CH345657A

CH345657A - Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem, gegebenenfalls p-nitro-substituiertem 1-Phenyl-2-amino-propan-1,3-diol

Info

Publication number: CH345657A
Authority: CH
Inventors: Giuseppe Alberti Carlo; Bernardi Luigi; Larini Giovanni; Vercellone Alberto
Original assignee: Farmaceutici Italia
Priority date: 1953-05-30
Filing date: 1954-05-29
Publication date: 1960-04-15

Description

Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem, gegebenenfalls p-nitro-substituiertem 1-Phenyl-2-amino-propan-1,3-diol Es ist bekannt, dass Chloramphenikol D-threo-l- p-Nitro-phenyl-2-dichloracetamido-1,3-propandiol ist. Da synthetische Methoden stets racemische Verbin dungen ergeben, so ist es in irgendeinem Stadium der Chloramphenikolsynthese erforderlich, eine Spal tung in optische Isomere vorzunehmen, um zum Derivat der D-threo-Reihe zu gelangen.

Wird die Spaltung in optische Isomere an threo-Phenylamino- diolen vorgenommen, so wird das D-Isomer zur Fort führung der Synthese verwendet, während dabei bis lang das L-Isomer ungenutzt blieb; bei Spaltung von erythro-Phenyl-aminodiolen hingegen kommt das L-Isomer zur Verwendung und das D-Isomer nicht. Es liegt für den Chemiker auf der Hand, dass die Verwendung der bislang unbenutzt gebliebenen For men möglich wird, sobald. es gelingt, dieselben zu racemisieren.

Nun ist aber bisher jeglicher Versuch zu deren Racemisierung fruchtlos geblieben. Die thermischen Methoden versagten, weil sich die Substanz zersetzt, bevor die Racemisierungstemperatur erreicht wird; mit andern, weniger energischen Methoden bleibt die Racemisierung aus.

Vorliegende Erfindung geht von folgenden über legungen aus: Die der Formel
EMI0001.0024
entsprechenden Phenylaminopropandiole besitzen die zwei asymmetrischen Kohlenstoffatome 1 und 2, und dies ist mit ein Grund für deren Widerstand gegen die unmittelbare Racemisierung. Durch Ausmerzen des einen oder beider Asymmetriezentren, beispiels weise indem man Doppelbindungen einführt, könnte es aber möglich sein, zu einem Stoff ohne asymme trische Kohlenstoffatome zu gelangen, an dem die Aminodiolkette wieder aufzubauen wäre, oder aber zu einem Stoff mit nur einem Asymmetriezentrum,

dessen Racemisierung infolgedessen erleichtert wäre.

Beispielsweise wird durch Umwandlung der sekundären alkoholischen Gruppe der Phenylamino- diole in eine ketonische Gruppe die Asymmetrie des Kohlenstoffatoms in Stellung 1 aufgehoben und ein Stoff erhalten, der nur mehr ein einziges asymme trisches Kohlenstoffatom, und zwar in a-Stellung zu einer Ketogruppe, aufweist und daher wahrscheinlich leichter racemisierbar ist.

Es ist in der Tat bekannt, dass Stoffe, die ein Asymmetriezentrum in Nachbar schaft einer Gruppe besitzen, die ein Wasserstoff atom am asymmetrischen Kohlenstoff zu mobilisieren vermag (z. B. a-Aminosäuren), in ihrer Mehrheit racemisierbar sind.

Es hat sich z. B. gezeigt, dass die durch Oxydie ren der a-Acylamino-ss-acyloxyderivate der Phenyl- amino-propandiole erhaltenen Ketone kein Drehver mögen zeigen, dass aber dieses Verschwinden des Drehvermögens im wesentlichen auf der Bildung einer neuen Verbindung beruht, bei der die Asymme- triezentren verschwunden sind,

weil die Acyloxy- gruppe in 6 -Stellung durch Vereinigung mit dem Wasserstoffatom in a-Stellung unter Bildung einer ungesättigten Verbindung mit Doppelbindung zwi- schen den Kohlenstoffatomen in a- und in ss-Stellung verschwunden ist.

