CH346220A - Verfahren zur Herstellung von 5-Halogenaryl-2,4-diamino-thiazolen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     5-Halogenaryl-2,4-diamino-thiazolen       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von     2,4-Diamino-thiazolen,    die in     5-Stellung     durch einen     Halogenarylrest    substituiert sind und der  folgenden Formel entsprechen  
EMI0001.0005     
    In dieser Formel bedeutet n 1 oder 2 und R Wasser  stoff oder den     Acylrest    einer     Kohlenwasserstoff          carbonsäure,    vorzugsweise mit weniger als 9 Kohlen  stoffatomen.  



  Das Halogen kann Fluor-, Chlor-, Brom- oder  Jod sein. Der Rest R kann z. B. ein     Formyl-,        Acetyl-,          Propionyl-,        Butyryl-,        Pentanoyl-,        Hexanoyl-,        Benzoyl-,          Toluyl-,        Phenacetyl-,        Cyclohexylacetyl-,        Cyclopentyl-          propionylrest    sein. Die     2,4-Diamine    der oben an  gegebenen Art bilden mit zahlreichen anorganischen  und starken organischen Säuren Salze, wie z.

   B. mit  Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasser  stoffsäure,     Jodwasserstoffsäure,        Amidosulfonsäure,     Zitronensäure, Milchsäure,     Maleinsäure,        Äpfelsäure,     Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure,       Benzoesäure,        Glukonsäure    und Ascorbinsäure, ferner  mit     8-Chlor-theophyllin,        8-Brom-theophyllin,        8-Chlor-          theobromin    und dergleichen.  



  Diese     Diaminsalze    stellen für die Medizin und  Veterinärmedizin wertvolle therapeutische Mittel, ins  besondere wertvolle Analgetika und Analeptika dar.  Sie bilden auch wichtige Zwischenprodukte für orga  nische Synthesen, insbesondere für die Herstellung von       2-Amino-5-halogenaryl-4-thiazolonen    und 5-Halogen-         aryl-thiazolidin-2,4-dionen,    die wertvolle     pharmako-          dynamische    Mittel, insbesondere differenzierte       Wachstumshemmittel    darstellen, die z. B. bei der  Wachstumshemmung von Bindegewebe um Reizungs  zentren eine     cortisonartige    Wirkung besitzen.  



  Wenn man z. B. die in den     Aminogruppen    nicht  substituierten     2,4-Diamino-thiazolverbindungen    mit  drei Äquivalenten     Acylhalogenid    oder     -anhydrid    in       Pyridin    behandelt, so erhält man die     2,4-Diacylimino-          3-acyl-5-(halogenaryl)-thiazolidine,    die als Analeptika  nützlich sind.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der genannten     5-Halogenaryl-2,4-diamino-thiazole    ist  dadurch gekennzeichnet, dass man ein     Nitril    der  Formel  
EMI0001.0048     
    in der n 1 oder 2 und X eine leicht ersetzbare elektro  negative Gruppe, wie z. B. Halogen, eine     Alkyl-          sulfonoxy-    oder     Arylsulfonoxygruppe    bedeutet, mit  der äquivalenten Menge     Thioharnstoff    oder     Diacyl-          thioharnstoff    der Formel         R-NH-CS-NH-R       behandelt. In den Beispielen sind die Temperaturen in   C und die Stoffmengen in Gewichtsteilen angegeben.

      <I>Beispiel 1</I>    Zu einer Mischung aus 124 Teilen     p-Fluor-benz-          aldehyd    und 176 Teilen     Benzolsulfonylchlorid,    die in  einem Eisbad bei 0 bis 5  gehalten werden, wird unter  Rühren eine Lösung von 49 Teilen     Natriumcyanid    in  200 Teilen Wasser gegeben. Das Rühren und     Kühlen     wird 3 %2 Stunden fortgesetzt; danach wird das Reak-           tionsgemisch    mit 400 Teilen Aceton verdünnt. An  schliessend werden 76 Teile     Thioharnstoff    zugegeben,  worauf sich das     Reaktionsgemisch    leicht erwärmt und  eine dunkel purpurne Farbe annimmt.

   Nach etwa  5minutigem Schütteln beginnt sich ein Niederschlag  zu bilden. Das Schütteln wird etwa 10 Minuten lang  fortgesetzt, danach wird das Gemisch mit 100 Teilen  Wasser verdünnt. Es bildet sich eine Fällung, die auf  einem Filter gesammelt, in Methanol gelöst, mit Aktiv  kohle gerührt und filtriert wird. Bei Zugabe von Äther  zum Filtrat fällt das     Benzolsulfonat    des     2,4-Diamino-          5-(p-fluor-phenyl)-thiazols    aus, das bei etwa 273     bis275      unter Zersetzung schmilzt. Die Behandlung einer ver  dünnten     wässrigen    Lösung dieses Salzes mit konzen  triertem     Ammoniumhydroxyd    führt zur Bildung einer  feinen weissen Fällung.

