Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem, gegebenenfalls p-nitro-substituiertem 1-Phenyl-2-amino-propan-1,3-diol Es ist bekannt, dass Chloramphenikol D-threo-l- p-Nitro-phenyl-2-dichloracetamido-1,3-propandiol ist. Da synthetische Methoden stets racemische Verbin dungen ergeben, so ist es in irgendeinem Stadium der Chloramphenikolsynthese erforderlich, eine Spal tung in optische Isomere vorzunehmen, um zum Derivat der D-threo-Reihe zu gelangen.
Wird die Spaltung in optische Isomere an threo-Phenylamino- diolen vorgenommen, so wird das D-Isomer zur Fort führung der Synthese verwendet, während dabei bis lang das L-Isomer ungenutzt blieb; bei Spaltung von erythro-Phenyl-aminodiolen hingegen kommt das L-Isomer zur Verwendung und das D-Isomer nicht. Es liegt für den Chemiker auf der Hand, dass die Verwendung der bislang unbenutzt gebliebenen For men möglich wird, sobald. es gelingt, dieselben zu racemisieren.
Nun ist aber bisher jeglicher Versuch zu deren Racemisierung fruchtlos geblieben. Die thermischen Methoden versagten, weil sich die Substanz zersetzt, bevor die Racemisierungstemperatur erreicht wird; mit andern, weniger energischen Methoden bleibt die Racemisierung aus.
Vorliegende Erfindung geht von folgenden über legungen aus: Die der Formel
EMI0001.0024
entsprechenden Phenylaminopropandiole besitzen die zwei asymmetrischen Kohlenstoffatome 1 und 2, und dies ist mit ein Grund für deren Widerstand gegen die unmittelbare Racemisierung. Durch Ausmerzen des einen oder beider Asymmetriezentren, beispiels weise indem man Doppelbindungen einführt, könnte es aber möglich sein, zu einem Stoff ohne asymme trische Kohlenstoffatome zu gelangen, an dem die Aminodiolkette wieder aufzubauen wäre, oder aber zu einem Stoff mit nur einem Asymmetriezentrum,
dessen Racemisierung infolgedessen erleichtert wäre.
Beispielsweise wird durch Umwandlung der sekundären alkoholischen Gruppe der Phenylamino- diole in eine ketonische Gruppe die Asymmetrie des Kohlenstoffatoms in Stellung 1 aufgehoben und ein Stoff erhalten, der nur mehr ein einziges asymme trisches Kohlenstoffatom, und zwar in a-Stellung zu einer Ketogruppe, aufweist und daher wahrscheinlich leichter racemisierbar ist.
Es ist in der Tat bekannt, dass Stoffe, die ein Asymmetriezentrum in Nachbar schaft einer Gruppe besitzen, die ein Wasserstoff atom am asymmetrischen Kohlenstoff zu mobilisieren vermag (z. B. a-Aminosäuren), in ihrer Mehrheit racemisierbar sind.
Es hat sich z. B. gezeigt, dass die durch Oxydie ren der a-Acylamino-ss-acyloxyderivate der Phenyl- amino-propandiole erhaltenen Ketone kein Drehver mögen zeigen, dass aber dieses Verschwinden des Drehvermögens im wesentlichen auf der Bildung einer neuen Verbindung beruht, bei der die Asymme- triezentren verschwunden sind,
weil die Acyloxy- gruppe in 6 -Stellung durch Vereinigung mit dem Wasserstoffatom in a-Stellung unter Bildung einer ungesättigten Verbindung mit Doppelbindung zwi- schen den Kohlenstoffatomen in a- und in ss-Stellung verschwunden ist.
Eine solche Umwandlung wurde auch in jüngerer Zeit an racemischen Derivaten festgestellt [C. G. Huebner et a1., J. Org. Chem. 18, 21 (1953); Kunizo Osugi, Chem. Ab. 47, 2749 (1953)].
Ferner bildete der Reaktionsmechanismus Gegenstand einer gründ lichen Untersuchung, wobei die Erfinder mittels quantitativer Messungen der Reaktionsgeschwindig keit nachweisen konnten, dass verschiedene Faktoren die Reaktion beeinflussen, insbesondere die Anwe- senheit einer Nitrogruppe in para-Stellung, die Acylaminogruppe in a-Stellung und die Acyloxy- Gruppe in ss-Stellung.
In nachstehender Tabelle werden die Geschwin digkeitskonstanten der in Pyridin bei Raumtempe ratur mit verschiedenen, verschiedentlich im Kern substituierten a-Acylamino ss-acyloxy-propiophenonen durchgeführten Reaktionen wiedergegeben.
Die auf Grund der Abnahme des Drehvermögens gemessenen Reaktionsgeschwindigkeiten entsprechen alle mit guter Näherung einer Reaktion 1. Ordnung.
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Verbindung <SEP> K <SEP> I. <SEP> Ordnung <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> D-p-Nitro-a-dichloracetamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 34,5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-benzamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 10,8 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-acetamino-ss-benzoxy-propiophenon <SEP> 8,5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-Nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> 3,91 <SEP> 10-3
<tb> L-m-Nitro-a-acetamino-fl-acetoxy-propiophenon <SEP> <B>2,31</B> <SEP> 10-3
<tb> D-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon <SEP> 0,27 <SEP> 10-3
<tb> D-p-acetamino-a-acetamino-,B-acetoxy-propiophenon <SEP> 0 Es ist leicht festzustellen,
dass gerade diejenigen Substituenten die Eliminierungsreaktion begünstigen, von denen theoretisch im vornhinein anzunehmen ist, dass sie günstig wirken, nämlich die elektroaffinen (Substituenten 2. Klasse) in para-Stellung eher als in meta-Stellung sowie die Acylradikale der stärkeren Säuren, sowohl in a- als auch in ss-Stellung zur Keto- gruppe.
