CH345006A - Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidylmethyl)-phenolen und ihren Salzen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Bis-(piperidylmethyl)-phenolen    und ihren Salzen    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     Bis-(piperidylmethyl)-phenolen     der allgemeinen Formel  
EMI0001.0003     
    worin R eine     Alkyl-    oder eine     Aralkylgruppe    darstellt,  oder ihren Salzen.  



  Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindun  gen ist dadurch gekennzeichnet, dass ein in     p-Stellung     durch eine     Alkyl-    oder     Aralkylgruppe    substituiertes  Phenol mit einer     zweimolaren    Menge Formaldehyd  und einer     zweimolaren    Menge     Piperidin    umgesetzt  wird. Das erhaltene Kondensationsprodukt kann ge  gebenenfalls in ein     Salz    übergeführt werden.  



  Als     p-Alkylphenole    können sowohl     gerad-    als auch       verzweigtkettige    Verbindungen verwendet werden, wie  z. B.     Phenole,    die in     p-Stellung    durch eine     Methyl-,     Äthyl-,     Isopropyl-,        n-Butyl-,        tertiär-Butyl-    und     Tetra-          methylbutylgruppe    substituiert sind.

   Als Ausgangs  material bevorzugte     p-Alkylphenolverbindungen    sind  solche, die in     p-Stellung    eine gerade oder verzweigte       Alkylkette    mit 1-8     Kohlenstoffatomen    aufweisen.  Als     p-Aralkylphenole    können ebenfalls sowohl     ge-          rad-    als auch     verzweigtkettige    Verbindungen ver  wendet werden, wie z.

   B.     Phenole,    die in     p-Stellung     durch eine     Benzyl-,        Cumyl-    oder eine     ähnliche        Alkyl-          phenylgruppe    substituiert sind. Als Ausgangsmaterial  bevorzugte     p-Aralkylphenolverbindungen    sind solche,  die in     p-Stellung    eine     monocyclische        Aralkylgruppe     mit 7-9     Kohlenstoffatomen    aufweisen.  



  Die basischen Diamine gemäss der Erfindung sind  im allgemeinen farblose Flüssigkeiten und bilden mit    Säuren kristalline Salze. Diese     Salze    können ge  bildet werden durch Umsetzung der Base mit einer  für pharmazeutische Zwecke üblichen Säure, vor  zugsweise in einem Lösungsmittel. Als Säure kann  z. B. eine Mineralsäure, wie     Chlorwasserstoffsäure,          Bromwasserstoffsäure,        Jodwasserstoffsäure,    Schwefel  säuren und Phosphorsäuren, oder eine organische  Säure, wie     Oxalsäure,    Zitronensäure, Essigsäure,  Milchsäure und Weinsäure, verwendet werden. Dabei  können die Mono- oder die     Disalze    gebildet werden.

    Die     Salze    sind im allgemeinen unlöslich in Äther und  leicht löslich in Wasser.  



  Die     Bis-(piperidylmethyl)-phenole    und ihre Salze  haben eine     chinidinähnliche        Wirkung    und können  als Arzneimittel gegen     Herzvorhof-Flimmern    verwen  det werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  55 g einer     37,8%igen        Formaldehydlösung    werden  unter Rühren allmählich zu 32,5 g     p-Kresol    und 55 g       Piperidin    in 200     cm3    Äthanol gegeben. Die Tem  peratur erhöht sich dabei von 33  auf 43 . Die Lösung  wird während 5 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt und  das Lösungsmittel unter vermindertem Drucke ab  gedampft. Das     2,6-Bis-(1-piperidyhnethyl)-p-kresol     wird in     Form    eines öligen Rückstandes erhalten.  



  Der obenerwähnte ölige Rückstand wird in  200     cm3    Äther gelöst und mit     19 öiger        äthanolischer          Bromwasserstoffsäure    angesäuert. Beim     Animpfen     und Versetzen mit Äther werden     allmählich    farb  lose Kristalle ausgeschieden, die     abfiltriert    und mit  Äther gewaschen werden. Die Kristalle werden dar  aufhin aus Äthanol und dann aus     Isopropanol    um  kristallisiert. Das so erhaltene     2,6-Bis-(1-piperidyl-          methyl)-p-kresol-dihydrobromid    schmilzt bei 236 bis  239 .  



  <I>Beispiel 2</I>  55 g einer     37,8%igen        Formaldehydlösung    werden  tropfenweise und unter gleichzeitigem     Vermischen    zu      einer Lösung von 41g     p-Isopropylphenol    und 55 g       Piperidin    in 150     cm3    Äthanol gegeben. Die Tem  peratur erhöht sich dabei von 32  auf 52 . Die Lö  sung wird über Nacht     stehengelassen    und daraufhin  während 5 Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Nach  dem Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem  Druck wird     2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-p-isopropyl-          phenol    als Öl erhalten.  



