CH346546A

CH346546A - Verfahren zur Herstellung von neuen Benz(c)acridinen

Info

Publication number: CH346546A
Authority: CH
Inventors: Mazyck Moore Alexander; Faith Elslager Edward; Willard Short Franklin
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1955-12-14
Filing date: 1955-12-14
Publication date: 1960-05-31

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benz (c) acridinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benz (c) acridinen der Formel
EMI1.1     
 worin R einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,   R1    eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkyl-oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-oder Hydroxycycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest bedeutet.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel   H2NRNHRt    mit einem Benz (c) acridin der Formel
EMI1.2     
 worin Y Halogen oder einen niedrigen Alkoxy-, Phenoxy-, niedrigen Alkylmercapto-oder Phenylmercaptorest bedeutet, kondensiert.



   Diese neuen Benz (c) acridine besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere als   amöbizide    Mittel ; sie sind besonders wirksam gegen E. histollytica.



   Die neuen Verbindungen können als freie Basen oder als Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Bevorzugte Verbindungen sind   das 7- (3-Octylamino-propylamino)-    benz (c) acridin und seine Säuresalze. Im allgemeinen sind Säuresalze mit beliebigen verhältnismässig ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren therapeutisch geeignet. Einige typische Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Oxalat, Sulfamat, Sulfonat, Acetat, Lactat, Tartrat, Gluconat, Citrat, Salicylat,   5,      5'-    Methylendisalicylat, Benzoat, Pamoat [4,4'-Methylen  bis- (3-hydroxy-2-naphthoat)],    Kresotinat, Methylendi-o-kresotinat, Naphthoat und dergleichen.

   Ein bevorzugtes Sulfonsäuresalz ist das Salz mit 8-Hydroxy  7-jod-5-chinolinsulfonsäure,    d-Ureidobenzolarsonsäure,   N-Acetyl-4-oxy-m-arsanilsäure.    Letzteres Salz hat den Vorteil, dass der saure Bestandteil selbst   amöbizide    Eigenschaften besitzt.



   Weitere bevorzugte Salze der Benz (c) acridine sind die Penicillinate, insbesondere die Benzylpenicillinate.



  Diese   Penicillinsalze    sind vorteilhaft, weil sie sowohl   amöbizide    als auch antibakterielle Eigenschaften aufweisen.



   Es ist gewöhnlich zweckmässig, für die Kondensation etwa äquivalente Mengen der   Reaktionsteil-    nehmer anzuwenden. Es kann aber auch ein   tuber-    schuss an einem der beiden Reaktionsteilnehmer verwendet werden. Die Verwendung des monosubstituierten Aminoalkylamins im   Uberschuss    ist unter Umständen zweckmässig, da es in den meisten Fällen auch als Lösungsmittel dienen kann. Obgleich es normalerweise nicht notwendig ist, ein wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,  Xylol, Dioxan oder Petroläther, zu verwenden, kann dies geschehen. Die Reaktionstemperatur kann be  trächtlich    variiert werden und ist nicht besonders kritisch. Im allgemeinen wird die Reaktion durch Temperaturen oberhalb   75     begünstigt.

   Vorzugsweise wird die Reaktion im Bereich von etwa 75 bis   150     durchgeführt. Gewünschtenfalls kann die Reaktion unter erhöhtem Druck, zum Beispiel in einem verschlossenen Rohr durchgeführt werden. Kondensationskatalysatoren können ebenfalls verwendet werden. Zum Beispiel können Kupfersalze, Kupferstaub und insbesondere Cuprochlorid mit Vorteil angewendet werden. Vorzugsweise wird als Ausgangsmaterial 7-Halogen-benz (c) acridin verwendet und in Gegenwart eines Phenolüberschusses kondensiert. In diesem Fall wird zunächst das entsprechende Phenoxybenz (c) acridin-hydrohalogenid gebildet, welches dann, vorzugsweise ohne Isolierung der Phenoxy-benz (c)acridin-Verbindung, mit dem Diamin kondensiert wird.



   Die Benz (c) acridine können entweder als freie Basen oder als Säuresalze erhalten werden. Aus den Salzen können die freien Basen erhalten werden, indem man die Salze in einem Lösungsmittel, z. B.



  Wasser oder Äthanol, löst und die Lösung mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder tertiären organischen Aminen, neutralisiert. In einigen Fällen ist es wünschenswert, die Säuresalze aus den freien Basen zu erhalten. Die Salze können hergestellt werden, indem man die freien Basen mit der entsprechenden organischen oder anorganischen Säure in einem Lösungsmittel umsetzt.



   Besonders wertvolle Salze sind diejenigen mit   8-Hydroxy-7jod-5-chinolinsulfonsäure.    Sie lassen sich durch Umsetzung der Dihydrochloride in   wäss-    riger Lösung mit dem Natrium-oder Kaliumsalz der genannten Säure gewinnen.



   Beispielsweise können nach dem erfindungsgemässen Verfahren folgende substituierten Benz (c)acridine hergestellt werden :    1.    7-   (5-Athylamino-amylamino)-10-methoxy-    benz (c) acridin.



   2.7- (2-Athylamino-äthylamino)-10-methyl benz (c) acridin.



   3.7- (5-Athylamino-amylamino)-benz (c) acridin.



   4.7- [3- (3-Hydroxy-propylamino)-propylamino] benz (c) acridin.



   5.7- (3-Undecylamino-propylamino)-benz (c) acridin.



   6.2-Methoxy-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.



   7.2-Athoxy-7- (3-decylamino-propylamino) benz (c) acridin.



