CH345006A - Process for the preparation of bis (piperidylmethyl) phenols and their salts - Google Patents
Process for the preparation of bis (piperidylmethyl) phenols and their saltsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidylmethyl)-phenolen und ihren Salzen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidylmethyl)-phenolen der allgemeinen Formel
EMI0001.0003
worin R eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe darstellt, oder ihren Salzen.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindun gen ist dadurch gekennzeichnet, dass ein in p-Stellung durch eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituiertes Phenol mit einer zweimolaren Menge Formaldehyd und einer zweimolaren Menge Piperidin umgesetzt wird. Das erhaltene Kondensationsprodukt kann ge gebenenfalls in ein Salz übergeführt werden.
Als p-Alkylphenole können sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Verbindungen verwendet werden, wie z. B. Phenole, die in p-Stellung durch eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tertiär-Butyl- und Tetra- methylbutylgruppe substituiert sind.
Als Ausgangs material bevorzugte p-Alkylphenolverbindungen sind solche, die in p-Stellung eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-8 Kohlenstoffatomen aufweisen. Als p-Aralkylphenole können ebenfalls sowohl ge- rad- als auch verzweigtkettige Verbindungen ver wendet werden, wie z.
B. Phenole, die in p-Stellung durch eine Benzyl-, Cumyl- oder eine ähnliche Alkyl- phenylgruppe substituiert sind. Als Ausgangsmaterial bevorzugte p-Aralkylphenolverbindungen sind solche, die in p-Stellung eine monocyclische Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die basischen Diamine gemäss der Erfindung sind im allgemeinen farblose Flüssigkeiten und bilden mit Säuren kristalline Salze. Diese Salze können ge bildet werden durch Umsetzung der Base mit einer für pharmazeutische Zwecke üblichen Säure, vor zugsweise in einem Lösungsmittel. Als Säure kann z. B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel säuren und Phosphorsäuren, oder eine organische Säure, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure und Weinsäure, verwendet werden. Dabei können die Mono- oder die Disalze gebildet werden.
Die Salze sind im allgemeinen unlöslich in Äther und leicht löslich in Wasser.
Die Bis-(piperidylmethyl)-phenole und ihre Salze haben eine chinidinähnliche Wirkung und können als Arzneimittel gegen Herzvorhof-Flimmern verwen det werden.
<I>Beispiel 1</I> 55 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung werden unter Rühren allmählich zu 32,5 g p-Kresol und 55 g Piperidin in 200 cm3 Äthanol gegeben. Die Tem peratur erhöht sich dabei von 33 auf 43 . Die Lösung wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Drucke ab gedampft. Das 2,6-Bis-(1-piperidyhnethyl)-p-kresol wird in Form eines öligen Rückstandes erhalten.
Der obenerwähnte ölige Rückstand wird in 200 cm3 Äther gelöst und mit 19 öiger äthanolischer Bromwasserstoffsäure angesäuert. Beim Animpfen und Versetzen mit Äther werden allmählich farb lose Kristalle ausgeschieden, die abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Die Kristalle werden dar aufhin aus Äthanol und dann aus Isopropanol um kristallisiert. Das so erhaltene 2,6-Bis-(1-piperidyl- methyl)-p-kresol-dihydrobromid schmilzt bei 236 bis 239 .
<I>Beispiel 2</I> 55 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung werden tropfenweise und unter gleichzeitigem Vermischen zu einer Lösung von 41g p-Isopropylphenol und 55 g Piperidin in 150 cm3 Äthanol gegeben. Die Tem peratur erhöht sich dabei von 32 auf 52 . Die Lö sung wird über Nacht stehengelassen und daraufhin während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-p-isopropyl- phenol als Öl erhalten.
Das erhaltene Öl wird in Äther aufgelöst und mit 4 n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die entstehende Ausscheidung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die so erhaltenen farblosen Kristalle des 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-p-isopropyl- phenol-dihydrochlorids werden zweimal aus Isopro- panol umkristallisiert und schmelzen bei 217-221o. <I>Beispiel 3</I> 10 g einer 37,
8%igen Formaldehydlösung werden einer Lösung von 10 g Piperidin und 7,5 g p-tertiär- Butylphenol in 175 cm3 Äthanol zugefügt. Die Lö sung wird 9 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann während 6 Stunden auf dem Dampfbad .erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ver mindertem Druck abgedampft, wobei 2,6-Bis-(1- piperidylmethyl)-4-tertiär-butylphenol als öliger Rück stand zurückbleibt.
Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit 4 n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltenen farblosen Kristalle des 2,6-Bis-(1- piperidyhnethyl) -4-tertiärbutylphenol-dihydrochlorids werden zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und schmelzen bei 222-225 .
