Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
Es wurde die überraschende Entdeckung gemacht, dass 3-Enoläther von 6-Aminomethyl-3 -oxo-A4-steroiden der Formel I in die entsprechenden 3-Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-24-steroide der Formel II umgewandelt werden können. Diese dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Entdeckung ist für die Steroidtechnologie von ausserordentlicher Bedeutung. So zeigen zahlreiche gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellte Produkte biologische Aktivität, wodurch diese Produkte, z. B. für die Veterinärmedizin, wertvoll sind. Beispielsweise besitzen die 3-Enoläther des 6,17a-Dimethyltestosterons bei oraler Verabreichung eine anabol/androgene Aktivität.
Die 3-Enoläther des 1 7a-Acetoxy-6-methyl- und 17a-Acetoxy-6-methyl1 6-methylenprogesterons sind starke, oral wirksame gestagene Mittel. Die 3-Enoläther des 6-Methylcortisons zeigen bei oraler Verabreichung entzündungshemmende Eigenschaften. Ferner besitzen gewisse dieser Äther, z. B. der 3-n-Propyläther des 6-Methylcortisonacetats, bei parenteraler Verabreichung entzündungshemmende Wirksamkeit.
Ausserdem sind die Verbindungen gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer biologisch wirksamer Steroide von grossem Wert. So können sie beispielsweise durch Hydrolyse in die entsprechenden 6a-Me thyl-3-oxo-d4-steroide gemäss dem nachstehenden Formelschema umgewandelt werden.
EMI1.1
Eine solche Hydrolyse kann bequem bewirkt werden, indem beispielsweise der Enoläther in äthanolischer Lösung mit einer katalytischen Menge Salzsäure behandelt wird. Die entstehenden 6a-Methyl-3-oxo-d4steroide werden, wie an sich bekannt, als Heilmittel verwendet.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Produkte sind ferner Zwischenprodukte für die Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-4,6-diensteroiden, die bekanntermassen wertvoll sind; in letztere können die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten Produkte (in welchem R Methyl bedeutet) z. B. durch Anlagerung von Halogen und anschliessende Enthalogenierung, wie durch das nachfolgende Formelschema veranschaulicht wird, umgewandelt werden:
EMI1.2
Anderseits können die gemäss der Erfindung erhaltenen 6- Methyl -3- enoläther in die entsprechenden 6-Methyl-3-oxo-4, 6-dien-steroide durch Einwirkung von Chloranil und anderen ähnlich chinonartigen Oxydationsmitteln umgewandelt werden.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit für die Verfahrensprodukte liegt in der Anwendung als Zwischenprodukte für Synthesen von anderen Typen von Steroidmaterialien, wobei bei einigen davon erwartet werden kann, dass sie wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen. So können sie beispielsweise einer Umwandlung in Enolacylate, Oxydation mit Persäuren und Atheraustauschreaktionen unterworfen werden. Die neuen Verbindungen können ferner als Wirkstoffe in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Besondere Beispiele für die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren neuen 3-Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-d4-steroide sind: 17ss-Acetoxy- 3 - äthoxy- 6-methylandrosta-3,5-dien, das als Zwischenprodukt für die Herstellung von 6a Methyltestosteron und dessen Acylderivaten von Bedeutung ist; 17°-Acetoxy-3-äthoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on, das gestagene Wirksamkeit zeigt und ein Zwischenprodukt für die Herstellung von 3-Keto-A4,6-steroidderiva- ten ist; 6 -Methylcortisonacetat - 3- enoläthyläther, der entzündungshemmende Eigenschaften besitzt:
: 17α,20,20,21-bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6- methyl-pregna-3,5-dien-llss-ol und 17a,20,20,21 -bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6- methyl-pregna-3,5-dien-11-on, die Zwischenprodukte für die Herstellung von 6-Methylhydrocortison sind, in das sie durch vorsichtige Hydrolyse unter sauren Bedingungen umwandelbar sind; 17α-Acetoxy-3-methoxy-6-methyl-16-methylen- pregna-3 ,5-dien-20-on und 17a-Acetoxy-3-methoxy-6, 1 oa-dimethyl- pregna-3,5-dien-20-on, die gestagene Aktivität zeigen und Zwischenprodukte von 3-Keto-z14t-steroidderivaten sind; 3-Äthoxy-16α,17α
;-isopropylidendioxy-6-methyl pregna-3 ,5-dien-20-on, das gestagene Eigenschaften zeigt und ein Zwischenprodukt für die Herstellung des 3-Keto-Z14-steroidderi- vates ist, das gestagene und claudogene Aktivität zeigt; 6,17 a-Dimethyl- 1 7ss-hydroxy-3 -methoxy- androsta-3,5-dien und
17 a-Äthyl- 1 7ss-hydroxy-3 -methoxy- 6-methyl androsta-3,5-dien, die anabol/androgene Eigenschaften aufweisen und Zwischenprodukte für die Herstellung von 3- Keto - A4- steroidderivate sind;
;
6-Methyl-3-äthoxy-pregna-3,5,17(20)-trien 21 carbonsäureäthylester, 6-Methyl-3-äthoxy-2 1 -acetoxy-pregna
3,5,17(20)-trien und
3-Äthoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on, die Zwischenprodukte für die Herstellung von 3-Keto A4-steroidderivaten und für die Herstellung von 6-Methylsteroiden unter Anwendung an sich bekannter Methoden von Wert sind. Die zuletzt genannte Verbindung ist auch z.
B. für die Propynylierung in Stellung C17 und anschliessende vorsichtige saure Hydrolyse des Enolsystems geeignet, wobei man Dimethisteron erhält;
6-Methylcortisonacetat-3 -enol-(ss-hydroxy äthyl)-äther,
6-Methylcortisonacetat-3 -enolcyclopentyläther,
6-Methylcortisonacetat-3 -enolcyclohexyläther,
6-Methylcortisonacetat-3-enol-(3'-phenyl propyl)-äther,
6-Methylcortisonacetat-3 -enol-n-propyläther,
6-Methylcortisonacetat-3 -enolisopropyläther,
6-Methylcortisonacetat-3 -enol-n-butyläther,
6-Methylcortisonacetat-3 -enol-sek.-butyläther,
6-Methylcortisonacetat-3 -enol-n-amyläther, 6-Methylcortisonacetat-3 -enol-n-hexyläther und
6-Methylcortisonacetat-3 -enol-n-heptyläther, die entzündungshemmende Eigenschaften besitzen und Zwischenprodukte bei der Herstellung von 6-Methylcortisonacetat sind;
; 21 -Acetoxy- 17 a-hydroxy-3-methoxy-6-methyl- pregna-3,5,9(11)-trien-20-on, 17a-Hydroxy-3-methoxy-6,21-dimethyl- pregna-3,5-dien-11,20-dion und 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methyl- pregna-3,5,9(11)-trien-20-on, die Zwischenprodukte für die Herstellung von 6-Methylcorticoiden sind; 1 6a, 17 a-Epoxy-3 -methoxy-6-methyl-pregna-
3,5-dien-20-on, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung des Medroxy-progesteronacetats ist, in das es nach bekannten Verfahren umgewandelt werden kann;
21 -Acetoxy-3 -äthoxy-6-methyl-pregna
3,5-dien-20-on, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung von 6-Methyldesoxy-corticosteronacetat ist; 17ss-Acetoxy-2α
;,6-dimethyl-3-äthoxy- androsta-3,5-dien, das als Zwischenprodukt für die Herstellung des 2Q,6a- Dimethyl-testosterons dient;
6-Methyl-3-methoxy- 1 7ss-acetoxy- 19- nor-androst-3,5-dien, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung des 6-Methyltestosterons und dessen Ester ist; 3 -Methoxy- 6 -methyl-androsta-3,5-dien-17-on, das ein Zwischenprodukt für die Herstellung von 3-Keto-#4- steroidderivaten ist, die bei der 6-Methylsteroidherstellung unter Anwendung bekannter Methoden von Wert sind, ist auch z.