Die Reaktion erfolgt auch spontan bei gewöhn licher Temperatur, aber äusserst langsam; eine Erhö hung der Temperatur beschleunigt die Reaktion, aber das erhaltene Acrylphenon enthält als Verunreini gungen Produkte einer weiteren Kondensation der Acrylphenone, wahrscheinlich die Dimeren der Formel:
EMI0002.0040
Es gibt aber Stoffe, welche die Geschwindigkeit der vorgenannten Eliminierungsreaktion so stark erhöhen, dass sie bei Raumtemperatur in wenigen Stunden vor sich geht.
Diese Eigenschaft haben alle Stoffe basischen Charakters, seien es anorganische Verbindungen, wie Natriumhydroxyd, Kalium hydroxyd usw., oder organische Verbindungen, wie primäre, sekundäre, tertiäre, cyclische, hetero- cyclische und aliphatische Amine (Pyridin, Diäthyl- amin usw.), alkalische Alkoholate und Enolate, alka lische Salze organischer Säuren,
metallorganische Derivate der Alkalimetalle und eine Menge verschie- dener anderer basischer Agenzien, die hier nicht namentlich aufgezählt werden.
Verwendet man Ätzalkalien in stöchiometrischem Verhältnis zu den (evtl. phenylsubstituierten, z. B. p-Nitro)-a-Acylamino-ss-acyloxy-propiophenonen, so ist die Eliminierungsreaktion so gut wie augenblick lich, das heisst die Verbindungen (1) verhalten sich wie schwache Säuren; es ist aber vorzuziehen, mit milderen Katalysatoren zu arbeiten, etwa mit orga nischen Basen oder Spuren von alkalischen Alkoho- laten; ebenso ist vorzuziehen, wasserfrei zu arbeiten.
Die von uns ermittelten Reaktionsgeschwindig keiten sowie die Untersuchung über den Einfluss der Gruppierung in ss-Stellung legten wohl die Vermutung nahe, dass mit einer Minderung der Elektroaffinität der Gruppierung eine Abnahme der Geschwindigkeit der Eliminierungsreaktion einhergehen würde, jedoch nicht in einem solchen Ausmasse, dass zu hoffen stünde, es würde die Racemisierungsreaktion über die Eliminierungsreaktion das übergewicht bekommen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass beim Behandeln der a-Acylamino-ss-oxy-propio- phenone (die im Kern substituierten bzw. die p-Nitro- propiophenone einbegriffen) unter den oben erwähn ten Bedingungen, die Racemisierungsreaktion bei weitem überwiegt, was darauf schliessen lässt, dass die Geschwindigkeit @ der Eliminierungsreaktion derart abgenommen hat, dass sie ein Eintreten der Racemi- sierung zulässt.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Umwandlung von optisch aktivem, gegebenenfalls p-nitro-substituiertem 1-Phenyl-2-amino-1,3-propan- diol in D,L-1-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol bzw.
D,L-1-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3-propandiol, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Aus gangsverbindung durch Acylierung und Oxydation in das entsprechende a-Acylamino-ss-oxy-propiophenon überführt, dieses durch Behandeln mit einer basischen Substanz bei Temperaturen zwischen 0 und + 60 C racemisiert und das Racemisierungsprodukt durch Reduktion und Verseifung wieder in 1-Phenyl-2- amino-1,3-propandiol bzw.
dessen p-Nitroderivat umwandelt, wobei das Diol in D,L-Form anfällt.
Die Oxydation erfolgt vorzugsweise in Anwesen heit aktinischen Lichtes. Das für die Oxydation zu verwendende Halogen kann in situ gebildet werden. Zweckmässig wird eine Verbindung verwendet, welche Halogen freisetzt, insbesondere ein Alkali- bromat. So kann man vorteilhaft mit Natriumbromat in Anwesenheit von wenig Bromwasserstoff arbeiten.
Die Racemisierung der so dargestellten D- bzw. L-a-Acylamino-P-oxy-propiophenone erfolgt vorzugs- weise, indem man unter den gleichen Bedingungen und mit denselben Katalysatoren arbeitet, wie sie für die Eliminierungsreaktion angegeben wurden. Für diese Racemisierung eignen sich als Stoffe basischen Charakters, wie gefunden wurde, besonders die Alkali- bicarbonate, insbesondere Natriumbicarbonat, in wässriger Lösung.
Die Reduktion und Verseifung der so erhaltenen racemischen a-Acylamino,ss-oxy-propiophenone kann nach bekannten Methoden erfolgen. Vorteilhaft erfolgt die Reduktion im Fall der a-Acylamino-ss-oxy- propiophenone katalytisch mit Raney-Nickel und Wasserstoff und im Fall der betreffenden p-Nitro- derivate mit Bor-Kalium-Hydrid.
Die genannten Reaktionen kommen in folgendem Schema zum Ausdruck:
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<I>Beispiel 1</I> 20,0 g L-threo-l-Phenyl-2-amino-1,3-propandiol (I) werden in 30 cm3 Eisessig gelöst; man fügt 100 cm'3 gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Eisessig hinzu und darauf 100 cm3 Acetylchlorid, und lässt eine Nacht über stehen.
Dann verdünnt man mit 500 cm3 Äther, um L-threo-l-Phenyl-1,3- diacetoxy-2-amino-propanchlorhydrat (Il) auskristal lisieren zu lassen, welches abfiltriert wird; Schmelz punkt 153,5-154,5 ; (a)D = - 13,8 3 (c = 4; Methanol). 10,5 g L-threo-l-Phenyl-1,3-diacetoxy-2- amino-propanchlorhydrat (II) werden in 21 cm3 Was ser gelöst, und es werden 3,6g NaHC03, gelöst in 300 cm3 Wasser, bei Raumtemperatur zugegeben.