  Das erhaltene Öl wird in Äther aufgelöst und mit  4 n     äthanolischer        Chlorwasserstoffsäure    angesäuert.  Die entstehende Ausscheidung wird     abfiltriert    und  mit Äther gewaschen. Die so erhaltenen farblosen  Kristalle des     2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-p-isopropyl-          phenol-dihydrochlorids    werden zweimal aus     Isopro-          panol    umkristallisiert und     schmelzen    bei     217-221o.     <I>Beispiel 3</I>  10 g einer     37,

  8%igen        Formaldehydlösung    werden  einer Lösung von 10 g     Piperidin    und 7,5 g     p-tertiär-          Butylphenol    in 175     cm3    Äthanol zugefügt. Die Lö  sung wird 9 Tage bei Zimmertemperatur stehen  gelassen und dann während 6 Stunden auf dem  Dampfbad .erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ver  mindertem Druck abgedampft, wobei     2,6-Bis-(1-          piperidylmethyl)-4-tertiär-butylphenol    als öliger Rück  stand zurückbleibt.  



  Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit  4 n     äthanolischer        Chlorwasserstoffsäure    angesäuert.  Die erhaltenen farblosen Kristalle des     2,6-Bis-(1-          piperidyhnethyl)        -4-tertiärbutylphenol-dihydrochlorids     werden zweimal aus     Isopropanol    umkristallisiert und  schmelzen bei 222-225 .  



  <I>Beispiel 4</I>  9 g einer     37,8%igen        Formaldehydlösung    werden  in eine Lösung von 8, 5g     Piperidin    und 9,2 g     4-Benzyl-          phenol    in 125     cm3    Äthanol eingetragen. Die Lösung  wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen  gelassen. Das Lösungsmittel wird bei     vermindertem     Druck entfernt,. und es verbleibt     2,6-Bis-(1-piperidyl-          methyl)-4-benzylphenol    als öliger Rückstand.  



  Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit  4 n     äthanolischer        Chlorwasserstoffsäure    angesäuert.  Das ausgefällte Öl verfestigt sich langsam. Das so  erhaltene feste     2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-4-benzyl-          phenol-dihydrochlorid    wird zuerst aus     Isopropanol     und darauf aus     Aceton-Äthanol-Äther    umkristallisiert  und schmilzt dann bei 211-213 .  



  <I>Beispiel 5</I>  480 g einer     37,8%igen        Formaldehydlösung    wer  den allmählich einer Lösung von 500 g     Piperidin    und  615g     p-a-Cumylphenol    in 1300 cm?, Äthanol bei  gefügt. Die Temperatur erhöht sich dabei von 33   auf 62 . Die Lösung wird dann während 5 Stunden  am     Rückfluss    erhitzt, und das Lösungsmittel bei ver  mindertem Drucke abgedampft. Das Wasser wird von  Ölrückstand durch Beifügung von zwei Litern Benzol  (in zwei Portionen) und Abdampfen des Lösungsmit  tels     entfernt,    wobei     2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-4-          (a,a-dimethylbenzyl)-phenol    als öliger Rückstand zu  rückbleibt.

      Der ölige Rückstand wird in 2,5 Liter Äthanol  gelöst und mit trockenem Bromwasserstoff auf ein     pH     von     3-4    angesäuert. Die Mischung wird dann fil  triert und mit Alkohol gewaschen. Das so erhaltene  feste     2,6-Bis-(1-piperidyhnethyl)-4-(a,a-dimethyl-          benzyl)-phenol-dihydrobromid    wird aus Alkohol um  kristallisiert und ein farbloses kristallines Produkt vom  Schmelzpunkt 245-247,5  erhalten.  



  <I>Beispiel 6</I>  51 g     4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol    werden  in 200     cm3    Äthanol gelöst. Die Mischung wird ge  rührt und     mit    Eiswasser gekühlt. Dann werden 43 g       Piperidin    langsam beigefügt und darauf 43 g einer       38%igen        Formaldehydlösung    zugegeben. Die Lösung  wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von  ungefähr 20  gehalten und dann während 2 Stunden  unter     Rückfluss    erhitzt. Das Lösungsmittel wird ab  filtriert und der Rückstand in     verdünter    Salzsäure  gelöst. Die Säurelösung wird mit Äther extrahiert und  darauf mit einem Überschuss an Ammoniak alkalisch  gestellt.

   Die Base,     4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-2,6-          bis-(1-piperidylmethyl)-phenol,    wird mit Äther extra  hiert, über     Kaliumcarbonat    getrocknet und filtriert.  



  Darauf wird der oben beschriebenen Base     ätha-          nolische        Bromwasserstoffsäure    beigefügt, bis die Lö  sung deutlich kongosauer ist. Dann wird Äther der  Lösung beigegeben, bis die Mischung eine leichte  Trübung aufweist. Nach dem Stehen kristallisiert das  4- (1,1,3,3     -Tetramethylbutyl)    -2,6 -bis- (1-     piperidyl-          methyl)-phenol-dihydrobromid    aus. Nach Umkri  stallisation aus     Isopropanol        schmilzt    das 4-(1,1,3,3       Tetramethylbutyl)-2,6-bis-(1-piperidylmethyl)-phenol-          dihydrobromid-monohydrat    bei 220 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidyl- methyl)-phenolen der allgemeinen Formel EMI0002.0081 worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein in p-Stellung durch eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituiertes Phenol mit der zweimolaren Menge Formaldehyd und der zweimolaren Menge Piperidin umgesetzt wird.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene Kondensations produkt in ein Salz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Phenolverbindung p-a-Cumyl- phenol verwendet wird.