B. für die Propynylierung in Stellung C17 und anschliessende sorgfältige saure Hydrolyse des Enolsystems unter Bildung von Dimethisteron wertvoll; 6- Methylcortisonacetat - 3- enolbenzyläther besitzt entzündungshemmende Eigenschaften und ist ein Zwischenprodukt für die Herstellung des 6-Methylcortisons; 3-Athoxy-6,16a-dimethyl-pregna-3,5-dien-20-on, das gestagene Eigenschaften besitzt; 6-Methyicortisonacetat-3 -enolmethyläther, der entzündungshemmende Eigenschaften aufweist und ein Zwischenprodukt für die Herstellung der 6-Methylcorticoide ist;
6- Methylhydrocortisonacetat - 3 - enolmethyläther ist als entzündungshemmendes Mittel von Wert;
; 3-Methoxy-6-methylöstra-3 ,5-dien-17-on, das wegen seiner anabol/androgenen Eigenschaften und als Zwischenprodukt für die Herstellung der 6-Methyl-19-norsteroide Bedeutung hat, in die es durch an sich bekannte Verfahren, z.B. durch Äthinylierung, Chloräthinylierung oder Reaktion mit Grignardreagentien, umgewandelt werden kann;
6-Methylcortisonacetat-3-enol-n-octyläther, der als entzündungshemmendes Mittel interessant ist;
21 -Acetoxy-3 -methoxy-6-methyl-pregna 3,5,17(20)-trien-11-on, das als Zwischenprodukt für die Herstellung der 6-Methylsteroide, z.
B. 6-Methylcortison, wertvoll ist, in die es durch Hydrolyse zu den bekannten 3-Keto 24-derivaten umgewandelt werden kann; 6-Methylcortison-1 7a,2 1 -acetonid-3- enolmethyläther und
6-Methylcortisonacetat-3 -enol-n-propyläther, die entzündungshemmende Aktivität zeigen, wie nach oraler und parenteraler Verabfolgung nachgewiesen wurde.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 6-Methyl-3-oxo-24-steroiden der Formel II
EMI3.1
worin R Methyl oder Wasserstoff und R' Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bedeutet, oder von weiteren Doppelbindungen und/oder Substituenten aufweisenden Derivate davon sowie von Salzen solcher Verbindungen ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man einen 6-Aminomethyl-3-enoläther der Formel I
EMI3.2
in welcher R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen, R"' eine bis zu 6 Kohlenstoffatomen ent haltende Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder R" und R"' auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen
Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden, oder von weitere Doppelbindungen und/oder Substituenten aufweisenden Derivaten davon oder ein Säuresalz, ein quaternäres Salz,
eine Bor enthaltende Additionsver bindung, z. B. ein Borankomplex, oder ein N-Oxyd dieser 6-Aminomethyl-3 -enoläther hydrogenolysiert.
Die Hydrogenolyse kann eine der katalytischen Hydrogenolysen sein, wenn das 3-enolische 6-Aminomethyl-Ausgangsmaterial mit Raneynickel oder mit Raneynickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren und Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelle zur Reaktion gebracht wird, um eine Hydrogenolyse der C-N-Bindung zu bewirken.
Palladiumkohle in Gegenwart von Cyclohexen oder einer anderen Wasserstoffquelle einschliesslich Benzylalkohol sind insbesondere zweckmässig und geeignet, um eine Hydrogenolyse der C-N-Bindung zu bewirken.
Das Ausgangsmaterial kann, wie gesagt, ein 6-Amino- methyl-3-enoläther der Formel I oder ein Borankomplex, ein Säuresalz, ein N-Oxyd oder ein quaternäres Salz davon sein. In besonderen Fällen ist es angezeigt, andere Bor enthaltende Additionsverbindungen der 6-Aminomethyl-3-enoläther, wie z. B. die Bortrifluoridadditionskomplexe, zu verwenden.
Quaternäre Salze werden vorteilhaft dann als Ausgangsmaterialien verwendet, wenn Raneynickel als Reduktionsmittel dient.
Die freien Amine, deren Salze und Borankomplexe, werden vorzugsweise bei Anwendung des Reduktionssystems Palladium-Aktivkohle/Cyclohexen verwendet.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist in der schweizerischen Patentschrift Nr. 494 216 beschrieben; dieses Verfahren kann auf verschiedene Weise den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Die Herstellung der Borankomplexe der 6-Aminomethyl-3-enol äther und der Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther sind in der genannten Patentschrift ebenfalls beschrieben.
Die Herstellung dieser Stoffe wird beispielsweise durch Behandlung der 3-Enoläther eines 3-Oxo-J4- steroids mit Phosgen und Dimethylformamid (dem Vilsmeierreagens) in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei OC und Reduktion des als Zwischenprodukt auftretenden Iminiumsalzes mit einem Borhydrid in situ bewirkt. Reduktionsbedingungen, bei welchen überschüssiges Boran vorliegt, können zur Bildung des Borankomplexes der allgemeinen Formel I führen.
Die Herstellung der quaternären Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther kann durch an sich bekannte Standardmethoden bewirkt werden, beispielsweise durch Behandlung des vorstehend genannten 6-Aminomethyl3-enoläthers mit einem Quaternisierungsmittel, wie einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, Sulfat oder p-Toluolsulfonat, gewünschtenfalls in einem organischen Lösungsmittel.
Die Herstellung der N-Oxyde der 6-Aminomethyl3-enoläther kann durch an sich bekannte Methoden, z. B. Umsetzung des entsprechenden tertiären Amins in Methanol mit Wasserstoffperoxyd bei Zimmertemperatur, bewirkt werden.
Die so erhaltenen quaternären Salze und insbesondere die Methochloride, Methobromide, Methoacetate, Methosulfate und andere lösliche Salze sind als solche pharmakologisch wirksame Mittel und sind aus diesem Grunde von besonderer Bedeutung. So können sie z. B.
ganglienblockierende Wirksamkeit, hypotensive Wirkung, eine das Zentralnervensystem entspannende Wirkung und antibakterielle Aktivität aufweisen. Sie können auch oberflächenaktiv sein. Die Herstellung von Wasser/Alkohol löslichen quaternären Salzen aus beispielsweise den wenig Wasser/Alkohol-löslichen Methojodiden kann durch an sich bekannte Methoden erreicht werden. So können z. B. die feingepulverten Methojodide in Wasser/Alkohol suspendiert mit einem Über- schuss an frisch gefälltem Silberchlorid bei Zimmertemperatur geschüttelt werden und, nachdem der Anionenaustausch erfolgt ist, können die gefällten Silberhalogenide durch Filtration abgetrennt werden, wobei die gewünschten Methochloride in Lösung verbleiben.
Die quaternären p-Toluolsulfonate können beispielsweise in Methobromide umgewandelt werden, indem sie z. B. aus wässrig/alkoholischen Lösungen mit einem Überschuss an Kaliumbromid ausgesalzen werden.