Eine solche Umwandlung wurde auch in jüngerer Zeit an racemischen Derivaten festgestellt [C. G. Huebner et a1., J. Org. Chem. 18, 21 (1953); Kunizo Osugi, Chem. Ab. 47, 2749 (1953)].

Ferner bildete der Reaktionsmechanismus Gegenstand einer gründ lichen Untersuchung, wobei die Erfinder mittels quantitativer Messungen der Reaktionsgeschwindig keit nachweisen konnten, dass verschiedene Faktoren die Reaktion beeinflussen, insbesondere die Anwe- senheit einer Nitrogruppe in para-Stellung, die Acylaminogruppe in a-Stellung und die Acyloxy- Gruppe in ss-Stellung.

In nachstehender Tabelle werden die Geschwin digkeitskonstanten der in Pyridin bei Raumtempe ratur mit verschiedenen, verschiedentlich im Kern substituierten a-Acylamino ss-acyloxy-propiophenonen durchgeführten Reaktionen wiedergegeben.

Die auf Grund der Abnahme des Drehvermögens gemessenen Reaktionsgeschwindigkeiten entsprechen alle mit guter Näherung einer Reaktion 1. Ordnung.
EMI0002.0023

Verbindung <SEP> K <SEP> I. <SEP> Ordnung <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> D-p-Nitro-a-dichloracetamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 34,5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-benzamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 10,8 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-acetamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 8,5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> 3,91 <SEP> 10-3
<tb> L-m-Nitro-a-acetamino-fl-acetoxy-propiophenon <SEP> 2,31 <SEP> 10-3
<tb> D-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> 0,27 <SEP> 10-3
<tb> D-p-acetamino-a-acetamino-,B-acetoxy-propiophenon <SEP> 0 Es ist leicht festzustellen,

dass gerade diejenigen Substituenten die Eliminierungsreaktion begünstigen, von denen theoretisch im vornhinein anzunehmen ist, dass sie günstig wirken, nämlich die elektroaffinen (Substituenten 2. Klasse) in para-Stellung eher als in meta-Stellung sowie die Acylradikale der stärkeren Säuren, sowohl in a- als auch in ss-Stellung zur Keto- gruppe.

Die Reaktion erfolgt auch spontan bei gewöhn licher Temperatur, aber äusserst langsam; eine Erhö hung der Temperatur beschleunigt die Reaktion, aber das erhaltene Acrylphenon enthält als Verunreini gungen Produkte einer weiteren Kondensation der Acrylphenone, wahrscheinlich die Dimeren der Formel:
EMI0002.0040
Es gibt aber Stoffe, welche die Geschwindigkeit der vorgenannten Eliminierungsreaktion so stark erhöhen, dass sie bei Raumtemperatur in wenigen Stunden vor sich geht.

Diese Eigenschaft haben alle Stoffe basischen Charakters, seien es anorganische Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Kalium hydroxyd usw., oder organische Verbindungen, wie primäre, sekundäre, tertiäre, cyclische, hetero- cyclische und aliphatische Amine (Pyridin, Diäthyl- amin usw.), alkalische Alkoholate und Enolate, alka lische Salze organischer Säuren,

metallorganische Derivate der Alkalimetalle und eine Menge verschie- dener anderer basischer Agenzien, die hier nicht namentlich aufgezählt werden.

Verwendet man Ätzalkalien in stöchiometrischem Verhältnis zu den (evtl. phenylsubstituierten, z. B. p-Nitro)-a-Acylamino-ss-acyloxy-propiophenonen, so ist die Eliminierungsreaktion so gut wie augenblick lich, das heisst die Verbindungen (1) verhalten sich wie schwache Säuren; es ist aber vorzuziehen, mit milderen Katalysatoren zu arbeiten, etwa mit orga nischen Basen oder Spuren von alkalischen Alkoho- laten; ebenso ist vorzuziehen, wasserfrei zu arbeiten.