Man filtriert das auskristallisierte L-threo-l-Phenyl- 2-acetamino-3-acetoxy-propan-l-ol (III), Schmelz punkt 121-122 (aus Wasser); WD = + 6,7 1 (c - 4; Methanol). - 11,0 g L-threo-l-Phenyl-2- acetamino-3-acetoxy-propan-l-ol (111) werden in 69 cm3 Chloroform gelöst, und es werden 12 cm3 Eisessig zugegeben.
Die Lösung wird auf + 5 C gekühlt, und es wird unter Rühren das Oxydier- gemisch zugegeben, bestehend aus 13g Natriumbi- chromat, 56 cm3 Wasser, 9,5 cm3 Eisessig und 17 cm3 konz. Schwefelsäure. Man lässt unter Rühren weitere drei Stunden bei Raumtemperatur, dann trennt man die Chloroformschicht ab, die nachfolgend mit Bi sulfitlösung, verdünnter Schwefelsäure und Natrium- bicarbonat und Wasser gewaschen wird.
Schliesslich dampft man im Vakuum bis zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol. Man erhält D-a-Acetamino-ss'-acetoxy-propiophenon (IV), Schmelz punkt 106-108 C (aus Äthanol); WD = - 36,5 (c = 4; Methanol). 25,5g D-a-Acetamino-ss acetoxy- propiophenon (IV) mit 40 cm3 konz. HCl verdünnt mit 32 cm3 Wasser werden auf dem Wasserbad erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist.
Man destil liert im Vakuum und nimmt den Rückstand mit Methanol auf; es kristallisiert das Chlorhydrat des D - a - Amino - fl - hydroxy - propiophenons (V) aus, Schmelzpunkt 179-180 ;<B>WD</B> = - 42,5 0,5 (c = 2; Methanol). 8 g des so erhaltenen Chlor- hydrates werden in 70 g einer Mischung von ge stossenem Eis und Wasser gelöst und es werden 6,5 cm3 Benzoylchlorid zugegeben.
Bei einer Tempe ratur zwischen 0 und 5 werden 10,5g Natrium acetat, gelöst in 15 cm-' Wasser, zugegeben, und es wird drei Stunden lang gerührt, dann filtriert man das auskristallisierte D-a-Benzoylamino-ss-oxy-propio- phenon (VII) ab; Schmelzpunkt 138-140 (aus Äthanol); WD = + 32,5 1,5 (c = 2; Methanol). 10 g D-a-Benzoylamino-ss-oxy-propiophenon werden in einem Gemisch von Pyridin und Triäthylamin ge löst.
Nach 3 Stunden giesst man in Eis und konz. Salzsäure und filtriert das D,L-a-Benzoylamino-ss-oxy- propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 141-142 (Äthanol). 10g D,L-a-Benzoylamino-ss-oxy-propio- phenon (VIII) werden nach Zugabe einer kleinen Menge Raney-Nickel, in 100 cm3 Methanol, bei 10 atm. bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die äthanolische Lösung eingeengt und aus dem aus einem Gemisch von D,L-threo- und erythro-l-Phenyl-2- benzoylamino-1,3-propandiol (IX) bestehenden Rück stand durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser das D,L-threo-l-Phenyl-2-benzoylamino-1,3-propan- diol abgetrennt, Schmelzpunkt 165-167 , das durch Kochen mit 201/oiger Salzsäure verseift, das D,L- threo-l-Phenyl-2-amino-1,
3-propandiol (X) liefert, Schmelzpunkt 82-84 . <I>Beispiel 2</I> 10 g L-(+)-1-p-Nitro-phenyl-2-amino-1,3-propan- diol (I) werden in 24 cm3 gesättigter Lösung von HCl in Essigsäure (etwa 11 /aig) suspendiert, und es wer den 16 cm3 Acetylchlorid zugegeben.
Nach einer Nacht wird vom L-(+)-1-p-Nitro-phenyl-1,3-diacet- oxy-2-amino-propanchlorhydrat (II) abfiltriert, wel ches aus Methanol/Äther gereinigt, Schmelzpunkt l70-172 und WD = + 6,3 (Methanol, c = 4,18) aufweist. 13g L-threo-l-p-nitrophenyl-1,3-diacetoxy- 2-amino-propanchlorhydrat (11) werden in 100 cm3 Wasser aufgelöst; man fügt 120 cm3 Aceton hinzu;
dann bei 0 25 cm3 N/2 NaOH. Nach 2 Stunden bei 0 neutralisiert man mit HCI Nil und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Durch Ausziehen mit Äthylacetat und nachfolgendes Eindampfen erhält man L-threo-l-p-Nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-pro- pandiol (V1), Schmelzpunkt 134-136 ; (a)D= --7,65 (c = 5,22;
Äthanol). 25,0 g L-threo-l-p-Nitro-phenyl- 2-acetamino-1,3-propandiol (VI), gelöst in 200 cm3 Wasser, werden unter Rühren 5 cm3 Brom im Son nenlicht bei 30 zugegeben. Man zieht mit Äthylacetat aus und aus der Lösung in Äthylacetat erhält man durch Eindampfen das D-p-Nitro-a-acetamino-f oxy- propiophenon (VII), Schmelzpunkt 142-144 und WD = + 32 (c = 13; Pyridin) bzw. + 22,5 (c = 2,0; Äthanol).
Zu diesem Ketol gelangt man auch, indem man auf dem Wasserbad ein Gemisch von 30g D-p- Nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenon (IV) und 40 cm3 konz. HCI, verdünnt mit 32 cm3 Wasser, erwärmt. Sobald alles in Lösung gegangen ist, kühlt man ab, damit das Chlorhydrat des D-p-Nitro-a- acetamino-fl-oxy-propiophenon (V) auskristallisiert, Schmelzpunkt 192 und (a)D = - 55 (c = H; H20).