   Die auf diese Weise erhaltene  freie Base schmilzt unter Zersetzung bei etwa 153 bis  155 .  



  Wenn man die äquivalente Menge einer     25prozen-          tigen    Lösung von     Salzsäure    in     Isopropanol    mit einer       Methanollösung    der     2,4-Diamino-5-(p-fluor-phenyl)-          thiazol-Base    versetzt und anschliessend mit Äther aus  fällt, erhält man das kristalline     Hydrochlorid.    Dieses  Salz     zeigt    keinen bestimmten     Schmelzpunkt,    sondern  wird oberhalb 250  allmählich schwarz.  



  <I>Beispiel 2</I>  Unter Kühlung mit Eis und Rühren wird eine  Mischung aus 70,3 Teilen     o-Chlor-benzaldehyd    und  88 Teilen     Benzolsulfonylchlorid        mit    24,5 Teilen     Na-          triumcyanid    in<B>100</B> Teilen Wasser behandelt. Das  Rühren bei 0 bis 5  wird drei Stunden fortgesetzt,  darauf wird die ölige Schicht abgetrennt und in einer  Mischung aus 100 Teilen Aceton,<B>100</B> Teilen Äthanol  und 50 Teilen Äther gelöst. Eine kleine Menge un  lösliches Material wird     abfiltriert    und das Filtrat mit  150 Teilen     Eis    behandelt, worauf sich ein Öl ab  scheidet.

   Dieses Öl wird durch Filtrieren durch eine  Schicht aus wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.  



  153,9 Teile des auf diese Weise erhaltenen     2-Chlor-          a-cyanobenzyl-benzolsulfonats    werden mit 170 Teilen  Aceton und 38,1 Teilen     Thioharnstoff    behandelt und  12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.  Dann werden 500 Teile Wasser zugesetzt und nach  mehrstündigem Stehen bei 0  wird die Fällung ab  filtriert und an der Luft getrocknet. Nach dem Um  kristallisieren aus Äthanol und Äther     schmilzt    das       Benzolsulfonat    des     2,4-Diamino-5-(o-chlorphenyl)-          thiazols    bei etwa 235 bis 236  unter Zersetzung.  



  Wenn man 5 Teile dieses     Benzolsulfonats    mit  12 Teilen konzentrierter Salzsäure und einem Teil  Äther 5 Minuten durchmischt und dann 90 Minuten  mit 40 Teilen Aceton rührt, erhält man das aus  gefällte Hydrochlorid, welches     abfiltriert,    mit Aceton  und dann mit Äther gewaschen     wird    und bei etwa  255 bis 256  unter Zersetzung schmilzt.  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Mischung aus 1406 Teilen     m-Chlorbenz-          aldehyd,    1766 Teilen     Benzolsulfonylchlorid,    490 Teilen         Natriumcyanid    und 2000 Teilen Wasser wird 3 Stun  den unter gelegentlichem Schütteln bei 0 bis 5  stehen  gelassen.  



  Das Reaktionsgemisch wird mit 4000 Teilen Aceton  verdünnt, danach werden 760 Teile     Thioharnstoff    zu  gesetzt. Das erhaltene Gemisch wird 25 Minuten ge  rührt und dann mit 10000 Teilen Wasser verdünnt.  Dann werden 3600 Teile konzentrierte Salzsäure zu  gegeben und das Gemisch mit Äther gewaschen. Die  klare     wässrige    Lösung wird durch Behandeln mit       Ammoniumhydroxyd    alkalisch gemacht und die er  haltene Fällung     abfiltriert,    gründlich mit Wasser ge  waschen und an der Luft getrocknet.  



  Wenn man 753 Teile des auf diese Weise erhaltenen       2,4-Diamino-5-(m-chlor-phenyl)-thiazols    in 1200 Tei  len Methanol löst, die Lösung durch Zugabe einer  20prozentigen Lösung von     Salzsäure    in     Isopropanol     ansäuert und die saure Suspension zur Lösung er  wärmt, dann mit Holzkohle rührt und filtriert, wird  nach Zugabe von wasserfreiem Äther das     Hydro-          chlorid    ausgefällt. Man erhält so nach wiederholtem       Umkristallisieren    aus Methanol das reine     Hydro-          chlorid,    welches schmilzt unter Zersetzung bei etwa  260 bis 267 .  