Die von uns ermittelten Reaktionsgeschwindig keiten sowie die Untersuchung über den Einfluss der Gruppierung in ss-Stellung legten wohl die Vermutung nahe, dass mit einer Minderung der Elektroaffinität der Gruppierung eine Abnahme der Geschwindigkeit der Eliminierungsreaktion einhergehen würde, jedoch nicht in einem solchen Ausmasse, dass zu hoffen stünde, es würde die Racemisierungsreaktion über die Eliminierungsreaktion das übergewicht bekommen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass beim Behandeln der a-Acylamino-ss-oxy-propio- phenone (die im Kern substituierten bzw. die p-Nitro- propiophenone einbegriffen) unter den oben erwähn ten Bedingungen, die Racemisierungsreaktion bei weitem überwiegt, was darauf schliessen lässt, dass die Geschwindigkeit @ der Eliminierungsreaktion derart abgenommen hat, dass sie ein Eintreten der Racemi- sierung zulässt.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Umwandlung von optisch aktivem, gegebenenfalls p-nitro-substituiertem 1-Phenyl-2-amino-1,3-propan- diol in D,L-1-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol bzw.

D,L-1-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3-propandiol, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Aus gangsverbindung durch Acylierung und Oxydation in das entsprechende a-Acylamino-ss-oxy-propiophenon überführt, dieses durch Behandeln mit einer basischen Substanz bei Temperaturen zwischen 0 und + 60 C racemisiert und das Racemisierungsprodukt durch Reduktion und Verseifung wieder in 1-Phenyl-2- amino-1,3-propandiol bzw.

dessen p-Nitroderivat umwandelt, wobei das Diol in D,L-Form anfällt.

Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in Anwesen heit aktinischen Lichtes. Das für die Oxydation zu verwendende Halogen kann in situ gebildet werden. Zweckmässig wird eine Verbindung verwendet, welche Halogen freisetzt, insbesondere ein Alkali- bromat. So kann man vorteilhaft mit Natriumbromat in Anwesenheit von wenig Bromwasserstoff arbeiten.

Die Racemisierung der so dargestellten D- bzw. L-a-Acylamino-P-oxy-propiophenone erfolgt vorzugs- weise, indem man unter den gleichen Bedingungen und mit denselben Katalysatoren arbeitet, wie sie für die Eliminierungsreaktion angegeben wurden. Für diese Racemisierung eignen sich als Stoffe basischen Charakters, wie gefunden wurde, besonders die Alkali- bicarbonate, insbesondere Natriumbicarbonat, in wässriger Lösung.

Die Reduktion und Verseifung der so erhaltenen racemischen a-Acylamino,ss-oxy-propiophenone kann nach bekannten Methoden erfolgen. Vorteilhaft erfolgt die Reduktion im Fall der a-Acylamino-ss-oxy- propiophenone katalytisch mit Raney-Nickel und Wasserstoff und im Fall der betreffenden p-Nitro- derivate mit Bor-Kalium-Hydrid.

Die genannten Reaktionen kommen in folgendem Schema zum Ausdruck:
EMI0004.0001
Beispiel 1 20,0 g L-threo-l-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol (I) werden in 30 cm3 Eisessig gelöst; man fügt 100 cm'3 gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig hinzu und darauf 100 cm3 Acetylchlorid, und lässt eine Nacht über stehen.

Dann verdünnt man mit 500 cm3 Äther, um L-threo-l-Phenyl-1,3- diacetoxy-2-amino-propanchlorhydrat (Il) auskristal lisieren zu lassen, welches abfiltriert wird; Schmelz punkt 153,5-154,5 ; (a)D = - 13,8 3 (c = 4; Methanol). 10,5 g L-threo-l-Phenyl-1,3-diacetoxy-2- amino-propanchlorhydrat (II) werden in 21 cm3 Was ser gelöst, und es werden 3,6g NaHC03, gelöst in 300 cm3 Wasser, bei Raumtemperatur zugegeben.

