemischt.

    Die Mischung wird nach beendetem Zusatz noch  etwa eine Stunde bei 10 bis 15  C gerührt. Nun wird  eine geringe Menge     Natriumsulfit    zugesetzt, die Mi  schung mit Chloroform     extrahiert,    die vereinigten  Extrakte mit     wässriger        Natriumbicarbonatlösung    und  darauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei  etwa 25 bis 30  C im Vakuum eingedampft. Durch  Umkristallisation des Rückstandes aus     Aceton    wird  mit ausgezeichneter Ausbeute weisses, kristallines       d,l-A4-Pregnen-17a,21-        dioxy-9a-brom-3,11,20-trion-          21-acetat    erhalten.

   Das     Infrarotspektrum    entspricht  demjenigen von     9a-Brom-cortisonacetat,    beschrieben  von     Fried    et     a1.    in J. A. C. S., 75, S. 2273 (1953).  



  Auf gleiche Weise wird aus     dl-.44-Pregnen-9a-          chlor-11ss,17a,21-trioxy-3,20-dion-21-acetat    das dl       d4-Pregnen-17a,21-dioxy-9a-chlor-3,11,20-trion-21-          acetat    erhalten.  



  Statt des     Acetates    eines     44-Pregnen-9a-halogen-          l1ss,17a,21-trioxy-3,20-dions    können auch andere       21-Ester    verwendet werden, etwa die     Propionate,        n-          Butyrate,        Isobutyrate,    die verschiedenen     Pentanoate     und dergleichen.  



  <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von annähernd 10,0 Teilen der  rechtsdrehenden Form von     d1,\l(11)-Pregnadien-17a,          21-dioxy-3,20-dion-21-acetat    (etwa 0,026     Mol)    in  1000 Teilen     Dioxan    und 200 Teilen Wasser werden  unter Rühren bei etwa 15  C ungefähr 50 Teile       101/aige        wässrige        Perchlorsäure    gegeben. Der gekühl  ten und angesäuerten Lösung werden langsam 7,2  Teile     N-Brom-acetamid    (ungefähr 0,0522     Mol)    in  etwa 100 Teilen     Dioxan    und etwa 100 Teilen Wasser  zugemischt.

   Nach beendetem Zusatz wird die Mi  schung etwa 2 Stunden lang bei etwa 15  C gerührt.  Dann gibt man eine kleine Menge     wässrige    Natrium  sulfitlösung zu,     extrahiert    die Mischung mit Chloro  form, vereinigt die Extrakte, wäscht mit wässriger       Bicarbonatlösung    und mit Wasser, trocknet und  dampft im Vakuum bei etwa 30  C ein. Beim Um  kristallisieren des so erhaltenen Rückstandes wurde  m it ausgezeichneter Ausbeute weisses, kristallines       44-Pregnen-17a,21-dioxy-9a-brom-3,11,20-trion-21-          acetat    erhalten. Diese optisch aktive Verbindung ist  mit dem von     Fried    et     al.    im J. A. C.

   S. 75, 2273  (1953), beschriebenen     9a-Brom-cortisonacetat    iden  tisch.  



  Statt des     N-Brom-acetamids    lässt sich mit sehr  gutem Erfolg auch     N-Brom-succinimid    verwenden.  Statt des Acetats können auch andere     21-Ester     von     A4,1)(11)-Pregnadien-17a,21-dioxy-3,20-dion    ver  wendet werden, zum Beispiel das     21-Propionat,    das           21-Butyrat,    das     21-Isobutyrat,    die verschiedenen     21-          Pentanoate    und dergleichen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von einen 5- oder 6gliedrigen carbocyclischen, gesättigten D-Ring auf weisenden Steroiden der Formel EMI0003.0007 worin X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, dass man auf ein entsprechendes 9-Halogen- 11ss-oxy- oder A9(11)-Steroid eine unterhalogenige Säure einwirken lässt. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man etwa 1 Moläquivalent einer unterhalogenigen Säure mit einem 44 - Pregnen- 11ss,17a,21-trioxy-9a-halogen-3,20-dion-21-acylat umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als unterhalogenige Säure unterbromige Säure verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 44.a(11)_Pregnadien- 17a,21-dioxy-3,20-dion-21-acylat mit etwa 2 Mol- äquivalenten einer unterhalogenigen Säure umsetzt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 44,a(11)_pregnadien-17a,21- dioxy-3,20-dion-21-acetat bei einer Temperatur zwi schen -10 und etwa 25 C mit etwa 2 Moläquivalen- ten unterbromi@ger Säure umsetzt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die rechtsdrehende Form von 44,s (11)-pregnadien-17a,21-dioxy-3,20-dion-21-acetat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmit tels, mindestens 2 Äquivalenten Wasser und einer kleinen Menge einer Mineralsäure bei einer Tempe ratur zwischen -10 und 25 C mit etwa 2 Mol- äquivalenten N-Brom-succinimid umsetzt. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die rechtsdrehende Form von 44.s (11)-Pregnadien-17a,21-dioxy-3,20-dion-21-acetat in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmit tels, mindestens 2 Äquivalenten Wasser und einer kleinen Menge einer Mineralsäure bei einer Tempe ratur zwischen -10 und 25 C mit etwa 2 Moläqui- valenten N-Brom-acetamid umsetzt.