  <I>Beispiel 4</I>  Unter Rühren und Kühlen mit Eis wird eine  Mischung aus 70,3 Teilen     p-Chlor-benzaldehyd    und  88 Teilen     Benzolsulfonylchlorid    mit 24,5 Teilen     Na-          triumcyanid    in 100 Teilen Wasser behandelt. Das  Rühren bei 0 bis 5  wird drei Stunden fortgesetzt,  danach wird die ölige Schicht abgetrennt und in einer  Mischung aus 100 Teilen Aceton, 100 Teilen Äthanol  und 50 Teilen Äther gelöst. Eine kleine Menge un  lösliches Material wird     abfiltriert    und das Filtrat mit  150 Teilen Eis behandelt; darauf bildet sich ein öliges  Produkt, das über wasserfreiem Natriumsulfat ge  trocknet wird.  



  <B>153,9</B> Teile des auf diese Weise erhaltenen     4-Chlor-          a-cyanobenzyl-benzolsulfonats    werden mit 180 Teilen  Aceton und dann mit 38,1 Teilen     Thioharnstoff    be  handelt. Nachdem das Gemisch einen Tag gestanden  hat, wird Wasser zugesetzt, die Fällung     abfiltriert    und  mit Äther gewaschen. Beim     Umkristallisieren    aus  heissem Äthanol wird durch Zugabe von Äther das       Benzolsulfonat    des     2,4-Diamino-5-(p-chlor-phenyl)-          thiazols    erhalten, das bei etwa 264 bis 266  unter Zer  setzung     schmilzt.     



  Wenn man eine Mischung aus 5 Teilen dieses       Benzolsulfonates,    12 Teilen konzentrierter     Salzsäure     und 40 Teilen Aceton bei Raumtemperatur 90 Mi  nuten rührt, fällt das entsprechende Hydrochlorid  aus, das     abfiltriert,    mit Aceton und dann mit Äther  gewaschen und zwecks Umkristallisation in Äthanol  gelöst und mit Äther wieder ausgefällt wird. Das so  erhaltene Hydrochlorid des     2,4-Diamino-5-(p-chlor-          phenyl)-thiazols    schmilzt bei etwa 271 bis 273  unter  Zersetzung.  



  Die freie Base wird dadurch erhalten, dass man  5 Teile des     Benzolsulfonats    in<B>100</B> Teilen Wasser  suspendiert und 10 Teile konzentriertes Ammonium-           hydroxyd    unter Rühren und unter Stickstoffatmo  sphäre zugibt. Die so erhaltene rohe freie Base schmilzt  unter Zersetzung bei etwa 154 bis 155 .  



  <I>Beispiel 5</I>  Eine Mischung aus 23,2 Teilen     p-Jod-benzaldehyd,     17,6 Teilen     Benzolsulfonylchlorid,    4,9 Teilen     Natrium-          cyanid    und 20 Teilen Wasser wird in einem Eisbad  fünf Stunden gerührt und dann mit 40 Teilen Aceton  verdünnt. Anschliessend werden 7,6 Teile     Thioharn-          stoff    zugesetzt, das Gemisch 30 Minuten geschüttelt  und dann mit Wasser verdünnt. Beim Stehen fällt das       2,4-Diamino-4-(p-jod-phenyl)-thiazolbenzolsulfonat     aus, eine Verbindung, die sich beim Erhitzen auf über  250  zersetzt.  



  <I>Beispiel 6</I>  Eine Mischung aus 525 Teilen     o,p-Dichlor-benz-          aldehyd    und 530 Teilen     Benzolsulfonylchlorid    wird auf  einem Dampfbad erhitzt, dann gerührt und auf 0   abgekühlt. Anschliessend wird mit einer Lösung von  172 Teilen     Natriumcyanid    in 500 Teilen Wasser be  handelt. Dann wird drei Stunden bei 0 bis 5  gerührt,  darauf die ölige organische Schicht abgetrennt und  diese wiederholt mit Wasser gewaschen. Beim Ab  schrecken bildet das     o,p-Dichlor-a-cyanobenzyl-ben-          zolsulfonat    eine harte glasartige Masse.  