Die Leichtigkeit der Hydrogenolyse der C-N-Bindung kann, wie an sich bekannt, dadurch erhöht wer den, dass von Derivaten mit tertiärem Stickstoff zu Derivaten mit quaternärem Stickstoff übergegangen wird. (Siehe Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie , 4. Aufl., 1958, Bd. XI/2, S. 640.) Daraus folgt, dass quaternäre Stickstoffderivate, wie die Salze, Boranadditionskomplexe, quaternäre Salze und N-Oxyde, die von 6-Aminomethyl-3-enoläthern (welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, worin X Wasserstoff, Sauerstoff, DH3 oder Alkyl bedeutet) abgeleitet sind, geeignete Ausgangsmaterialien für die Umwandlung in die 6-Methyl-3-enoläther (enthaltend eine Struktur der allgemeinen Formel II) darstellen.
Insbesondere werden quaternäre Derivate, die eine Struktur der Formel III
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aufweisen, worin R" Wasserstoff, BH3 oder ein niederes Alkyl ist und R und R' die oben angegebene Bedeutung haben und X- das äquivalent eines Anions ist, auf Grund ihrer leichten Bildung und Hydrogenolyse bevorzugt.
Raneynickel ist ein allgemein geeignetes Reduktionsmittel, um die Hydrogenolyse der C-N-Bindung zu bewirken. Dessen besonderer Vorteil liegt in der Eignung zur Durchführung der Hydrogenolyse der C-N-Bindung ohne gleichzeitige Reduktion der Oxound anderer leicht reduzierbarer Gruppen einschliesslich gewisser ungesättigter Bindungen, die im Steroidausgangsprodukt enthalten sein können.
So kann beispielsweise unter Verwendung von Raneynickel in Methanol als Reduktionsmittel 21 -Acetoxy-3-äthoxy-17a-hydroxy-6-trimethyl- aminomethyl-pregna-3 -dien- 11,20-dionjodid in den 3-Enoläther des 6a-Methylcortisonacetats in ausgezeichneter Ausbeute und ohne ersichtliche gleichzeitige Reduktion der in der Verbindung vorliegenden ll-Oxogruppe, der Ketolseitenkette oder des ungesättigten konjugierten Systems durchgeführt werden. Es kann jedoch zweckmässig sein, in speziellen Fällen ein stärker wirksames Reduktionsmittel anzuwenden (siehe z. B. Houben-Weyl l.c.).
Im allgemeinen wird die Reduktion der quaternären
Salze bequem unter Anwendung von 3 bis 10 Teilen Raneynickel in siedendem Methanol oder Äthanol bewirkt, wobei die reduktive Hydrogenolyse der C-N
Bindung im allgemeinen innerhalb von 0,4 bis 4,0 Stun den beendet sein wird. Eine langsame Reaktion erfolgt jedoch auch schon bei Raumtemperatur. Die Reduk tion erfolgt etwas langsamer, wenn Aceton als Lösungs mittel verwendet wird. Die Zugabe eines Puffers, wie
Natriumacetat, ist im allgemeinen vorteilhaft. Eine Vorbehandlung des Raneynickels zur Entfernung der alka lischen Verunreinigungen kann dann zweckmässig sein, wenn die der Hydrogenolyse zu unterwerfenden Stoffe leicht hydrolysierbare Acylgruppen enthalten, wie sie z. B. in 21-acylierten Corticoidtypen vorhanden sind.
Solche alkalischen Verunreinigungen können aus dem Raneynickel entfernt werden, indem es beispielsweise mit Methyl- oder Äthylacetat/Methanol mehrere Stunden bei Zimmertemperatur in Berührung gebracht wird, bevor es zu dem Steroidausgangsmaterial gegeben wird.
Puffer, wie (HOCH5C-NlI2/HCl, bei pH-Werten von 6 bis 8, können ebenfalls für diesen Zweck verwendet werden, oder es kann der pH-Wert der Lösung innerhalb dieser Grenzen durch Zugabe kleiner Mengen von beispielsweise Essigsäure während der Reaktion ein- geregelt werden.
Die Reduktion von (Wasser/Alkohol-) löslichen quaternären Salzen kann zweckmässigerweise durch katalytische Verfahren erreicht werden, bei welchen z. B.
Raneynickel, Palladium auf Aktivkohle oder Calciumcarbonat oder Platinkatalysatoren in Gegenwart von Wasserstoff bei Drücken von etwa Atmosphärendruck und bei Zimmertemperatur angewendet werden. Die Zugabe eines Puffermittels, wie Natriumacetat, kann zweckmässig sein. Wenn Platin- oder Palladiumkatalysatoren verwendet werden, wird die Hydrierung vorzugsweise so lange fortgeführt, bis etwa die theoretische Menge des Wasserstoffs absorbiert worden ist. Der Katalysator wird anschliessend durch Filtration abgetrennt und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat nach üblichen, in der Technik nach an sich bekannten Methoden gewonnen.
Die katalytischen Reduktionsverfahren sind in einigen Fällen weniger selektiv als Raneynickel, und es muss darauf zu achten sein, dass eine Hydrierung oder Hydrogenolyse von (etwa vorhandenen) Gruppen, die von den C-N-Gruppen verschieden sind, vermieden wird. So unterliegt z. B. Brom in Stellung C16 oder Benzyloxy in Stellung C3 im allgemeinen einer teilweisen oder vollständigen Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium/Kohle und Wasserstoff. Methylen- und Vinylgruppen werden unter diesen Bedingungen in ähnlicher Weise leicht hydriert.
Ungesättigte Bindungen in Stellung Cm!11) sind im allgemeinen stabil, jedoch können ungesättigte Bindungen in den Stellungen Cll,lb C14,15, C15'16, Cl6,lF und C17Z0 im allgemeinen reduziert werden. Diese Tatsachen sind an sich bekannt, so dass bei der Anwendung der Erfindung jene experimentellen Bedingungen gewählt werden können, die zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse erforderlich sind. So kann es z. B. wünschenswert sein, die 6-Methylgruppe gleichzeitig mit der reduktiven Entfernung von Brom in Stellung C16 oder einer reduktiven Umwandlung des 1 6-Methylens in 16-Methyl herzustellen.
Die Reduktion der freien Amine oder deren Boran additionskomplexe kann, wie oben angegeben, bewirkt werden, obzwar die Hydrogenolyse der C-N-Bindung etwas langsamer erfolgt als im Falle der quaternären Salze.
Die Reduktion der Salze der tertiären Basen macht im allgemeinen den Zusatz eines Puffers, wie Natrium acetat, notwendig, um die Säurekomponente vor der Hydrogenolyse zu neutralisieren.
Eine besonders wertvolle Verfahrensweise zur Erreichung der Hydrogenolyse der C-N-Bindung umfasst die Behandlung des 6-Aminomethylderivats und insbe sondere dessen Salz mit einer schwachen Säure, seines
Boranadditionskomplexes oder seines quaternären Derivates mit Palladiumkohle in einem hydroxylgruppen haltigen Lösungsmittel, wie einem niederen aliphati schen Alkohol, in Gegenwart einer Wasserstoffquelle, z. B. Cyclohexen oder Benzylalkohol. Die Reduktion wird zweckmässigerweise beim Siedepunkt des Lösungsmittels und im allgemeinen im Temperaturbereich von etwa 30 bis etwa 120 C durchgeführt.
