CH646167A5 - Verfahren zur herstellung von apovincaminsaeureestern. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel I
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, oder Säureadditionssalze davon in aprotischen Lösungsmitteln mit organischen Sulfonsäuren behandelt
In den allgemeinen Formeln I und II können die Substitu-35 enten R1 und R2 gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n -Butyl-, sek.-Butyl- usw. Gruppen bedeuten.
Es ist wohl bekannt, dass die Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigen-40 schaften besitzen; besonders der (-t-)-Apovincaminsäure-äthylester ist auf Grund seiner bedeutsamen vasodilatatori-schen Wirkung hervorzuheben.
Die Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I wurden nach der ungarischen Patentschrift Nr. 163/434 (ent-45 spricht der DE-PS 2 253 750) aus dem pharmazeutisch ebenfalls wertvollen Vincamin hergestellt, und zwar derart, dass man die durch Hydrolyse des Vincamins erhaltene Vincamin-säure zuerst in den gewünschten Ester überführt und dann aus diesem durch Wasserabspaltung den entsprechenden so Apovincaminsäureester erhält, oder zuerst das Vincamin einer Wasserabspaltung unterwirft, das erhaltene Apovin-camin hydrolysiert und dann die so erhaltene Apovincamin-säure in den gewünschten Ester überführt.
Solche Verfahren haben den Nachteil, dass man zuerst das ss Vincamin durch eine mehrstufige Synthese herstellen muss, um dieses dann in höchstens 60%iger Ausbeute in den gewünschten Apovincaminsäureester überführen zu können.
Nach der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 53-147 100 werden Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I 60 derart hergestellt, dass man die entsprechenden 14-Oxo-15-hydroxyimino-3a,17a-E-homoeburnane in Gegenwart von Säuren mit einem, dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol umsetzt.
Dieses Verfahren zeigt den Nachteil, dass bei der erforder-65 liehen Reaktionstemperatur von mindestens 100 bis 104°C, unter Einwirkung der eingesetzten dehydratierenden Säure der als Reaktionspartner anwesende Alkohol zu einem erheblichen Teil in den entsprechenden Ähter übergeführt wird, so
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dass z.B. bei der Anwendung von Äthanol im Reaktionsgemisch erhebliche Mengen von Diäthyläther entstehen. Diese Ätherbildung ist besonders bei der grossbetrieblichen Ausführung des Verfahrens nachteilig, da die dadurch entstehende erhöhte Feuer- und Explosionsgefahr komplizierte und nur sehr schwierig ausführbare Sicherheitsmassnahmen in der Konstruktion der Betriebsvorrichtung erfördert.
Ein weiterer Nachteil des obigen Verfahrens besteht darin, dass durch die zersetzende Wirkung der als Dehydratierungs-mittel eingesetzten konzentrierten Schwefelsäure verschiedene Nebenreaktionen auftreten, wodurch sowohl die Ausbeute, als auch die Reinheit des Endprodukts nachteilig be-einflusst werden.
Es wurde nun gefunden, dass wenn man zur Herstellung der Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I solche Ausgangsstoffe verwendet, in welchen die im Endprodukt gewünschte Estergruppe schon anwesend ist, wie dies bei den Verbindungen der allgemeinen Formel II der Fall ist, so kann die zur Ausbildung der Doppelbindung führende Reaktion in Abwesenheit von Alkoholen durchgeführt werden, wodurch die aus der Ätherbildung stammenden Gefahren eliminiert werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme] II können aus entsprechenden Hexahydroindolo-chinolizini-umverbindungen durch Umsetzen mit Methylenmalonsäure-diestern hergestellt werden; die näheren Einzelheiten dieses zuerst in der ungarischen Patentanmeldung RI-713 (entspricht der BE-PS 883 576) beschriebenen Verfahrens sind aus dem nachstehenden Beispiel 1 ersichtlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können an sich, oder in der Form von mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Säureadditionssalzen, besonders in der Form von Hydrochloriden als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens eingesetzt werden.
Es wurde ferner gefunden, dass man anstatt der stark korrosiven konzentrierten Schwefelsäure vorteilhaft die weniger korrosiv wirkenden und leichter behandelbaren organischen Sulfonsäuren, z.B. aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren zu dieser Reaktion verwenden kann; dadurch wird auch die Korrosionsbeanspruchung der betrieblichen Apparatur erheblich verringert.