  Eine Mischung aus 342 Teilen dieses Produktes,  400 Teilen Aceton und 76 Teilen     Thioharnstoff    wird  bei Raumtemperatur geschüttelt, bis alles gelöst ist.  Beim Stehen bildet sich ein Niederschlag. Das Ge  misch wird mit 2500 Teilen Wasser verdünnt und dann  fünf Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.  Danach wird die Fällung     abfiltriert.    Nach dem Um  kristallisieren aus Äthanol und Äther schmilzt das  auf diese Weise erhaltene     2,4-Diamino-5-(o,p-dichlor-          phenyl)-thiazolbenzolsulfonat    bei etwa 257 bis 259   unter Zersetzung.  



  Wenn man eine Mischung aus 100 Teilen dieses  Salzes, 240 Teilen konzentrierter Salzsäure und einem  Teil Äther 10 Minuten rührt und dann mit 800 Teilen  Aceton behandelt und das Rühren 2 Stunden bei  Raumtemperatur fortsetzt, danach die Fällung ab  filtriert, mit Äther, der etwas Aceton enthält, wäscht  und trocknet, so erhält man nach     Umkristallisieren     aus Äthanol und Äther das kristalline Hydrochlorid,  das unter Zersetzung bei etwa 270 bis 280  schmilzt.  <I>Beispiel 7</I>  Einer mit Eis gekühlten Mischung aus 17,5 Teilen       m,p-Dichlor-benzaldehyd    und 17,6 Teilen     Benzol-          sulfonylchlorid    wird eine Lösung aus 4,9 Teilen       Natriumcyanid    in 20 Teilen Wasser gegeben.

   Nach  dreistündigem Rühren in einem Eisbad wird das  Gemisch mit 40 Teilen Aceton verdünnt und dann  mit 76 Teilen     Thioharnstoff    behandelt. Das erhaltene  Gemisch wird 15 Minuten gründlich geschüttelt, dann  weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur stehenge  lassen und schliesslich mit Wasser verdünnt. Das  Gemisch wird mit 36 Teilen konzentrierter     Salzsäure     angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die untere    ölige Schicht und die mittlere     wässrige    Schicht werden  von der obern     Benzolschicht    abgetrennt.

   Die untere  ölige Schicht und die     wässrige    Schicht werden mit       Ammoniumhydroxyd    behandelt, wobei man     2,4-          Diamino-5-(m,p-dichlor-phenyl)-thiazol    als braune  Fällung erhält, die     abfiltriert    und gründlich mit Wasser  gewaschen wird.  



  Durch Behandeln einer     methanolischen    Lösung  dieser Base mit     Salzsäure    in     Isopropanol    unter     Ent-          färbung    mit Aktivkohle und Fällung des Produktes mit  Äther erhält man das weisse kristalline Hydrochlorid,  das sich bei etwa 260 bis 270  zersetzt.  



  <I>Beispiel 8</I>  Eine Mischung aus 186 Teilen     o,a-Dichlor-benzyl-          cyanid    und 76 Teilen     Thioharnstoff    in 150 Teilen  Aceton wird 24 Stunden auf Raumtemperatur gehalten  und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft.  Der Rückstand wird in verdünntem Methanol auf  genommen, mit Aktivkohle gerührt und     filtriert.    Das  auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid des     2,4-Di-          amino-5-(o-chlor-phenyl)-thiazols    hat die gleichen  Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 2.  



  Unter Verwendung der gleichen Menge     m,a-Di-          chlor-benzylcyanid    wird das Produkt des Beispiels 3  erhalten.  



  Die Verwendung der gleichen Menge     p,a-DicWor-          a-benzylcyanid    ergibt das Produkt des Beispiels 4.  Die Verwendung von 221,5 Teilen     o,p,a-Trichlor-          benzylcyanid    anstelle des     p,a-Dichlor-benzylcyanids     ergibt das Produkt des Beispiels 6.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Halogenaryl-2,4- diamino-thiazolen der Formel EMI0003.0053 in der n 1 oder 2 und R Wasserstoff oder den Acyl- rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0057 worin X eine leicht ersetzbare elektronegative Gruppe darstellt, mit der äquivalenten Menge einer Verbin dung der Formel RNH-CS-NHR behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein im Phenylrest durch ein oder zwei Chloratome substituiertes Benzylcyanid, insbesondere o,p-Dichlor-benzylcyanid, als Ausgangs stoff verwendet, das ausserdem in a-Stellung durch Chlor oder einen Rest der Formel -0-S02- Kohlen wasserstoff substituiert ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Thio- harnstoff oder Diacetylthioharnstoff verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass X eine -0-S0,-Kohlenwasser- stoff-Gruppe oder Halogen bedeutet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass R einen Acylrest mit weniger als 9 C-Atomen darstellt.