17 g dieses Chlorhydrats werden mit 50 cm3 Wasser, 100 g Eis und 8 cm3 Essigsäureanhydrid vermischt und es werden der Lösung 22g Natriumacetat in Kristallen in 30 cm3 Wasser zugegeben. Es kristalli siert D-p-Nitro-a-acetamino fl-oxy-propiophenon (VII) aus, Schmelzpunkt 142-144 .
5 g D-a-Acetylamino-ss-oxy-nitropropiophenon (VII) Schmelzpunkt 142-144 ; (a)D=+32 (c =13; Pyridin) werden in 40 cm3 wasserfreiem Pyridin ge löst und 140 Stunden lang bei Zimmertemperatur (ungefähr 20 ) belassen. Von Anfang an kann durch Probenahme und Kontrolle festgestellt werden, dass das Drehvermögen nach einer logarithmischen Kurve abnimmt.
Bei weit fortgeschrittener Racemisierung beginnt sich D,L-a-Acetylamino-ss oxy-p-nitro-propio- phenon (VIII) in Gestalt winziger gelblicher Kristalle abzuscheiden, die man am Ende des Arbeitsganges sammelt, mit wenig Äther wäscht und an der Luft trocknet.
25,2 g D,L-p-Nitro-a-acetamino-,6-oxy- propiophenon (VIII) suspendiert man in 80 cm3 ent säuertem Methanol und unter Rühren gibt man 2 g 91 % iges Kaliumborhydrid, aufgelöst in 10 cms ge- kochten Wassers, zu, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30 C gehalten wird.
Nach 20 Minuten gibt man 4 cm3 konz. HCl zu und lässt das erythro-l-p- Nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propandiol (IX) aus kristallisieren, Schmelzpunkt 184-185 , das nach dem Reinigen bei 195 schmilzt. Die Kristallisations- mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Äthylacetat ausgezogen.
Durch Einengen der Lösung in Äthylacetat erhält man das threo-I-p-Nitro-phenyl-2-acetamidd-1,3 -propandiol (IX), Schmelzpunkt 157-162 , das nach Umkristalli- sieren bei l66 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> Geht man wie im Beispiel 2 vor, aber ausgehend von L-erythro-l-p-Nitro-phenyl-2-an-ino-1,3-propan- diol, so erhält man über L-erythro-p-Nitro-phenyl-2- acetamino-1,3-propandiol (VI), (a)D=-32 (c=13; Pyridin) Schmelzpunkt 142-144 , wiederum D,Lra- Acetylamino-ss-oxy-p-nitro-propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 162-164 , welches gemäss Beispiel 1 in das gewünschte Produkt übergeführt wird.
<I>Beispiel 4</I> In einem Kolben löst man 10 g L-threo-1-p-Nitro- phenyl-2-acetanüno-1,3-propandiol (VI), das gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, und 2,2g Natriumbromat in 120 cm3 Wasser und man gibt 0,6 g 48 % ige Bromwasserstoffsäure zu.
Man lässt einen Tag lang im Sonnenlicht stehen; dann filtriert man das aus kristallisierte D-p-Nitro - a - acetamino ",6-oxy-propio- phenon (VII), Schmelzpunkt 140-142 C. 10 g D-p- Nitro-a-acetamino-ss oxy-propiophenon (VII) werden in 150 cm3 5 o/oiger Natriumbicarbonatlösung suspen diert und von Zeit zu Zeit geschüttelt.
Nach einer Nacht filtriert man das D,L-p-Nitro-a-acetamino-ss- oxy-propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 158-159 , und führt dieses gemäss Beispiel 1 in das gewünschte Produkt über.
<I>Beispiel 5</I> 2,5 g gemäss Beispiel 2 erhaltenes D-p- Nitro-phenyl-a-acetamino ,6-oxy-propiophenon (VII), Schmelzpunkt 142-144 , (a)D = + 22,5 (c = 2; Äthanol) werden in 20 em3 Äthanol und 75 cm3 N-Äthylpiperidin gelöst. Nach wenigen Minuten setzt als Zeichen für die erfolgte Racemisierung die Ab scheidung des D,L-p-Nitrophenyl-a-acetamino-f oxy- propiophenons (VIII) in Gestalt winziger gelber Kri stalle ein.
Nach 3 Stunden sammelt man das Produkt und wäscht es mit wenig Äther, Schmelzpunkt<B>160</B> bis 163 C. Daraus lässt sich das gewünschte Produkt gemäss Beispiel 1 bilden. <I>Beispiel 6</I> 2,5 g gemäss Beispiel 2 erhaltenes D-p- Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenon (VII), (Schmelzpunkt 142-144 , (a)D = + 22,5 (c = 2; Athanol) werden in 25 cm3 Piperidin gelöst. Es ent steht eine intensiv rote Färbung. Nach 5 Minuten giesst man in 100 g Eis und 100 cm3 konz. Salz säure.
Es scheiden sich winzige gelbliche Kristalle von D,L-p-Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propio- phenon (VIII) (Schmelzpunkt 164-1660C) ab, die man sammelt und trocknet, um daraus wie in Bei spiel 1 das gewünschte Produkt zu gewinnen. <I>Beispiel 7</I> 2,5 g gemäss Beispiel 2 erhaltenes D-p- Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenon (VII), Schmelzpunkt 142-144 , WD = + 22,5 (c = 2; Äthanol) werden in 140 cm3 absolutem Äthanol ge löst.