Man filtriert das auskristallisierte L-threo-l-Phenyl- 2-acetamino-3-acetoxy-propan-l-ol (III), Schmelz punkt 121-122 (aus Wasser); WD = + 6,7 1 (c - 4; Methanol). - 11,0 g L-threo-l-Phenyl-2- acetamino-3-acetoxy-propan-l-ol (111) werden in 69 cm3 Chloroform gelöst, und es werden 12 cm3 Eisessig zugegeben.

Die Lösung wird auf + 5 C gekühlt, und es wird unter Rühren das Oxydier- gemisch zugegeben, bestehend aus 13g Natriumbi- chromat, 56 cm3 Wasser, 9,5 cm3 Eisessig und 17 cm3 konz. Schwefelsäure. Man lässt unter Rühren weitere drei Stunden bei Raumtemperatur, dann trennt man die Chloroformschicht ab, die nachfolgend mit Bi sulfitlösung, verdünnter Schwefelsäure und Natrium- bicarbonat und Wasser gewaschen wird.

Schliesslich dampft man im Vakuum bis zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Man erhält D-a-Acetamino-ss'-acetoxy-propiophenon (IV), Schmelz punkt 106-108 C (aus Äthanol); WD = - 36,5 (c = 4; Methanol). 25,5g D-a-Acetamino-ss acetoxy- propiophenon (IV) mit 40 cm3 konz. HCl verdünnt mit 32 cm3 Wasser werden auf dem Wasserbad erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist.

Man destil liert im Vakuum und nimmt den Rückstand mit Methanol auf; es kristallisiert das Chlorhydrat des D - a - Amino - fl - hydroxy - propiophenons (V) aus, Schmelzpunkt 179-180 ;WD = - 42,5 0,5 (c = 2; Methanol). 8 g des so erhaltenen Chlor- hydrates werden in 70 g einer Mischung von ge stossenem Eis und Wasser gelöst und es werden 6,5 cm3 Benzoylchlorid zugegeben.

Bei einer Tempe ratur zwischen 0 und 5 werden 10,5g Natrium acetat, gelöst in 15 cm-' Wasser, zugegeben, und es wird drei Stunden lang gerührt, dann filtriert man das auskristallisierte D-a-Benzoylamino-ss-oxy-propio- phenon (VII) ab; Schmelzpunkt 138-140 (aus Äthanol); WD = + 32,5 1,5 (c = 2; Methanol). 10 g D-a-Benzoylamino-ss-oxy-propiophenon werden in einem Gemisch von Pyridin und Triäthylamin ge löst.

Nach 3 Stunden giesst man in Eis und konz. Salzsäure und filtriert das D,L-a-Benzoylamino-ss-oxy- propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 141-142 (Äthanol). 10g D,L-a-Benzoylamino-ss-oxy-propio- phenon (VIII) werden nach Zugabe einer kleinen Menge Raney-Nickel, in 100 cm3 Methanol, bei 10 atm. bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert.

Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die äthanolische Lösung eingeengt und aus dem aus einem Gemisch von D,L-threo- und erythro-l-Phenyl-2- benzoylamino-1,3-propandiol (IX) bestehenden Rück stand durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser das D,L-threo-l-Phenyl-2-benzoylamino-1,3-propan- diol abgetrennt, Schmelzpunkt 165-167 , das durch Kochen mit 201/oiger Salzsäure verseift, das D,L- threo-l-Phenyl-2-amino-1,

3-propandiol (X) liefert, Schmelzpunkt 82-84 . Beispiel 2 10 g L-(+)-1-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3-propan- diol (I) werden in 24 cm3 gesättigter Lösung von HCl in Essigsäure (etwa 11 /aig) suspendiert, und es wer den 16 cm3 Acetylchlorid zugegeben.