Die Verwendung von aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren anstatt der zersetzend wirkenden konzentrierten Schwefelsäure bringt auch den weiteren Vorteil mit sich, dass dadurch auch die durch unerwünschte Zersetzungen verursachten Nebenreaktionen weitgehend beseitigt werden können, so dass das Endprodukt in höherer Ausbeute und in wesentlich besserer Qualität erhalten wird. Dieser Vorteil ist im vorliegenden Fall besonders wichtig, da es sich hier um die Herstellung von als Arzneimittel zu verwendenden Produkten handelt.
Als aliphatische Sulfonsäuren können im erfindungsgemässen Verfahren beliebige, in der aliphatischen Kohlenstoffkette 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltende Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Dodecyl-sulfonsäure usw. verwendet werden; als aromatische Sulfonsäuren kommen beliebige, einen oder mehrere aromatische Ringe und an den aromatischen Ringen einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten tragende Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, a- oder ß-Naphthalinsulfonsäure usw. in Betracht. Auf 1 Mol der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II werden zweckmässig 2 bis 3 Mol Sulfonsäure eingesetzt.
Als Reaktionsmedia können aprotische organische Lösungsmittel, z.B. gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol usw. oder cyclische Äther, wie Dioxan u.ä. verwendet werden.
Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 80°C und 150°C, vorteilhaft bei 100 bis 120°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit ist von der angewendeten Reaktionstemperatur weitgehend abhängig.
Die Reaktion wird zweckmässig unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können sowohl racemische als auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, je nachdem man racemische oder optisch aktive Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeigt den wichtigen Vorteil gegenüber den bekannten Verfahren, dass hier von leicht zugänglichen und einfach behandelbaren Verbindungen ausgegangen wird und weniger korrosive Reagentien verwendet werden; die gewünschten Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I werden durch eine von Nebenreaktionen freie Umsetzung, unter schonenden Bedingungen, in guter Reinheit und in hoher Ausbeute erhalten.
Bei einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des erfindungsgemässen Verfahrens wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz, besonders das Hydrochlorid davon in wasserfreiem Toluol, mit ebenfalls wasserfreier p-Toluolsulfonsäure 1 bis 2 Stunden lang gekocht.
In den nachstehenden Ausführungsbeispielen werden sowohl die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, als auch die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung der Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I näher veranschaulicht; die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
70 g (0,1 Mol) (-)-la-(Methoxycarbonyl-äthyI)-la-äthyI-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-D-dibenzoyltartrat wurden in 300 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde mit 70 ml konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. DieToluolphase wurde dann abgetrennt, durch azeotropische Destillation entwässert und anschliessend wurde das Volumen des Gemisches mit Toluol auf 300 ml ergänzt. Die Toluollösung wurde mit 36 ml (31 g) tert.-Butylnitrit und 25 g Natrium-tert.-butylat versetzt und das Gemisch wurde in Stickstoffatmosphäre bei 30°C 25 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 300 ml Äthanol versetzt, und bei 60°C eine Stunde gerührt. Anschliessend wurde das Gemisch mit 36%iger wässriger Salzsäure auf pH = 2 angesäuert, auf 0°C abgekühlt und das gefällte Produkt wurde bei dieser Temperatur abfiltriert und mit je 100 ml Wasser zweimal gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde an der Luft getrocknet und das getrocknete Produkt wurde dann mit 100 ml 10%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung behandelt, abfiltriert, mit je 50 ml Wasser dreimal gewaschen und getrocknet.
Es wurden auf diese Weise 20 g (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3a, 16a-eburnan (52% d.Th.) erhalten; F. 172-173°C; [a]2D° = -114,1° (c = 1, in Chloroform).
Beispiel 2
19 g (0,05 Mol) (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan (hergestellt nach Beispiel 1) und 19,8 g (0,125 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure wurden in 350 ml wasserfreiem Toluol 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 20°C abgekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches wurde mit etwa 20 ml konzentrierter wässriger Ammo5
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niumhydroxydlösung auf 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder abfiltriert, das Filtrat mit 1 g Aktivkohle geklärt und wieder abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst; diese Lösung wurde 1 Minute gekocht und auf 0°C abgekühlt; schliesslich wurde das aus der abgekühlten Lösung aus kristallisierte Produkt abgetrennt und getrocknet.
Es wurden auf diese Weise 16,6 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (95% d.Th.) erhalten; F. 144-145°C; [a]o = + 144,1-+145,1° (c = 1, in Chloroform). Reinheit des Produkts: 99,8-100,1% (in Eisessig, in Gegenwart von Kristallviolett-Indi-kator titriert).