Die Reduktion der freien Aminomethylderivate erfolgt unter diesen experimentellen Bedingungen langsam, kann jedoch durch Zugabe eines molaren Anteils einer Säure, wie Benzoesäure, die nicht stark genug ist, um die Hydrolyse des entstehenden 6-Methylenoläthers zu bewirken, beschleunigt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Überschusses von beispielsweise Essigsäure durchgeführt werden, vorausgesetzt, dass genügend Puffermittel, wie z. B. Natriumacetat, zugesetzt ist, um die entstehende 6-Methylenolätherverbindung vor Hydrolyse zu schützen. Ein speziell für diesen Zweck geeignetes System ist Essigsäure/Natriumacetat im Verhältnis
1: 3, wobei die Essigsäure im Überschuss über den molaren, dem Amin entsprechenden Anteil eingesetzt wird. Athanol stellt ein geeignetes Lösungsmittel dar.
Wenn ein Boranadditionskomplex oder ein quaternäres Salz nach dieser Verfahrensweise reduziert wird, ist es im allgemeinen nicht notwendig, zur Mischung Säuren als Puffermittel zuzusetzen.
Die Reduktion von N-Oxyd-Zwischenprodukten wird zweckmässigerweise unter Anwendung von Palladiumkohle/Wasserstoff in einem hydroxylgruppenenthaltenden Lösungsmittel, wie in einem niederen aliphatischen Alkohol, durchgeführt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist allgemein auf 3-Enoläther von 6-Aminomethylsteroiden der And rostan-, 9ss,10a-Androstan-, 19-Norandrostan-, Pregnan-, 9ss,1 0a-Pregnan- und 19-Norpregnanreihe, die eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, anwendbar; diese Verbindungen können zusätzlich substituiert sein durch:
Hydroxyl- oder Acyloxygruppen, wie solche in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18, 19, 20 und 21;
16-Hydroxymethyl- und 16-Acyloxymethylgruppen;
die Kondensationsprodukte der a-Glykole, einschliesslich 16α,17α-Glykole mit Carbonylkomponenten;
Carbonylgruppen in den Stellungen, wie 11, 12, 16, 17, 18, 20 und 21;
Carbalkoxy-(Carboxy)-gruppen in den Stellungen C, C16 und C17 oder in der Seitenkette;
Alkylgruppen und insbesondere Methylgruppen in den Stellungen C2, Cit, C16, C17 und C1 sowie Äthyl in Stellung C17;
Alkenylgruppen, wie Vinyl und Allyl in Stellung C17;
Methylen- und Athylidengruppen in Stellung C11, C16 und C17;
Lacton-, 2ither- und Spiroketalreste;
Fluorgruppen in Cs, C11, C1, C16, C17 und C.
Ähnlich angeordnete Chlor- und Bromgruppen können während der Hydrogenolyse einer reduktiven Entfernung unterliegen, ausser es werden bei der Hydrolysestufe geeignete milde Bedingungen angewendet; ungesättigte Bindungen in Stellung C9 < 113; acylierte Ketolgruppen;
Corticoidseitenketten, die acyliert sind, werden in die bis-Methylendioxyderivate oder cyclischen Carbonate umgewandelt.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann zur Herstellung von 6-Aminomethyl-3-enoläthern der folgenden Steroide und Acylderivate derselben angewendet werden:
Testosteron, 2-Methyltestosteron, 17a-Methyl- testosteron und deren 9(11)-Dehydro-,
11-Oxo- und 11-Hydroxyderivate; 17a-Acyloxy-progesteron und dessen 9(11)
Dehydro-, 11-Oxo- und 11-Hydroxyderivate; 1 6-Methyl-17a-acyloxy-progesteron und dessen 9(11)-Dehydro-, 11-Oxo- und 1 1-Hydroxy- derivate; 21-Fluor-16-methyl-17α-acyloxy-progesteron und dessen 9(1 1)-Dehydro-, ll-Oxo und 1 1-Hydroxyderivate;
1 6-Methylen-17α-acyloxy-progesteron und dessen 9(11)-Dehydro-, 1 1-Oxo- und ll-Hydroxy derivate; 21-Fluor-l 6-methylen-17a-acyloxy-progesteron und dessen 9(1 1)-Dehydro-, ll-Oxo- und
11-Hydroxyderivate; 17α-Acyloxy-16-äthyliden-progesteron; 16α,17α-Dimethylmethylendioxy-progesteron und dessen 9(11)-Dehydro-, ll-Oxo- und
11-Hydroxyderivate; Cortison; 1 6-Methylcortison; 21 -Methylcortison; 1 6-Methylencortison; 16a-Hydroxycortison und das (16a,17a)-Acetonid desselben; Hydrocortison; 1 6-Methylhydrocortison;
21-Methylhydrocortison; 1 6-Methylenhydrocortison; 1 6a-Hydroxyhydrocortison und das (16a,17a)
Acetonid desselben; 17α-21-Dihydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion; 1 6-Methyl-1 7a,21 -dihydroxy-pregna
4,9(11)-dien-3,20-dion, 21-Methyl-17α,21-dihydroxy-pregna
4,9(1 1)-dien-3,20-dion; 16-Methylen- 17a,21 -dihydroxy-pregna
4,9(11)-dien-3,20-dion; 16α-Hydroxy-17α,21-dihydroxy-pregna- 4,9(1 1)-dien-3,20-dion und das (16,17)
Acetonid desselben; 21-Fluor-17α-hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-
3,20-dion und das (16,17)-Acetonid desselben; 21-Fluor-17α
;-hydroxy-pregna-4-en-3,11,20- trion und das (16517)-Acetonid desselben; 21-Fluor-11,17α-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion und das (16,17)-Acetonid desselben; 21 -Hydroxy-pregna-4, 1 7(20)-dien-3-on; 11-Oxo-21-hydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on; 11,21-Dihydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on; 9(11)-Dehydro-21-hydroxy-pregna-4,17(20) dien-3-on; 3-Oxo-pregna-4,17(20)-diencarbonsäure(ester); 3,11-Dioxo-pregna-4,17(20)-dien carbonsäure(ester); 11-Hydroxy-3-oxo-pregna-4,17(20)-dien carbonsäure(ester); 9(11)-Dehydro-3-oxo-pregna-4,17(20)- diencarbonsäure(ester); 21-Fluor-17a-acyloxy-progesteron und die 9(11)
Dehydro-, 1 1-Oxo- und 11-Hydroxyderivate desselben; Progesteron;
16-Methylprogesteron, 16,17-Methylenprogesteron und 16, 17-Äthylidenprogesteron; 11-Oxoprogesteron; 9(11 )-Dehydroprogesteron;
21 -Methylprogesteron;
Diosgenon;
16-Methyl-16,17-dehydroprogesteron;
1 6-Carbalkoxyprogesteron;
1 6-Hydroxymethylprogesteron;
3-(3-Oxo-17ss-hydroxy-androst-4-en-17α-yl)- propionsäure; 21 -Fluorprogesteron; Androst-4-en-3,17-dion und seine 2o-Methyl-, 16ss-Methyl- und 2a, 1 6ss-Dimethylderivate;
Androst-4-en-3,17-dion, das im Ring C Gruppen, wie A911, ll-Hydroxy und ll-Oxo enthält;
Testololacton.