<I>Beispiel 4</I> 9 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung werden in eine Lösung von 8, 5g Piperidin und 9,2 g 4-Benzyl- phenol in 125 cm3 Äthanol eingetragen. Die Lösung wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt,. und es verbleibt 2,6-Bis-(1-piperidyl- methyl)-4-benzylphenol als öliger Rückstand.
Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit 4 n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl verfestigt sich langsam. Das so erhaltene feste 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-4-benzyl- phenol-dihydrochlorid wird zuerst aus Isopropanol und darauf aus Aceton-Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 211-213 .
<I>Beispiel 5</I> 480 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung wer den allmählich einer Lösung von 500 g Piperidin und 615g p-a-Cumylphenol in 1300 cm?, Äthanol bei gefügt. Die Temperatur erhöht sich dabei von 33 auf 62 . Die Lösung wird dann während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel bei ver mindertem Drucke abgedampft. Das Wasser wird von Ölrückstand durch Beifügung von zwei Litern Benzol (in zwei Portionen) und Abdampfen des Lösungsmit tels entfernt, wobei 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-4- (a,a-dimethylbenzyl)-phenol als öliger Rückstand zu rückbleibt.
Der ölige Rückstand wird in 2,5 Liter Äthanol gelöst und mit trockenem Bromwasserstoff auf ein pH von 3-4 angesäuert. Die Mischung wird dann fil triert und mit Alkohol gewaschen. Das so erhaltene feste 2,6-Bis-(1-piperidyhnethyl)-4-(a,a-dimethyl- benzyl)-phenol-dihydrobromid wird aus Alkohol um kristallisiert und ein farbloses kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 245-247,5 erhalten.
<I>Beispiel 6</I> 51 g 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol werden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Mischung wird ge rührt und mit Eiswasser gekühlt. Dann werden 43 g Piperidin langsam beigefügt und darauf 43 g einer 38%igen Formaldehydlösung zugegeben. Die Lösung wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 20 gehalten und dann während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird ab filtriert und der Rückstand in verdünter Salzsäure gelöst. Die Säurelösung wird mit Äther extrahiert und darauf mit einem Überschuss an Ammoniak alkalisch gestellt.
Die Base, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-2,6- bis-(1-piperidylmethyl)-phenol, wird mit Äther extra hiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Darauf wird der oben beschriebenen Base ätha- nolische Bromwasserstoffsäure beigefügt, bis die Lö sung deutlich kongosauer ist. Dann wird Äther der Lösung beigegeben, bis die Mischung eine leichte Trübung aufweist. Nach dem Stehen kristallisiert das 4- (1,1,3,3 -Tetramethylbutyl) -2,6 -bis- (1- piperidyl- methyl)-phenol-dihydrobromid aus. Nach Umkri stallisation aus Isopropanol schmilzt das 4-(1,1,3,3 Tetramethylbutyl)-2,6-bis-(1-piperidylmethyl)-phenol- dihydrobromid-monohydrat bei 220 .
Process for the preparation of bis (piperidylmethyl) phenols and their salts The present invention relates to a process for the preparation of bis (piperidylmethyl) phenols of the general formula
EMI0001.0003
wherein R represents an alkyl or an aralkyl group, or their salts.
The process for preparing these compounds is characterized in that a phenol substituted in the p-position by an alkyl or aralkyl group is reacted with a two-molar amount of formaldehyde and a two-molar amount of piperidine. The condensation product obtained can optionally be converted into a salt.
Both straight-chain and branched-chain compounds can be used as p-alkylphenols, e.g. B. Phenols which are substituted in the p-position by a methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tertiary butyl and tetramethylbutyl group.
Preferred starting material p-alkylphenol compounds are those which have a straight or branched alkyl chain with 1-8 carbon atoms in the p-position. Both straight-chain and branched-chain compounds can also be used as p-aralkylphenols, such as, for.
B. phenols which are substituted in the p-position by a benzyl, cumyl or a similar alkyl phenyl group. Preferred p-aralkylphenol compounds as starting material are those which have a monocyclic aralkyl group with 7-9 carbon atoms in the p-position.
The basic diamines according to the invention are generally colorless liquids and form crystalline salts with acids. These salts can be formed by reacting the base with an acid customary for pharmaceutical purposes, preferably in a solvent. As an acid, for. B. a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acids and phosphoric acids, or an organic acid such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid and tartaric acid can be used. The mono- or disalts can be formed.
The salts are generally insoluble in ether and readily soluble in water.
The bis (piperidylmethyl) phenols and their salts have a quinidine-like effect and can be used as drugs against atrial fibrillation.
<I> Example 1 </I> 55 g of a 37.8% formaldehyde solution are gradually added to 32.5 g of p-cresol and 55 g of piperidine in 200 cm3 of ethanol with stirring. The temperature increases from 33 to 43. The solution is refluxed for 5 hours and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The 2,6-bis- (1-piperidyhnethyl) -p-cresol is obtained in the form of an oily residue.