Hernach werden in der Kälte 10 cm3 einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat zugegeben (die durch Auflösen von 0,25g Natrium in 100 em3 Äthanol hergestellt wurde). Es erscheint alsbald eine intensiv rote Färbung. Nach 5 Minuten wird mit Essigsäure neutralisiert, das Äthanol wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wird durch Auskristalli sieren aus Dioxan gereinigt. Man erhält so das D,L-p- Nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenon (VIII), Schmelzpunkt 162-l63 , aus welchem man gemäss Beispiel 1 das gewünschte Produkt gewinnt.
<I>Beispiel 8</I> 5 g D-p-Nitro-phenyl-a-propionamino-ss-oxy-pro- piophenon (VII), welches nach dem Verfahren von Beispiel 2 (zweite Methode), jedoch unter Verwen dung von Propionsäureanhydrid erhalten wurde, Schmelzpunkt 135-136 , (a)D = 26,5 (c = 4; Ätha- nol), werden in 30 cm3 Piperidin bei Raumtemperatur gelöst. Nach 5 Minuten giesst man in 100 g Eis und 100 em3 konz. Salzsäure.
Es scheidet sich in Gestalt einer alsbald kristallisierenden Leimmasse das D,L- p-Nitro-phenyl-,ar-propionamin-ss- oxy- propiophenon (VIII) ab. Dieses wird gesammelt, getrocknet (Schmelz punkt 115-116 ) und dann gemäss Beispiel 1 weiter behandelt. <I>Beispiel 9</I> 4 g D-p-Nitro-phenyl-a-chloracetamino-ss-oxy- propiophenon (VII), welches nach der 2.
Methode von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Chlor essigsäurechlorid erhalten wurde, Schmelzpunkt 101 bis 102 WD = + 6,4 (c = 4; Aceton), werden in 25 cms Pyridin bei Raumtemperatur gelöst. Wenn das Drehvermögen verschwunden ist, giesst man in 100 g Eis und 75 cm3 konz. Salzsäure. Es scheidet sich so das D,L-p-Nitro-phenyl-a-chloracetamino-ss- oxy-propiophenon (VIII) (Schmelzpunkt l28-130 ) ab, aus welchem gemäss Beispiel 1 das gewünschte Produkt entsteht.
<I>Beispiel 10</I> 3 g D-p-Nitro-phenyl-a-benzamino-fl'-oxy-propio- phenon (VII), welches nach der 2. Methode von Bei spiel 2, jedoch unter Verwendung von Benzoyl- chlorid erhalten wurde, Schmelzpunkt 149-150 , WD = + 60 (c = 2; Aceton), werden in 30 emg Piperidin bei Raumtemperatur gelöst.
Nach 10 Minu ten giesst man in Eis und konz. Salzsäure. Es scheidet sich in Gestalt winziger Kristalle das D,L-p-Nitro- phenyl - a - benzamino-fl-oxy-propiophenon (VIII) (Schmelzpunkt 157-159 ) ab, welches sich gemäss Beispiel 1 in das gewünschte Produkt überführen lässt.
Process for the racemization of optically active, optionally p-nitro-substituted 1-phenyl-2-amino-propane-1,3-diol It is known that chloramphenicol D-threo-l-p-nitro-phenyl-2-dichloroacetamido Is 1,3-propanediol. Since synthetic methods always give racemic compounds, it is necessary at some stage of the chloramphenicol synthesis to split into optical isomers in order to arrive at the derivative of the D-threo series.
If the cleavage into optical isomers is carried out on threo-phenylaminodiols, the D-isomer is used to continue the synthesis, while the L-isomer remained unused for a long time; when erythro-phenyl-aminodiols are cleaved, however, the L-isomer is used and the D-isomer is not. For the chemist it is obvious that the previously unused forms will be possible as soon as they are used. they succeed in racemizing them.
However, any attempt to racemize them has so far been fruitless. The thermal methods failed because the substance decomposes before the racemization temperature is reached; with other, less energetic methods, racemization does not occur.
The present invention is based on the following ideas: The formula
EMI0001.0024
corresponding phenylaminopropanediols have the two asymmetric carbon atoms 1 and 2, and this is one of the reasons for their resistance to direct racemization. By eliminating one or both centers of asymmetry, for example by introducing double bonds, it might be possible to arrive at a substance without asymmetric carbon atoms on which the aminodiol chain would have to be rebuilt, or to a substance with only one center of asymmetry,
its racemization would consequently be facilitated.
For example, by converting the secondary alcoholic group of the phenylamino diols into a ketonic group, the asymmetry of the carbon atom in position 1 is abolished and a substance is obtained which only has a single asymmetric carbon atom, namely in a-position to a keto group and therefore probably more easily racemizable.
It is in fact known that substances which have a center of asymmetry in the vicinity of a group that is able to mobilize a hydrogen atom on the asymmetric carbon (e.g. a-amino acids) are in their majority racemizable.
It has z. It has been shown, for example, that the ketones obtained by oxidizing the α-acylamino-ss-acyloxy derivatives of the phenylamino-propanediols do not show any rotational capacity, but that this disappearance of the rotational capacity is essentially due to the formation of a new compound in which the asymmetry - trie centers have disappeared,
because the acyloxy group in the 6 -position has disappeared through union with the hydrogen atom in the a-position to form an unsaturated compound with a double bond between the carbon atoms in the a- and in the s-position.
Such a conversion has also recently been observed on racemic derivatives [C. G. Huebner et al., J. Org. Chem. 18, 21 (1953); Kunizo Osugi, Chem. Ab. 47, 2749 (1953)].
Furthermore, the reaction mechanism formed the subject of a thorough investigation, and the inventors were able to demonstrate by means of quantitative measurements of the reaction rate that various factors influence the reaction, in particular the presence of a nitro group in the para position, the acylamino group in the a position and the acyloxy - Group in ss position.