Beispiel 1
Eine Lösung von 700 mg Boranadditionsverbindung des 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-diens (hergestellt gemäss dem genannten Patent) wird unter Rückflusskühlung in 120 ml Methanol mit 4,5 g Raneynickelschlamm 2,5 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird dann filtriert und das Raneynickel mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschwässer werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; der Rückstand kristallisiert nach Verreiben mit wenigen Tropfen Aceton.
Durch Umkristallisation aus feuchtem Aceton erhält man 1 7ss- Acetoxy-3-äthoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien, das nach erneuter Umkristallisation aus Äthanol einen F. von 137 bis 1380 C, [a] 2D = -176,50, Amax. = 247,5 m, (# = 20 230) zeigt und mit einer authentischen Probe identisch ist.
Beispiel 2 (a) 2,3 g 17 a-Acetoxy-3 -äthoxy-6-dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-20-on werden mit 19 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 100 ml Methanol gewaschen worden war) in 50 ml Methanol versetzt. Die Mischung wird unter Rückflusskühlung 2 Stunden erhitzt, abfiltriert, und das Nickel mit 100 ml heissem Methanol und 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingeengt, bis das Reaktionsprodukt kristallisiert, worauf es abfiltriert und aus wässrigem Äthanol gereinigt wird.
Man erhält 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6methyl-pregna-3,5-dien-20-on in Form von Nadeln mit dem F. 167-169 C, [a] 25 = -1600 (c = 0,99, in Dioxan), #max. = 247,5 m, (E = 19 940) in Äthanol, XJnlax. (in CCl4) = 3076, 1739, 1715, 1649 und 1621 cm-1.
(b) 1 7a - Acetoxy -3 -äthoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on-boran wird gemäss Beispiel 1 behandelt, wobei 17α-Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - methyl- pregna-3,5-dien-20-on mit dem F. 167-169 C erhalten wird.
(c) 5 g 17a-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-20-on werden in 50 ml Benzol auf 40-500 C erwärmt, mit 3 ml Methyljodid behandelt und sodann 5 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe liefert 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-trimethylammonium- äthyl-pregna-3,5 -dien-20-onj odid in Form von Nadeln mit dem F. 170-178 C (Zers.).
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird zu 6 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher dreimal mit 25 ml Methanol gewaschen worden ist) in 25 ml Methanol gegeben, das 0,3 g Natriumacetat enthält. Die Mischung wird unter Rückflusskühlung 0,5 Stunden erhitzt, und das Reaktionsprodukt wird, wie oben beschrieben, isoliert, wobei man 17a-Acetoxy-3 äthoxy-6-methyl-pregna-3,5-dien-20-on mit dem F. 167 bis 1690 C erhält.
Beispiel 3 6-Dimethylaminomethyl-cortisonacetat-3- enoläthyläther wird nach der Verfahrensweise (c) des vorhergehenden Beispiels behandelt, wobei man das Aminjodmethylat aus Methanol (das 0,2 % Pyridin enthält) in Form von Nadeln mit einem F. von 188 bis 1960 C gewinnt.
3,5 g des Aminjodmethylats werden zu 18 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher 18 Stunden mit 50 ml Methylacetat und 50 ml Methanol gewaschen worden war) und 1,5 g Natriumacetat in 20 ml Methylacetat und 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird 1/2 Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann wird die Lösung durch ein Filter dekantiert. Das Nickel wird mit 50 ml siedendem Methanol 5 Minuten behandelt und dann abfiltriert, worauf man die vereinigten Filtrate mit 30 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck einengt.
Die abgeschiedenen Feststoffe werden aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 6-Methylcortisonacetat-3 -enoläthyläther als solvatisierte Nadeln mit dem F. 108 bis 1100 C oder 120 bis 1250 C, [a]2D = -11 (c = 0,77, in Dioxan), Amax = 246-247 m, (e = 18 250) in Äthanol, #max. (in CC14) 3608, 3484, 3078, 1757, 1737, 1731, 1720, 1709, 1650 und 1622 cmM erhält.
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird in 10 ml Essigsäure, die 0,1 ml konz. Salzsäure enthält,
1 Stunde gerührt und dann mit Wasser bis zur Trübung verdünnt. Man gibt in dem Masse, wie sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet, tropfenweise weiteres Wasser zu. Durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhält man 6a-Methylcortisonacetat in Prismen mit dem F. 240-2430C.
Beispiel 4 17a,20,20,21-bis-Methylendioxy-6-dimethyl- aminomethyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-11ss-ol (F. 168-1710 C, [a] D = -1520 (c = 0,95, in Dioxan), C2H5OH = 251 m, (e = 20 170) wird durch Behandeln mit Methyljodid in trockenem Benzol in das Jodmethylat umgewandelt, und das Gesamtprodukt (2 g) wird 1/2 Stunde mit 10 ml (einer abgesetzten Suspension) Raneynickel in 50 ml Methanol unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise isoliert und aus wässrigem Methanol gefällt, wobei man 17α,20,20,21-bis-Methylendi- oxy-3-äthoxy-6-methyl-pregna-3,5-dien-11ss-ol als Gel mit dem F. 110-120 C erhält.
Beispiel 5
0,5 g 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6-(N-methyl-N-phenylaminomethyl)-androsta-3 ,5-dien (hergestellt gemäss dem genannten Patent) werden 2 Stunden in 50 ml Äthanol mit 3 ml (einer abgesetzten Suspension) Raneynickel unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Aceton/Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 17ss-Acetoxy-3-äthoxy-6- methyl-androsta-3,5-dien als Nadeln mit dem F. 137 bis 1380 C erhält, das mit dem gemäss Beispiel 1 erhal tenen Produkt identisch ist.
Beispiel 6
2 g 17a,20,20,21 -bis -Methylendioxy- 6 -dimethyl- aminomethyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-11-on-boran (in Form eines rohen Gummis; hergestellt wie in der genannten Patentschrift beschrieben) wird 1 Stunde in 40 ml Methanol mit 7 ml (abgesetzter Suspension) Raneynickel unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, isoliert und über 50 g Aluminiumoxyd in einem Benzol/ Äther-Gemisch (im Verhältnis 1:1) chromatographiert.
17α,20,20,21-bis-Methylendioxy-3-äthoxy-6 methyl-pregna-3,5-dien-11-on bildet Schuppen (aus Dichlormethan/Methanol, das eine Spur Pyridin enthält) mit dem F. 178-182 C, [a]D -137,5 (c = 1,1, in Dioxan), # #maxC2H5OH = 250 m,u (± = 16 840).
Beispiel 7 3 g 17α-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxy- 16- methylen - pregna -3,5- dien - 20-on-boran (in Form eines rohen Gummis hergestellt, wie in der genannten Patentschrift beschrieben) wird 3 Stunden in 50 ml Athanol mit 12 ml (einer abgesetzten) Raneynickelsuspension unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel 1 angegeben, isoliert und aus Dichlormethan/Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, zur Kristallisation gebracht, wobei man 17α-Acetoxy-3-methoxy-6-methyl-16-methylen pregna-3 ,5-dien-20-on in Prismen mit dem F. 202-205 C, [α]D22 = -255 C (c = 1,7, in Chloroform), # C2H5OHmax = 246 m (e =
19 890).