Nach einer Nacht wird vom L-(+)-1-p-Nitro-phenyl-1,3-diacet- oxy-2-amino-propanchlorhydrat (II) abfiltriert, wel ches aus Methanol/Äther gereinigt, Schmelzpunkt l70-172 und WD = + 6,3 (Methanol, c = 4,18) aufweist. 13g L-threo-l-p-nitrophenyl-1,3-diacetoxy- 2-amino-propanchlorhydrat (11) werden in 100 cm3 Wasser aufgelöst; man fügt 120 cm3 Aceton hinzu;

dann bei 0 25 cm3 N/2 NaOH. Nach 2 Stunden bei 0 neutralisiert man mit HCI Nil und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Durch Ausziehen mit Äthylacetat und nachfolgendes Eindampfen erhält man L-threo-l-p-Nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-pro- pandiol (V1), Schmelzpunkt 134-136 ; (a)D= --7,65 (c = 5,22;

Äthanol). 25,0 g L-threo-l-p-Nitro-phenyl- 2-acetamino-1,3-propandiol (VI), gelöst in 200 cm3 Wasser, werden unter Rühren 5 cm3 Brom im Son nenlicht bei 30 zugegeben. Man zieht mit Äthylacetat aus und aus der Lösung in Äthylacetat erhält man durch Eindampfen das D-p-Nitro-a-acetamino-f oxy- propiophenon (VII), Schmelzpunkt 142-144 und WD = + 32 (c = 13; Pyridin) bzw. + 22,5 (c = 2,0; Äthanol).

Zu diesem Ketol gelangt man auch, indem man auf dem Wasserbad ein Gemisch von 30g D-p- Nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon (IV) und 40 cm3 konz. HCI, verdünnt mit 32 cm3 Wasser, erwärmt. Sobald alles in Lösung gegangen ist, kühlt man ab, damit das Chlorhydrat des D-p-Nitro-a- acetamino-fl-oxy-propiophenon (V) auskristallisiert, Schmelzpunkt 192 und (a)D = - 55 (c = H; H20).

17 g dieses Chlorhydrats werden mit 50 cm3 Wasser, 100 g Eis und 8 cm3 Essigsäureanhydrid vermischt und es werden der Lösung 22g Natriumacetat in Kristallen in 30 cm3 Wasser zugegeben. Es kristalli siert D-p-Nitro-a-acetamino fl-oxy-propiophenon (VII) aus, Schmelzpunkt 142-144 .

5 g D-a-Acetylamino-ss-oxy-nitropropiophenon (VII) Schmelzpunkt 142-144 ; (a)D=+32 (c =13; Pyridin) werden in 40 cm3 wasserfreiem Pyridin ge löst und 140 Stunden lang bei Zimmertemperatur (ungefähr 20 ) belassen. Von Anfang an kann durch Probenahme und Kontrolle festgestellt werden, dass das Drehvermögen nach einer logarithmischen Kurve abnimmt.

Bei weit fortgeschrittener Racemisierung beginnt sich D,L-a-Acetylamino-ss oxy-p-nitro-propio- phenon (VIII) in Gestalt winziger gelblicher Kristalle abzuscheiden, die man am Ende des Arbeitsganges sammelt, mit wenig Äther wäscht und an der Luft trocknet.

25,2 g D,L-p-Nitro-a-acetamino-,6-oxy- propiophenon (VIII) suspendiert man in 80 cm3 ent säuertem Methanol und unter Rühren gibt man 2 g 91 % iges Kaliumborhydrid, aufgelöst in 10 cms ge- kochten Wassers, zu, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30 C gehalten wird.

Nach 20 Minuten gibt man 4 cm3 konz. HCl zu und lässt das erythro-l-p- Nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propandiol (IX) aus kristallisieren, Schmelzpunkt 184-185 , das nach dem Reinigen bei 195 schmilzt. Die Kristallisations- mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Äthylacetat ausgezogen.

Durch Einengen der Lösung in Äthylacetat erhält man das threo-I-p-Nitro-phenyl-2-acetamidd-1,3 -propandiol (IX), Schmelzpunkt 157-162 , das nach Umkristalli- sieren bei l66 schmilzt.