The above-mentioned oily residue is dissolved in 200 cm 3 of ether and acidified with 19 O ethanol hydrobromic acid. When inoculating and adding ether, colorless crystals are gradually separated out, which are filtered off and washed with ether. The crystals are then recrystallized from ethanol and then from isopropanol. The 2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -p-cresol-dihydrobromide thus obtained melts at 236 to 239.
<I> Example 2 </I> 55 g of a 37.8% formaldehyde solution are added dropwise and with simultaneous mixing to a solution of 41 g of p-isopropylphenol and 55 g of piperidine in 150 cm3 of ethanol. The temperature increases from 32 to 52. The solution is left to stand overnight and then refluxed for 5 hours. After evaporation of the solvent under reduced pressure, 2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -p-isopropyl-phenol is obtained as an oil.
The oil obtained is dissolved in ether and acidified with 4N ethanolic hydrochloric acid. The resulting precipitate is filtered off and washed with ether. The colorless crystals of 2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -p-isopropylphenol dihydrochloride obtained in this way are recrystallized twice from isopropanol and melt at 217-221o. <I> Example 3 </I> 10 g of a 37,
8% formaldehyde solution is added to a solution of 10 g of piperidine and 7.5 g of p-tertiary butylphenol in 175 cm3 of ethanol. The solution is left to stand for 9 days at room temperature and then heated on the steam bath for 6 hours. The solvent is evaporated off under reduced pressure, with 2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -4-tert-butylphenol remaining as an oily residue.
The oily residue is dissolved in ether and acidified with 4N ethanolic hydrochloric acid. The resulting colorless crystals of 2,6-bis- (1-piperidyhnethyl) -4-tert-butylphenol dihydrochloride are recrystallized twice from isopropanol and melt at 222-225.
<I> Example 4 </I> 9 g of a 37.8% formaldehyde solution are introduced into a solution of 8.5 g of piperidine and 9.2 g of 4-benzylphenol in 125 cm3 of ethanol. The solution is left to stand for 3 days at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure. and 2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -4-benzylphenol remains as an oily residue.
The oily residue is dissolved in ether and acidified with 4N ethanolic hydrochloric acid. The precipitated oil slowly solidifies. The solid 2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -4-benzylphenol dihydrochloride obtained in this way is first recrystallized from isopropanol and then from acetone-ethanol-ether and then melts at 211-213.
<I> Example 5 </I> 480 g of a 37.8% formaldehyde solution are gradually added to a solution of 500 g of piperidine and 615 g of p-α-cumylphenol in 1300 cm ?, ethanol. The temperature increases from 33 to 62. The solution is then refluxed for 5 hours and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The water is removed from the oil residue by adding two liters of benzene (in two portions) and evaporating the solvent, leaving 2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -4- (a, a-dimethylbenzyl) phenol as an oily residue to remain behind.
The oily residue is dissolved in 2.5 liters of ethanol and acidified to pH 3-4 using dry hydrogen bromide. The mixture is then filtered and washed with alcohol. The solid 2,6-bis (1-piperidyhnethyl) -4- (a, a-dimethylbenzyl) phenol dihydrobromide obtained in this way is recrystallized from alcohol and a colorless crystalline product with a melting point of 245-247.5 is obtained.
<I> Example 6 </I> 51 g of 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -phenol are dissolved in 200 cm3 of ethanol. The mixture is stirred and cooled with ice water. Then 43 g of piperidine are slowly added and then 43 g of a 38% formaldehyde solution are added. The solution is kept at a temperature of about 20 for 4 hours and then refluxed for 2 hours. The solvent is filtered off and the residue is dissolved in dilute hydrochloric acid. The acid solution is extracted with ether and then made alkaline with an excess of ammonia.
The base, 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -2,6-bis- (1-piperidylmethyl) -phenol, is extracted with ether, dried over potassium carbonate and filtered.
Ethanolic hydrobromic acid is then added to the base described above until the solution is clearly acidic to the Congo. Then ether is added to the solution until the mixture is slightly cloudy. After standing, the 4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -2,6-bis (1-piperidyl-methyl) -phenol-dihydrobromide crystallizes out. After recrystallization from isopropanol, the 4- (1,1,3,3 tetramethylbutyl) -2,6-bis (1-piperidylmethyl) phenol dihydrobromide monohydrate melts at 220.
Claims (1)
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| US345006XA | 1955-07-13 | 1955-07-13 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| CH345006A true CH345006A (en) | 1960-03-15 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CH345006D CH345006A (en) | 1955-07-13 | 1956-06-26 | Process for the preparation of bis (piperidylmethyl) phenols and their salts |
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1956
- 1956-06-26 CH CH345006D patent/CH345006A/en unknown
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