Beispiel 8 3 g 17α-Acetoxy-3-methoxy-16α-methyl-6-dimethyl- aminomethyl-pregna-3,5-dien-20-on-boran werden in 200 ml Methanol gelöst und 3 Stunden unter Rückflusskühlung mit 10 g Raneynickel erhitzt. Das Nickel wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und bildet Plättchen aus 17α-Acetoxy-3-methoxy-6,16α-dimethyl- pregna-3,5-dien-20-on mit dem F. 191-193 C, [agr) = -130 (c = 1,13), R max C2H5OH = 246-247 my (e = 18 200).
Beispiel 9 (a) 15 ml Raneynickelschlamm werden dreimal mit 50 ml Methanol gewaschen; dann wird eine Suspension von 2 g 6-Dimethylaminomethyl-3-äthoxy-16α,17α-iso- propylidendioxy-pregna-3,5-dien-20-on-boran in 50 ml Methanol zugegeben.
Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt, noch heiss filtriert; die Fällung wird mit heissem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus Athanol zur Kristallisation gebracht; man erhält 3 - Äthoxy - 16α,17α-isopropylidendioxy-6- methyl-pregna-3,5-dien-20-on als schlanke Plättchen vom F. 194-1990C [α]D23 = -1050 (c = 1,004, in Dioxan), R maxC2H5OH = 247-248 m (e = 19 600), ^yNmuaiOl = 1710, 1650, 1625, 1210, 1050 und 870 cm-1.
(b) 0,5 g 6-Dimethylaminomethyl-3-äthoxy-16a,l7u- isopropylidendioxy-pregna- 3,5 - dien- 20- on in 20 ml Benzol werden mit 0,5 g Methyljodid behandelt, und die Mischung wird 4 Stunden stehengelassen; nach dieser Zeit hat sich ein Gel abgesetzt. Das Lösungsmittel wird so weit wie möglich unter vermindertem Druck entfernt; das gummiartige Jodmethylat wird in 10 ml Methanol gelöst und zu 4 ml Raneynickelschlamm gegeben, der dreimal mit 10 ml Methanol gewaschen worden ist. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt, noch heiss filtriert und das Fällungsprodukt zweimal mit kleinen Mengen Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Gummi erhält.
Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 3-Äthoxy-16α,17α-isopropylidendi- oxy-6-methyl-pregna-3,5-dien-20-on in Plättchen mit dem F. 189-196 C, das mit dem gemäss obiger Verfahrensweise (a) hergestellten Produkt identisch ist.
Analog den Verfahrensweisen (a) und (b) erhält man 3-Methoxy-, 3-n-Propoxy-, 3-n-Butoxy-, 3-n Heptyloxy- und 3-Cyclohexyloxy-6-dimvthylaminomethyl- 16a,17a-isopropylidendioxy-pregna-3,5-dien-20-on, welche in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden: 3- Methoxy - 6-methyl- 1 6a, 17a-isopropylidendi- oxy-pregna-3,5-dien-20-on, F. 191-194 C; 3-n-Prop oxy -6 - methyl -1 6cr, 17cr- isopropylidendioxy-pregna-3 ,5dien-20-on, F. 185-192 C, und die entsprechenden 3 -n-Butoxy-, 3 -n-Heptyloxy- und 3-Cyclohexyloxyderivate, die durch Infrarotabsorptionsbanden im Bereich von 1710, 1650, 1625 und 1205 cm-1 charakterisiert sind. Diese Verbindungen sind durch entzündungshemmende Wirkung und gestagene Aktivität charakterisiert.
Beispiel 10
Eine Lösung von 1 g 6-Dimethylaminomethyl-3methoxy - 17a-methyl- 1 7p-propionoxy-androsta-3 ,5 -dien- boran in 25 ml Methanol wird mit einem dreimal mit Methanol gewaschenen Raneynickelschlamm (10 ml) versetzt, und die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsprodukt 6,1 7cr - Dimethyl -3- methoxy -1 7fl -propionoxy-androsta3,5-dien wird nach der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Methode isoliert und in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid 1 Stunde unter Rückflusskühlung erhitzt. Zu der gekühlten Mischung werden wenige Tropfen Athylacetat und anschliessend 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung zugesetzt.
Die Mischung wird geschüttelt, von anorganischen Salzen dekantiert, worauf die Lösung unter wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt.
Durch Umkristallisation des Rückstandes erhält man 6,1 7cr - Dimethyl - 17ss - hydroxy -3 -methoxy-androsta-3,5- dien, Amin. = 247,5 m (log. E = 4,25), #maxNuiol = 3400,
1650 und 1620 cm-1.
Beispiel 11
10 g 3-Athoxy-6-dimethylaminomethyl-androsta3,5-dien-17-on werden in 100 ml Hexan mit 4 ml Methyljodid 24 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das gefällte Jodmethylat wird abgetrennt, getrocknet und mit 40 ml abgesetztem Raneynickelschlamm (der vorher mit Methanol gewaschen worden ist) in 200 ml unter Rückflusskühlung siedendem Methanol 40 Minuten behandelt. Die heisse Mischung wird abfiltriert und das Raneynickel mit 100 ml Aceton und 50 ml Wasser gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck bis zur Ausscheidung des Produktes eingeengt werden.
Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 3-Äthoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 135-1380C [a] ?r) = -113 (c = 1,00, in Dioxan), Amax. = 248 mcr (e = 20830) in Äthanol, Ymax. (in CCl4) 3075, 1743, 1649 und 1622 cm-1.
Beispiel 12
Eine Lösung von 1 7ss-Acetoxy-6-dimethylamino- methyl-3-äthoxy-androsta-3,5-dien-methacetat (hergestellt durch Behandlung von 1 g des Jodmethylats mit Silberacetat in Methanol) in 25 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von 0,2 g 5 %igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator hydriert, bis 1 äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Reaktionsprodukt aus der Mutterlauge durch Verdünnen mit Wasser isoliert. Durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man 1 7ss-Acetoxy3-äthoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien mit dem F. 136 bis 138 C, [α]D23 = -175 C (c = 0,75, in Dioxan), das mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 13
Eine Lösung von 17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl - 3- äthoxy - androsta-3,5-dien-methacetat (hergestellt aus 1 g des Jodmethylats und Silberacetat in Methanol) wird in 25 ml Methanol bei Zimmertemperatur unter Druck in Gegenwart von 0,2 g 5%igem, auf Kalziumcarbonat niedergeschlagenem Palladium hydriert, bis die Adsorption des Wasserstoffs aufhört.
Das Reaktionsprodukt wird aus wässrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 171, - Acetoxy-3-äthoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien als Nadeln mit dem F. 136-1380C, [α]D24 = -173 (c = 0,8, in Dioxan) erhält, das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 14
Eine Lösung von 17a-Acetoxy-6-dimethylamino- methyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-20-on-methobromid (hergestellt durch Behandlung von 1 g des Dimethylaminomethylanalogons mit Methylbromid in trockenem Benzol) und 0,5 g Natriumacetat in 25 ml Methanol, das 0,2 g 5 %igen, auf Kohle niedergeschlagenen Palladiumkatalysator enthält, wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und unter Druck so lange geschüttelt, bis die Wasserstoffadsorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf man zum Filtrat Wasser hinzusetzt. 17α-Acetoxy-3-äthoxy-6-methyl-pregna-3,5-dien- 20-on scheidet sich in Form von Nadeln mit dem F. 166-169 C, [α]D25 = -160 (c = 0,75, in Dioxan) ab und ist mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch.