Beispiel 3 Geht man wie im Beispiel 2 vor, aber ausgehend von L-erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-an-ino-1,3-propan- diol, so erhält man über L-erythro-p-Nitro-phenyl-2- acetamino-1,3-propandiol (VI), (a)D=-32 (c=13; Pyridin) Schmelzpunkt 142-144 , wiederum D,Lra- Acetylamino-ss-oxy-p-nitro-propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 162-164 , welches gemäss Beispiel 1 in das gewünschte Produkt übergeführt wird.

Beispiel 4 In einem Kolben löst man 10 g L-threo-1-p-Nitro- phenyl-2-acetanüno-1,3-propandiol (VI), das gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, und 2,2g Natriumbromat in 120 cm3 Wasser und man gibt 0,6 g 48 % ige Bromwasserstoffsäure zu.

Man lässt einen Tag lang im Sonnenlicht stehen; dann filtriert man das aus kristallisierte D-p-Nitro - a - acetamino ",6-oxy-propio- phenon (VII), Schmelzpunkt 140-142 C. 10 g D-p- Nitro-a-acetamino-ss oxy-propiophenon (VII) werden in 150 cm3 5 o/oiger Natriumbicarbonatlösung suspen diert und von Zeit zu Zeit geschüttelt.

Nach einer Nacht filtriert man das D,L-p-Nitro-a-acetamino-ss- oxy-propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 158-159 , und führt dieses gemäss Beispiel 1 in das gewünschte Produkt über.

Beispiel 5 2,5 g gemäss Beispiel 2 erhaltenes D-p- Nitro-phenyl-a-acetamino ,6-oxy-propiophenon (VII), Schmelzpunkt 142-144 , (a)D = + 22,5 (c = 2; Äthanol) werden in 20 em3 Äthanol und 75 cm3 N-Äthylpiperidin gelöst. Nach wenigen Minuten setzt als Zeichen für die erfolgte Racemisierung die Ab scheidung des D,L-p-Nitrophenyl-a-acetamino-f oxy- propiophenons (VIII) in Gestalt winziger gelber Kri stalle ein.

Nach 3 Stunden sammelt man das Produkt und wäscht es mit wenig Äther, Schmelzpunkt160 bis 163 C. Daraus lässt sich das gewünschte Produkt gemäss Beispiel 1 bilden. Beispiel 6 2,5 g gemäss Beispiel 2 erhaltenes D-p- Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenon (VII), (Schmelzpunkt 142-144 , (a)D = + 22,5 (c = 2; Athanol) werden in 25 cm3 Piperidin gelöst. Es ent steht eine intensiv rote Färbung. Nach 5 Minuten giesst man in 100 g Eis und 100 cm3 konz. Salz säure.

Es scheiden sich winzige gelbliche Kristalle von D,L-p-Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propio- phenon (VIII) (Schmelzpunkt 164-1660C) ab, die man sammelt und trocknet, um daraus wie in Bei spiel 1 das gewünschte Produkt zu gewinnen. Beispiel 7 2,5 g gemäss Beispiel 2 erhaltenes D-p- Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenon (VII), Schmelzpunkt 142-144 , WD = + 22,5 (c = 2; Äthanol) werden in 140 cm3 absolutem Äthanol ge löst.

Hernach werden in der Kälte 10 cm3 einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat zugegeben (die durch Auflösen von 0,25g Natrium in 100 em3 Äthanol hergestellt wurde). Es erscheint alsbald eine intensiv rote Färbung. Nach 5 Minuten wird mit Essigsäure neutralisiert, das Äthanol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird durch Auskristalli sieren aus Dioxan gereinigt. Man erhält so das D,L-p- Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 162-l63 , aus welchem man gemäss Beispiel 1 das gewünschte Produkt gewinnt.