The table below shows the speed constants of the reactions carried out in pyridine at room temperature with various a-acylamino / ss-acyloxy-propiophenones with various substituents in the nucleus.
The reaction speeds measured on the basis of the decrease in the rotational ability all correspond to a good approximation of a first-order reaction.
EMI0002.0023
Connection <SEP> K <SEP> I. <SEP> order <SEP> in <SEP> minutes
<tb> D-p-nitro-a-dichloroacetamino-ss-benzoxy-propiophenone <SEP> 34.5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-nitro-a-benzamino-ss-benzoxy-propiophenone <SEP> 10.8 <SEP> 10-3
<tb> D-p-nitro-a-acetamino-ss-benzoxy-propiophenone <SEP> 8.5 <SEP> 10-3
<tb> D-p-nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone <SEP> 3.91 <SEP> 10-3
<tb> L-m-nitro-a-acetamino-fl-acetoxy-propiophenone <SEP> <B> 2.31 </B> <SEP> 10-3
<tb> D-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone <SEP> 0.27 <SEP> 10-3
<tb> D-p-acetamino-a-acetamino-, B-acetoxy-propiophenone <SEP> 0 It is easy to determine
that precisely those substituents favor the elimination reaction which theoretically can be assumed from the outset that they have a beneficial effect, namely the electroaffine (2nd class substituents) in the para position rather than in the meta position and the acyl radicals of the stronger acids, both in a - as well as in the ss position to the keto group.
The reaction also takes place spontaneously at the usual temperature, but extremely slowly; an increase in temperature accelerates the reaction, but the resulting acrylphenone contains, as impurities, products of further condensation of the acrylphenones, probably the dimers of the formula:
EMI0002.0040
But there are substances that increase the speed of the aforementioned elimination reaction so much that it takes a few hours at room temperature.
All substances of a basic character have this property, be it inorganic compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide etc., or organic compounds such as primary, secondary, tertiary, cyclic, heterocyclic and aliphatic amines (pyridine, diethylamine etc.), alkaline alcoholates and enolates, alkaline salts of organic acids,
organometallic derivatives of alkali metals and a multitude of various other basic agents which are not listed here by name.
If caustic alkalis are used in a stoichiometric ratio to the (possibly phenyl-substituted, e.g. p-nitro) -a-acylamino-ß-acyloxy-propiophenones, the elimination reaction is as good as instantaneous, i.e. the compounds (1) are slow like weak acids; however, it is preferable to work with milder catalysts, such as organic bases or traces of alkaline alcohols; it is also preferable to work anhydrous.
The reaction rates determined by us as well as the investigation of the influence of the grouping in the ss position probably suggested that a decrease in the electroaffinity of the group would be accompanied by a decrease in the rate of the elimination reaction, but not to such an extent that it increases The hope is that the racemization reaction will get the better of the elimination reaction.
It has now been found, surprisingly, that when treating the a-acylamino-ss-oxy-propiophenones (those substituted in the core or including the p-nitropropiophenones) under the above-mentioned conditions, the racemization reaction by far predominates, which it can be concluded that the rate @ of the elimination reaction has decreased to such an extent that it allows racemization to occur.
The invention now relates to a process for converting optically active, optionally p-nitro-substituted 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol into D, L-1-phenyl-2-amino-1,3 -propanediol or
D, L-1-p-nitro-phenyl-2-amino-1,3-propanediol, which is characterized in that the starting compound is converted into the corresponding a-acylamino-ss-oxy-propiophenone by acylation and oxidation , this is racemized by treatment with a basic substance at temperatures between 0 and + 60 C and the racemization product is converted back into 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol or by reduction and saponification.
converts its p-nitro derivative, the diol being obtained in D, L form.
The oxidation is preferably carried out in the presence of actinic light. The halogen to be used for the oxidation can be formed in situ. A compound is expediently used which releases halogen, in particular an alkali bromate. So you can work advantageously with sodium bromate in the presence of a little hydrogen bromide.
The racemization of the D- or L-α-acylamino-P-oxy-propiophenones thus prepared is preferably carried out by working under the same conditions and with the same catalysts as those specified for the elimination reaction. As has been found, substances of a basic character are particularly suitable for this racemization, especially the alkali metal bicarbonates, in particular sodium bicarbonate, in aqueous solution.
The reduction and saponification of the racemic α-acylamino, β-oxy-propiophenones obtained in this way can be carried out by known methods. In the case of the α-acylamino-β-oxy-propiophenones, the reduction is advantageously carried out catalytically with Raney nickel and hydrogen and, in the case of the p-nitro derivatives in question, with boron-potassium hydride.
The reactions mentioned are expressed in the following scheme:
EMI0004.0001
<I> Example 1 </I> 20.0 g of L-threo-1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol (I) are dissolved in 30 cm3 of glacial acetic acid; 100 cm3 of a saturated solution of hydrogen chloride in glacial acetic acid are added, followed by 100 cm3 of acetyl chloride, and the mixture is left to stand overnight.
Then it is diluted with 500 cm3 of ether in order to let L-threo-1-phenyl-1,3-diacetoxy-2-aminopropane chlorohydrate (II) crystallize out, which is filtered off; Melting point 153.5-154.5; (a) D = - 13.8 3 (c = 4; methanol). 10.5 g of L-threo-1-phenyl-1,3-diacetoxy-2-amino-propane chlorohydrate (II) are dissolved in 21 cm3 of water, and 3.6 g of NaHCO3 are dissolved in 300 cm3 of water at room temperature admitted.
The crystallized L-threo-1-phenyl-2-acetamino-3-acetoxy-propan-1-ol (III), melting point 121-122 (from water) is filtered off; WD = + 6.7 1 (c - 4; methanol). - 11.0 g of L-threo-l-phenyl-2-acetamino-3-acetoxy-propan-l-ol (111) are dissolved in 69 cm3 of chloroform, and 12 cm3 of glacial acetic acid are added.