Beispiel 3
47,5 g (0,25 Mol) p-ToluolsuIfonsäure-hydrat wurden in 400 ml Toluol gelöst, die Lösung wurde durch azeotropische Destillation entwässert, dann mit 42 g (0,1 Mol) (~)-14-Äth-oxycarbonyl-14-hydroxyamino-3a,16a-eburnan-hydro-chlorid versetzt und zwei Stunden unter Rühren, unter Rück-fluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf + 10°C abgekühlt, mit 100 ml Wasser, 30 ml 25%iger wässriger Ammoniumhydroxydlösung und 2 g Celite Filtermittel versetzt, 5 Minuten bei + 10°C gerührt und abfiltriert. Die Phasen des Filtrats wurden von einander getrennt, die wässrige Phase mit 50 ml Toluol extrahiert und die Toluolphasen wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wurde das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 40 ml Äthanol versetzt; die erhaltene Lösung wurde 1 Minute gekocht, dann auf 0°C abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur stehen gelassen. Das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit je 20 ml auf 0°C abgekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet.
Es wurden auf diese Weise 30 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (86% d.Th.) erhalten; F. 144-146°C; [a]2D° = +141-+146° (c = 1, in Chloroform).
Analyse für C22H25N2O2 (Mol. Gew.: 350,44):
Ber.: C 75,33%; H 7,45%; N 7,99%;
Gef.: C 75,31%; H 7,42%; N 7,90%.
Beispiel 4
Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 38 g (0,1 Mol) (-)-14-Äthoxycarbonyl-14-hydroxyamino-3<%, 14a-eburnan eingesetzt wurden. Es wurden 31,5 g (+)-Apovinc-aminsäure-äthylester(90%d.Th.) erhalten; F. 144-146°C; [aß' = + 141-+146°(c = 1, in Chloroform).
Beispiel 5
Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von Toluol 400 ml Benzol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktionszeit betrug 12 Stunden.
Es wurden auf diese Weise 32,4 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (67,0% d.Th.) erhalten; F. 141-145°C; [a]f" = +141 — + 144° (c = 1, in Chloroform).
Beispiel 6
Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von Toluol 400 ml Xylol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 140°C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 30 Minuten.
Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (87,3% d.Th.) erhalten; F. 144-146°C; [a]f" = +141 — +146° (c = 1, in Chloroform).
Beispiel 7
Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von Toluol 400 ml Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 130°C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 40 Minuten.
Es wurden auf diese Weise 30,8 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester (88% d.Th.) erhalten.
Beispiel 8
Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 43 g (0,25 Mol) wasserfreie p-Toluolsulfonsäure und als Lösungsmittel anstatt von Toluol 400 ml Dioxan verwendet wurden. Die Reaktion wurde bei 100°C durchgeführt, die Reaktionszeit betrug 16 Stunden.
Es wurden auf diese Weise 18,0 g (+)-Apovincaminsäure-äthylester(51,5%d.Th.) erhalten; F. 141-143°C;
[a]5° = +140- +143°(c= 1, in Chloroform).
Beispiel 9
Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 27,5 g (0,25 Mol) Äthansulfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden 30,0 g (86% d.Th.) (+)-Apovincaminsäure-äthylester erhalten; F. 144-146°C; [a]o = +141-+146°(c= 1, in Chloroform).
Beispiel 10
Es wurde auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, dass anstatt von 47,5 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfonsäure-hydrat 39,5 g (0,25 Mol) Benzol-sulfonsäure eingesetzt wurden. Es wurden auf diese Weise 30,5 g (+)-Apovincaminsäureäthylester (87,5% d.Th.) erhalten; F. 144-146°C; [a]2D° = +141-+146° (c = 1, in Chloroform).
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Claims (8)
- 646 167PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Apovincaminsäure-estern der allgemeinen Formel I(I)worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 14-Hydroxy-amino-14-alkoxycarbonyl-eburnane der allgemeinen Formel IIworin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man is 14-Hydroxyamino-14-alkoxycarbonyl-eburnane der allgemeinen Formel II(IIHO-NH202530(II)U0worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder Säureadditionssalze davon in aprotischen organischen Lösungsmitteln mit organischen Sulfonsäuren umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Toluolsulfonsäure als organische Sulfonsäure einsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure als organische Sulfonsäure einsetzt.
- 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff oder einen cyclischen Äther als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Toluol als aprotisches organisches Lösungsmittel verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzol, Xylol, Chlorbenzol oder Dioxan als aprotisches organischen Lösungsmittel verwendet.
- 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchführt.
- 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 80°C und 150°C, besonders bei 100 bis 120°C durchführt.
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