Beispiel 8 5 g D-p-Nitro-phenyl-a-propionamino-ss-oxy-pro- piophenon (VII), welches nach dem Verfahren von Beispiel 2 (zweite Methode), jedoch unter Verwen dung von Propionsäureanhydrid erhalten wurde, Schmelzpunkt 135-136 , (a)D = 26,5 (c = 4; Ätha- nol), werden in 30 cm3 Piperidin bei Raumtemperatur gelöst. Nach 5 Minuten giesst man in 100 g Eis und 100 em3 konz. Salzsäure.

Es scheidet sich in Gestalt einer alsbald kristallisierenden Leimmasse das D,L- p-Nitro-phenyl-,ar-propionamin-ss- oxy- propiophenon (VIII) ab. Dieses wird gesammelt, getrocknet (Schmelz punkt 115-116 ) und dann gemäss Beispiel 1 weiter behandelt. Beispiel 9 4 g D-p-Nitro-phenyl-a-chloracetamino-ss-oxy- propiophenon (VII), welches nach der 2.

Methode von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Chlor essigsäurechlorid erhalten wurde, Schmelzpunkt 101 bis 102 WD = + 6,4 (c = 4; Aceton), werden in 25 cms Pyridin bei Raumtemperatur gelöst. Wenn das Drehvermögen verschwunden ist, giesst man in 100 g Eis und 75 cm3 konz. Salzsäure. Es scheidet sich so das D,L-p-Nitro-phenyl-a-chloracetamino-ss- oxy-propiophenon (VIII) (Schmelzpunkt l28-130 ) ab, aus welchem gemäss Beispiel 1 das gewünschte Produkt entsteht.

Beispiel 10 3 g D-p-Nitro-phenyl-a-benzamino-fl'-oxy-propio- phenon (VII), welches nach der 2. Methode von Bei spiel 2, jedoch unter Verwendung von Benzoyl- chlorid erhalten wurde, Schmelzpunkt 149-150 , WD = + 60 (c = 2; Aceton), werden in 30 emg Piperidin bei Raumtemperatur gelöst.

Nach 10 Minu ten giesst man in Eis und konz. Salzsäure. Es scheidet sich in Gestalt winziger Kristalle das D,L-p-Nitro- phenyl - a - benzamino-fl-oxy-propiophenon (VIII) (Schmelzpunkt 157-159 ) ab, welches sich gemäss Beispiel 1 in das gewünschte Produkt überführen lässt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Umwandlung von optisch aktivem, gegebenenfalls p-nitro-substituiertem 1-Phenyl-2- amino-1,3-propandiol in D,L-1-Phenyl-2-amino-1,3- propandiol bzw.

D,L-1-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3- propandiol, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung durch Acylierung und Oxyda tion in das entsprechende a-Acylamino-,l'-oxy-propio- phenon überführt, dieses durch Behandeln mit einer basischen Substanz bei Temperaturen zwischen 0 und 60 C racemisiert und das Racemisierungsprodukt durch Reduktion und Verseifung wieder in 1-Phenyl- 2-amino-1,3-propandiol bzw.

dessen p-Nitroderivat umwandelt, wobei das Diol in D,L-Form anfällt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Oxydation selektiv mit Halogen in wässriger Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und + 50 C erfolgt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogen Brom verwendet wird. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der selektiven Oxydation in Anwesenheit aktinischen Lichtes gearbeitet wird. 4.

Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zur selektiven Oxydation zu verwendende Halogen in situ gebildet wird. 5. Verfahren nach den Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das zu verwendende Halogen in situ aus Alkalibromat gebildet wird. 6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalibromat Natriumbromat verwendet wird. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in Anwesenheit von Bromwasser stoff gearbeitet wird. B.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als basische Substanz Pyridin in wasserfreiem Milieu, N-Äthyl-piperidin in wasser freiem Milieu oder Piperidin in wasserfreiem Milieu verwendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als basische Substanz ein Alkalibicarbonat in wässriger Lösung verwendet. 10. Verfahren nach Unteranspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalibicarbonat Na- triumbicarbonat verwendet.