Beispiel 15
3-Äthoxy-6-dimethylaminomethyl-androsta-3,5-dien17-on wird nach Beispiel 11 in sein Jodmethylat übergeführt. 10 g des Jodmethylats, 4 g Silberacetat, 4 g Natriumacetat und 200 ml Methanol werden 2 Stunden gerührt, dann wird abfiltriert und das das quaternäre Ammoniumacetat enthaltende Filtrat wird mit 2,5 g eines 5 %igen Palladium/Kohlekatalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Kristallisation eingeengt. Durch Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 3-2ithoxy-6-methyl-androsta- 3,5-dien-17-on, F. 135-138 C, das mit einer nach dem Verfahren des Beispiels 11 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 16
Das Verfahren des Beispiels 3 wird auf 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-dimethyl- aminomethyl-pregna-3,5,9(11)-trien-20-on angewendet, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methyl- pregna-3,5,9(11)-trien-20-on in Form von trigonalen Prismen aus 1 % Pyridin enthaltendem Methanol erhält. F. 149-154 C, [} 23 - -160 (c = 0,96, in Dioxan), Amin. = 247 m (e = 18 165) in Methanol, Salz (in CH2Clo) = 1745, 1728, 1654 und 1625 cm-1.
Beispiel 17
10 g 6-Dimethylaminomethylcortisonacetat-3-enolmethyläther werden in 200 ml Benzol, das 3 ml Methylbromid enthält, gelöst. Nach 24 Stunden wird das gefällte Brommethylat abgetrennt, mit Äther gewaschen, getrocknet und in 200 ml Methanol, das 2 g Natriumacetat enthält, über 3 g eines 5 %igen Palladium/Tierkohlekatalysators hydriert, bis ein 1molarer Anteil Wasserstoff adsorbiert worden ist. Der Katalysator wird abgetrennt, das Filtrat mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel abtreibt.
Durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol erhält man 6-Methylcortisonacetat-3 -enolmethyläther in Flocken, F. 178-180 C, [α]D25 = -12,5 (c = 0,98, in Dioxan), #maxC2H5OH = 246 m (# = 17 650), #max. (in CCl4) = 3608, 3490, 3079, 1756, 1735, 1709, 1654 und 1626 cm-l.
Beispiel 18
1 g 6-Dimethylaminomethyl-hydrocortison-21-acetat3-enolmethyläther, 1 ml Essigsäure, 3 g Natriumacetat, 250 mg 5 einer Palladium/Tierkohlekatalysator, 2 ml Cyclohexen und 25 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 2,5 Stunden erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert und mit heissem Methanol gewaschen wird. Die Filtrate werden in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei 6-Methylhydrocorti sonacetat - 3- enolmethyläther, imax. = 247 m (# = 18 165), erhalten wird.
In gleicher Weise erhält man unter Anwendung von 6-Dimethylaminomethyl-hydrocortison-21-acetat-3enoläthyläther als Ausgangsmaterial 6-Methylhydrocortisonacetat-3-enoläthyläther in Form von Prismen mit dem F. 166-1700 C, [a]2,3 = 370 (c = 1,02, in Dioxan), imax. = 247-250 m,u (e = 20 065) in Äthanol, imax. = 247-250 mu (e = 20065) in Äthanol.
Beispiel 19
2 g 3-Methoxy-6-dimethylaminomethyl-östra-3,5dien-17-on, 0,6 g Benzoesäure (0,85 Mol), 0,5 g 5 %ige Palladiumtierkohle, 2 ml Cyclohexen und 30 ml Äthanol werden unter Rühren und Rückflusskühlung 2 Stunden erhitzt, worauf der Katalysator abfiltriert wird und die Filtrate nach Verdünnen mit Wasser mit Äther extrahiert werden. Der Äther wird mit 5%iger Bernsteinsäurelösung, mit Wasser, 5%iger Natriumcarbonatlösung sowie erneut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert, wobei man 3-Methoxy-6-methyl-östra-3 ,5-dien-17-on in Form von Nadeln, F. 153-155 C, [α]D26 = -145 (c = 1,01, in Dioxan), Ämax. = 247 m,u (8 = 19470) in Äthanol, Ymax. (in CC = 3080, 1743, 1652 und
1625 cm-1 erhält.
Beispiel 20
6- Dimethylaminomethylcortison -1 17a,21 -acetonid-3- enolmethyläther wird nach dem Verfahren des Beispiels 17 behandelt und liefert 6-Methylcortison-17cr,21acetonid-3-enolmethyläther als dreieckige Büschel von Prismen aus 1% Pyridin enthaltendem Äthanol mit dem F. 157-1630 C, [a]2D = -550 (c = 1,06, in Dioxan), Ämax. = 246,5 nqu (e = 18 170).
Beispiel 21
25 g Cortisonacetat-3-enol-n-propyläther (Ercoli und Gardi, J. Am. Chem. Soc., 1960, Bd. 82, S. 746) werden in 150 ml Methylenchlorid und 1 ml Pyridin zu dem Komplex gegeben, der bei 0 C aus 10,8 g Phosgen in 150 ml Methylenchlorid und 25 ml Dimethylformamid in 100 ml Methylenchlorid hergestellt worden ist.
Nach 1stündigem Rühren bei 0 C wird die Lösung mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, worauf man 20,5 g Antipyrin (Phenazon) zusetzt und dann die Mischung unter Rühren innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,32 g Lithiumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird dann in 1 Liter Wasser, das 15 g Natriumcarbonat enthält, gegossen und mit 750 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, und dann wird das basische Reaktionsprodukt mit 5%iger wässriger Bernsteinsäurelösung (4 Anteile zu je 100 ml) extrahiert.
Die vereinigten Bernsteinsäurelösungen werden einmal mit 50 ml Äther gewaschen und dann in Wasser gegossen, das 30 g Natriumcarbonat enthält, worauf das Produkt in Äther extrahiert wird. Der Äther wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 21-Acetoxy-17ao hydroxy -6 -dimethylaminomethyl-3-n-propyloxy-pregna3,5-dien-11,20-dion, Amin = 249 nqu erhält.
19,5 g dieses rohen Dimethylaminomethylderivates, 4,7 g Benzoesäure, 5 g 5 %iger Palladiumkohlekatalysator, 27,5 ml Cyclohexen und 200 ml Äthanol werden miteinander verrührt und 2,5 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und mit heissem Methanol gewaschen, worauf die vereinigten Filtrate in 1 Liter Wasser, das 10 g Bernsteinsäure enthält, gegossen werden. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen und sodann über Natriumsulfat getrocknet; schliesslich werden die Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol, das 1% Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 6- Methylcortisonacetat -3- enol-n-propyläther in Plättchen mit dem F. 172-175 C, [α]D28 = -14 (c = 1,08, in Dioxan), imax. = 247 m,u (e = 18 890) in Äthanol, erhält.
Beispiel 22
Eine Lösung von 2 g 21-Acetoxy-6-dimethylamino- methyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-20-on-methacetat (hergestellt aus dem entsprechenden Amin durch Behandlung seines Jodmethylats mit Silberacetat in Methanol) und 1 g Natriumacetat in 50 ml Methanol wird über 0,5 g 5 %igem Palladiumkohlekatalysator bei Zimmertemperatur unter Druck so lange hydriert, bis 1 Aqui- valent Wasserstoff adsorbiert worden ist.
Das Reaktionsprodukt wird in der in Beispiel 12 beschriebenen Weise isoliert und aus wässrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-3-äthoxy-6-methyl-pregna-3,5-dien-20-on als Prismen mit dem F. 69-71 C, [α] D21 = -52,80 (c = 1,1, in Dioxan), #C2H5OHmax = 246,5 m (e = 19 730), erhält.