The solution is cooled to + 5 ° C. and the oxidizing mixture is added with stirring, consisting of 13 g of sodium bi-chromate, 56 cm3 of water, 9.5 cm3 of glacial acetic acid and 17 cm3 of conc. Sulfuric acid. It is left with stirring for a further three hours at room temperature, then the chloroform layer is separated off, which is then washed with bisulfite solution, dilute sulfuric acid and sodium bicarbonate and water.
Finally, it is evaporated to dryness in a vacuum and the residue is crystallized from ethanol. D-α-acetamino-ss'-acetoxy-propiophenone (IV), melting point 106-108 ° C. (from ethanol) is obtained; WD = -36.5 (c = 4; methanol). 25.5g D-a-acetamino-ss acetoxy-propiophenone (IV) with 40 cm3 conc. HCl diluted with 32 cm3 of water are heated on the water bath until everything has dissolved.
It is distilled in vacuo and the residue is taken up in methanol; The hydrochloride of D - a - amino - fl - hydroxy - propiophenone (V) crystallizes out, melting point 179-180; WD = - 42.5 0.5 (c = 2; methanol). 8 g of the chlorohydrate obtained in this way are dissolved in 70 g of a mixture of crushed ice and water and 6.5 cm 3 of benzoyl chloride are added.
At a temperature between 0 and 5, 10.5 g of sodium acetate, dissolved in 15 cm- 'water, are added and the mixture is stirred for three hours, then the crystallized da-benzoylamino-ss-oxy-propiophenone is filtered off ( VII) from; M.p. 138-140 (from ethanol); WD = + 32.5 1.5 (c = 2; methanol). 10 g of D-a-benzoylamino-ss-oxy-propiophenone are dissolved in a mixture of pyridine and triethylamine.
After 3 hours it is poured into ice and conc. Hydrochloric acid and filtered the D, L-a-benzoylamino-ss-oxy-propiophenone (VIII), melting point 141-142 (ethanol). 10 g of D, L-a-benzoylamino-ss-oxy-propiophenone (VIII) after adding a small amount of Raney nickel, in 100 cm3 of methanol, at 10 atm. hydrogenated until hydrogen is completely absorbed.
After filtering off the catalyst, the ethanolic solution is concentrated and the residue from a mixture of D, L-threo- and erythro-l-phenyl-2-benzoylamino-1,3-propanediol (IX) was recrystallized from ethanol-water the D, L-threo-l-phenyl-2-benzoylamino-1,3-propanediol, melting point 165-167, which is saponified by boiling with 201% hydrochloric acid, the D, L-threo-l-phenyl 2-amino-1,
Provides 3-propanediol (X), m.p. 82-84. <I> Example 2 </I> 10 g of L - (+) - 1-p-nitro-phenyl-2-amino-1,3-propanediol (I) are dissolved in 24 cm3 of a saturated solution of HCl in acetic acid ( about 11 / aig) suspended, and 16 cm3 of acetyl chloride were added.
After one night, L - (+) - 1-p-nitro-phenyl-1,3-diacetoxy-2-aminopropane chlorohydrate (II) is filtered off, which is purified from methanol / ether, melting point 170-172 WD = + 6.3 (methanol, c = 4.18). 13 g of L-threo-1-p-nitrophenyl-1,3-diacetoxy-2-aminopropane chlorohydrate (11) are dissolved in 100 cm3 of water; 120 cm3 of acetone are added;
then at 0.25 cm3 N / 2 NaOH. After 2 hours at 0 it is neutralized with HCl Nil and the acetone is distilled off in vacuo. By extraction with ethyl acetate and subsequent evaporation, L-threo-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol (V1), melting point 134-136; (a) D = -7.65 (c = 5.22;
Ethanol). 25.0 g of L-threo-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol (VI), dissolved in 200 cm3 of water, are added 5 cm3 of bromine in sunlight at 30 ° while stirring. It is extracted with ethyl acetate and the solution in ethyl acetate is evaporated to give Dp-nitro-a-acetamino-f oxy-propiophenone (VII), melting point 142-144 and WD = + 32 (c = 13; pyridine) or + 22.5 (c = 2.0; ethanol).
This ketol can also be obtained by placing a mixture of 30 g of D-p-nitro-a-acetamino-ss-acetoxy-propiophenone (IV) and 40 cm3 of conc. HCI, diluted with 32 cm3 of water, heated. As soon as everything has dissolved, it is cooled so that the hydrochloride of the Dp-nitro-a-acetamino-fl-oxy-propiophenone (V) crystallizes out, melting point 192 and (a) D = - 55 (c = H; H20) .
17 g of this chlorohydrate are mixed with 50 cm3 of water, 100 g of ice and 8 cm3 of acetic anhydride and 22 g of sodium acetate in crystals in 30 cm3 of water are added to the solution. D-p-nitro-a-acetamino fl-oxy-propiophenone (VII) crystallizes out, melting point 142-144.
5 g of D-α-acetylamino-ss-oxy-nitropropiophenone (VII) melting point 142-144; (a) D = + 32 (c = 13; pyridine) are dissolved in 40 cm3 of anhydrous pyridine and left for 140 hours at room temperature (approx. 20). From the outset, by taking samples and checking, it can be determined that the rotation capacity decreases according to a logarithmic curve.
When the racemization is well advanced, D, L-a-acetylamino-ss oxy-p-nitro-propiophenone (VIII) begins to separate out in the form of tiny yellowish crystals, which are collected at the end of the process, washed with a little ether and air-dried.
25.2 g of D, Lp-nitro-α-acetamino-, 6-oxy-propiophenone (VIII) are suspended in 80 cm3 of deacidified methanol and, with stirring, 2 g of 91% potassium borohydride, dissolved in 10 cms of boiled, are added Water, keeping the temperature between 25 and 30 C.