Die folgenden in der nachstehenden Tabelle zusammengefassten 3 -Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-#4- steroide wurden nach dem Verfahren gemäss der Erfindung gleichfalls hergestellt:
Ausgangsmaterial 6-Methylderivate 17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-17α-äthyl-3- 17α-Äthyl-17ss-hydroxy-3-methoxy-6-methyl- methoxy-androsta-3,5-dien androsta-3,5-dien, imax. = 248 m,u (log. e = 4,26), γ Nuiolmax = 3400, 1650, 1620 cm--l.
6-Dimethylaminomethyl-3-äthoxy-pregna-3,5,17(20)- 6-Methyl-3-äthoxy-pregna-3,5,17(20)-trien trien-21 -carbonsäureäthylesterboran 21 -carbonsäureäthylester,
F. 118-121 C, [α]D26 = + 188,5 (c = 0,3034, in
Dioxan AR), Salz = 230-233 m, (e = 22 660).
6-Dimethylaminomethyl-3 -äthoxy-2 1 -acetoxy-pregna- 6-Methyl-3 -äthoxy-2 1 -acetoxy-pregna-3,5,17(20) -trien, 3,5,17(20-trienboran #maxCCl4 = 1740, 1680, 1650, 1622 cm-1 (Infracordbestimmung).
21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-(ss-hydroxyäthoxy)-6- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-(ss-hydroxyäthyl)-äther, dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 120-138 C, [a]D = + 3,50 (c = 0,60, in Dioxan), Ämax. = 246 m,u (8 = 16260) in Äthanol.
21-Acetoxy-3-cyclopentyloxy-17α-hydroxy-6- 6-Methylcortisonacetat-3-enolcyclopentyläther, dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 175-179 C, [a]2D = -240 (c = 1,02, in Dioxan), Ämax. = 249,5 m,u (e = 19 970) in Äthanol, #max. (in CCl4) = 3610, 3493, 3082, 1758, 1736, 1710,
1648, 1621 cm-1.
Ausgangsmaterial 6-Methylderivate 21-Acetoxy-3-cyclohexyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3-enolcyclohexyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 1741770 C [α]D26 26 = -17 (c = 0,89, in Dioxan), #max. = = 250,5 m (e = 19 450) in Äthanol, ymax. (in CCl4) = 3605, 3492, 3076, 1757, 1734, 1710,
1648, 1621 cm-1.
21-Acetoxy-3-(3'-phenylpropyloxy)-17α-hydroxy-6- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-(3'-phenylpropyl)-äther, dimethylaminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 118-119 C, Ämax, = 250 m (e = 19 570) in Äthanol.
21-Acetoxy-3-n-propyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-n-propyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 163-165 C, [α]D26 = -14 (c = 1,12, in Dioxan), ;tmax. = 247,5 m (e = 20 180) in Äthanol, #max. (in CC = 3609, 3499, 3080, 1756, 1734, 1708,
1652 und 1622 cm-1.
21-Acetoxy-3-isopropyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-isopropyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 163-164 C, [α]D26 = -15 (c = 0,93, in Dioxan), Amin = 250 m (e = 17 855) in Äthanol, Ymax. (in CCl4) = 3603, 3486, 3072, 1756, 1733, 1708,
1648, 1619 cm-1.
21-Acetoxy-3-n-butyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-n-butyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 161-163 C, [α]D = -15 (c = 1,25, in Dioxan), #maxC2H5OH = 247.5 m (# = 19 030).
21-Acetoxy-3-sek.-butyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-sek.-butyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-1 1,20-dion #C2H5OHmax = 248 m, (e = 19 080).
21-Acetoxy-3-n-amyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-n-amyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 145-148 C, [a]D = -14 (c = 0,83, in Dioxan), #maxC2H5OH = 248 m (# = 19 190).
21-Acetoxy-3 -n-hexyloxy-l 7a-hydroxy-6-dimethy1- 6-Methylcortisonacetat-3 -enol-n-hexyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 1141170 C.
21-Acetoxy-3-n-heptyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-n-heptyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 127-130 C, [a]D = -11 (c = 0,99, in Dioxan), #maxC2H5OH = 247,5 m .
17α-Hydroxy-3-methoxy-21-methyl-6-dimethyl- 17α-Hydroxy-3-methoxy-6,21-dimethyl-pregan- aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion 3,5-dien-11,20-dion, #max. = 250 m,u (e = 18 860) in Äthanol.
21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-dimethyl- 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3-methoxy-6-methyl-pregna- aminomethyl-pregna-3,5,9(11)-trien-20-on 3,5,9(11)-trien-20-on, Ämax. = 250 m (e = 19 790) in Äthanol.
16α,17α-Epoxy-6-dimethylaminomethyl-3 -methoxy- 16a,17a-Epoxy-3 -methoxy-6-methyl-pregna pregna-3,5-dien-20-on 3,5-dien-20-on,
F. 167-170 C, [α]D25 = -114 (c = 1,03, in Dioxan), #max. = = 247 m, (e = 19 720), Ymax. (in CC = 3078, 1707, 1651 und 1626 cm-1.
17ss-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxy-2α- 17ss-Acetoxy-2α,6-dimethyl-3-äthoxy-androsta-3,5-dien, methyl-androsta-3,5-dien #maxC2H5OH = 248 m (# = 19 750), #maxNuiol = 1726, 1655 und 1620 cm-1.
6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-17ss-acetoxy-19- 6-Methyl-3-methoxy-17ss-acetoxy norandrost-3,5-dienboran 19-norandrost-3,5-dien,
F. 104-107 C, #maxNuiol = 1740, 1650, 1620, 1238, 1207, 1170, 1042,
1022 (Intracordbestimmung), Salz = 246,5 m .
6-Dimethylaminomethyl-3-methoxy-androsta-3,5- 3-Methoxy-6-methyl-androsta-3,5-dien-17-on, dien-17-on F. 152-1540C, [α]D22 = -114 (c = 1,0, in Dioxan), #maxC2H5OH = 246,5 m (# = 19 650).
Ausgangsmaterial 6-Methylderivate 21 -Acetoxy-3 -benzyloxy- 17 a-hydroxy-6-dimethyl- 6-Methylcortisonacetat-3 -enolbenzyläther, aminomethyl-pregna-3,5-dien-11,20-dion F. 188-190 C, [α]D25 = -29 (c= 0,88, in Chloroform), #maxC2H5OH = 247 m (# = 21 080).
3-Äthoxy-6-dimethylaminomethyl-16α-methyl-pregna- 3-Äthoxy-6,16α-dimethyl-pregna-3,5-dien-20-on,
3,5-dien-20-on F. 107-110 C, [α]D = -66 (c = 1,3, in Dioxan), #maxC2H5OH = 247,5 m (# = 20 090).
6-Dimethylaminomethylcortisonacetat-3-enol-n- 6-Methylcortisonacetat-3-enol-n-octyläther, octyläther F. 119-1210C [c]25 = -7 (c = 0,87, in Dioxan), Ämax. = 246-248 m,u (e = 18 080).
21-Acetoxy-3-methoxy-6-dimethylaminomethyl- 21-Acetoxy-3-methoxy-6-methyl-pregna pregna-3,5,17(20)-trien-11-on 3,5,17(20)-trien-11-on, Ämax. = 247 m,b (e = 18 840).