After 20 minutes, 4 cm3 of conc. HCl and allows the erythro-1-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol (IX) to crystallize out, melting point 184-185, which melts at 195 after cleaning. The crystallization mother liquor is evaporated to dryness and the residue is extracted with ethyl acetate.
Concentration of the solution in ethyl acetate gives threo-I-p-nitro-phenyl-2-acetamide-1,3-propanediol (IX), melting point 157-162, which, after recrystallization, melts at 166.
<I> Example 3 </I> If one proceeds as in example 2, but starting from L-erythro-lp-nitro-phenyl-2-an-ino-1,3-propanediol, one obtains via L- erythro-p-nitro-phenyl-2-acetamino-1,3-propanediol (VI), (a) D = -32 (c = 13; pyridine) melting point 142-144, again D, Lra-acetylamino-ss-oxy -p-nitro-propiophenone (VIII), melting point 162-164, which is converted into the desired product according to Example 1.
<I> Example 4 </I> 10 g of L-threo-1-p-nitrophenyl-2-acetanüno-1,3-propanediol (VI), which was obtained according to Example 2, are dissolved in a flask, and 2 , 2 g of sodium bromate in 120 cm3 of water and 0.6 g of 48% hydrobromic acid is added.
One lets stand in the sunlight for a day; Then the crystallized Dp-nitro-a-acetamino ", 6-oxy-propiophenone (VII), melting point 140-142 C. 10 g of Dp-nitro-a-acetamino-ss oxy-propiophenone (VII) are filtered suspended in 150 cm3 of 5% sodium bicarbonate solution and shaken from time to time.
After one night, the D, L-p-nitro-a-acetamino-ss- oxy-propiophenone (VIII), melting point 158-159, is filtered and converted into the desired product according to Example 1.
<I> Example 5 </I> 2.5 g of Dp-nitro-phenyl-a-acetamino, 6-oxy-propiophenone (VII), melting point 142-144, (a) D = + 22.5, obtained according to Example 2 (c = 2; ethanol) are dissolved in 20 em3 ethanol and 75 cm3 N-ethylpiperidine. After a few minutes, the D, L-p-nitrophenyl-a-acetamino-foxy propiophenone (VIII) in the form of tiny yellow crystals begins to separate as a sign that the racemization has taken place.
After 3 hours, the product is collected and washed with a little ether, melting point <B> 160 </B> to 163 C. The desired product according to Example 1 can be formed from this. <I> Example 6 </I> 2.5 g of Dp-nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenone (VII) obtained according to Example 2, (melting point 142-144, (a) D = + 22, 5 (c = 2; ethanol) are dissolved in 25 cm3 of piperidine, giving an intense red color. After 5 minutes, it is poured into 100 g of ice and 100 cm3 of concentrated hydrochloric acid.
Tiny yellowish crystals of D, Lp-nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenone (VIII) (melting point 164-1660C) separate out, which are collected and dried to make them as in Example 1 win the desired product. <I> Example 7 </I> 2.5 g of Dp-nitro-phenyl-α-acetamino-ss-oxy-propiophenone (VII) obtained according to Example 2, melting point 142-144, WD = + 22.5 (c = 2; ethanol) are dissolved in 140 cm3 of absolute ethanol.
Then 10 cm3 of an ethanolic solution of sodium ethylate are added in the cold (which was prepared by dissolving 0.25 g of sodium in 100 em3 of ethanol). An intense red color soon appears. After 5 minutes, it is neutralized with acetic acid, the ethanol is evaporated off in vacuo and the residue is purified by crystallizing out from dioxane. The D, L-p-nitro-phenyl-a-acetamino-ss-oxy-propiophenone (VIII), melting point 162-163, from which the desired product is obtained according to Example 1, is thus obtained.
<I> Example 8 </I> 5 g of Dp-nitro-phenyl-a-propionamino-ss-oxy-propiophenone (VII), which was prepared by the method of Example 2 (second method), but using propionic anhydride obtained, melting point 135-136, (a) D = 26.5 (c = 4; ethanol), are dissolved in 30 cm3 of piperidine at room temperature. After 5 minutes it is poured into 100 g of ice and 100 cubic meters of conc. Hydrochloric acid.
The D, L-p-nitro-phenyl-, ar-propionamine-s-oxy-propiophenone (VIII) separates out in the form of a glue mass which soon crystallizes. This is collected, dried (melting point 115-116) and then treated according to Example 1 further. <I> Example 9 </I> 4 g of D-p-nitro-phenyl-a-chloroacetamino-ss-oxy-propiophenone (VII), which after the 2nd
Method of Example 2, but obtained using chlorine acetic acid chloride, melting point 101 to 102 WD = + 6.4 (c = 4; acetone), are dissolved in 25 cms of pyridine at room temperature. When the turning ability has disappeared, pour into 100 g of ice and 75 cm3 of conc. Hydrochloric acid. The D, L-p-nitro-phenyl-a-chloroacetamino-ss- oxy-propiophenone (VIII) (melting point 128-130) from which, according to Example 1, the desired product is thus separated out.
<I> Example 10 </I> 3 g of Dp-nitro-phenyl-a-benzamino-fl'-oxy-propiophenone (VII), which according to the 2nd method of Example 2, but using benzoyl chloride, melting point 149-150, WD = + 60 (c = 2; acetone), are dissolved in 30 emg piperidine at room temperature.
After 10 minutes, pour into ice and conc. Hydrochloric acid. The D, L-p-nitrophenyl-α-benzamino-fl-oxy-propiophenone (VIII) (melting point 157-159) separates out in the form of tiny crystals, which can be converted into the desired product according to Example 1.