   8.7- [3- (l-Athyl-pentylamino)-propylamino]-10    äthyl-benz    (c) acridin.



   9.7- (5-Hexylamino-amylamino)-benz (c) acridin.   



  10. 4-Methoxy-7- [3- (l-äthyl-pentylamino)-propyl-    amino]-benz (c) acridin.



  11.7- (6-Amylamino-hexylamino)-benz (c) acridin.



  12.1-Methoxy-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.



  13.7- [3- (1-Athyl-hexylamino)-propylamino] benz (c) acridin.



  14.10-Athyl-7- (3-hexylamino-propylamino) benz (c) acridin.



  15.10-Brom-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.



  16.7- [3- (4-Hydroxy-cyclohexylamino)-propyl    amino]-benz      (c)    acridin.



  17.7- [3- (2-Hydroxy-cyclopentylamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.



  18.7- (3-Cyclohexylamino-propylamino) benz (c) acridin.



  19.10-Chlor-7- [3- (6-hydroxy-hexylamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.



  20.7- [3- (IO-Hydroxy-decylamino)-propylaminol benz (c) acridin.



  21.7- [3- (4-Hydroxy-l-methyl-butylamino)-amyl amino]-benz (c) acridin.



   Beispiel 1    7- (3-Octylamino-propylamino)-benz (c) acridin-    dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 7,9 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 26 g Phenol wird unter Rühren auf 80  erhitzt.



  Dann werden 6   g    3-Octylamino-propylamin zugegeben und das Erhitzen auf   110     wird 3 Stunden unter Rühren fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in eine Lösung von 90 g Kaliumhydroxyd in 30 cm3 Wasser gegossen. Dieses alkalische Gemisch wird mit Äther ausgezogen, der Atherauszug wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach 24 Stunden wird das Trockenmittel abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff in das trockene   Atherfiltrat    eingeleitet.



  Die so erhaltene Fällung wird abfiltriert, in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet und aus Athanol umkristallisiert, F. 256 bis   257 .   



   Beispiel 2    7- [3- (1-Athyl-pentylamino)-propylamino]-    benz   (c)    acridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 40 g Phenol wird auf dem Dampfbade 15 Minuten unter Rühren erhitzt und es werden 7,3 g   3- (1-      Athyl-pentylamino)-propylamin    zugegeben. Erhitzen und Rühren auf dem Dampfbade werden 3 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in eine Lösung von 10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 400   cm    Aceton gegossen. Die sich abscheidende feste Verbindung wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert ; F. 169 bis   171      (mit   % Mol    Kristallwasser).



   Das verwendete   3- (1-Athyl-pentylamino)-propyl-    amin kann in folgender Weise erhalten werden : 61 g 3-Brom-heptan werden im Verlaufe von 40 Minuten zu 100 g 1,3-Diamino-propan unter Rühren bei   125     zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf   Rück-    flusstemperatur erhitzt, abgekühlt und mit einer Losung von 16 g Natriumhydroxyd in 25 cm3 Wasser vermischt. Das alkalische Gemisch wird mit Ather ausgezogen, der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Das   zurück-    bleibende Produkt ist   3- (2-Athyl-hexylamino)-propyl-    amin.



   Beispiel 3    7-3- (1-Propyl-pentylamino)-pro pylamino-    benz (c) acridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 40 g Phenol wird auf dem Dampfbade 15 Minuten unter Rühren erhitzt und es werden 7,1 g   3- (l-Propyl-    pentylamino)-propylamin zugegeben. Erhitzen und Rühren werden 2 Stunden fortgesetzt und das Gemisch wird abgekühlt und in eine Lösung von 10   cm-,    konzentrierter Salzsäure in 400 cm3 Aceton gegossen. Die beim Abkühlen erhaltene gelbe Fällung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Wasser umkristallisiert ; F. 165 bis   171     (mit 2 Mol Kristallwasser).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   3- (1-Propyl-    pentylamino)-propylamin kann aus 4-Chlor-octan und 1,3-Diamino-propan nach dem in Beispiel 2 für die   Herstellung von 3- (1-Athyl-pentylamino)-    propylamin angegebenen Verfahren hergestellt werden.



   Beispiel 4    7- (3-Nonylamino-propylamino)-benz (c) acridin-    dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 40 g Phenol wird 15 Minuten auf dem Dampfbade unter Rühren erhitzt und 8,4 g 3-Nonylamino-propylamin werden zugefügt. Erhitzen und Rühren werden 2 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in eine Lösung von 10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 125 cm3 Aceton gegossen.



  Das beim Abkühlen des Gemisches erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Verbindung,   7- (3-Nonylamino-propylamino)-    benz (c) acridin-dihydrochlorid, wird gereinigt, indem man sie in Methanol löst und mit Athylacetat wieder ausfällt ; F. 259 bis   261     (mit 2 Mol Kristallwasser).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Nonylamino-propylamin kann aus Nonylbromid und 1,3 Diamino-propan nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.



   Beispiel   5   
7-   vopropylamino-propylamino)-benz (c) acridin-    dihydrochlorid
Ein Gemisch von 7,9 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 24 g Phenol wird 15 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt und es werden anschliessend 4,1 g 3-Isopropylamino-propylamin zugegeben. Erhitzen und Rühren auf dem Dampfbade werden 3 Stunden fortgesetzt und das Gemisch wird abgekühlt und in eine Lösung aus 90 g Kaliumhydroxyd in 300   cm    Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther ausgezogen, der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach 24 Stunden wird das Trockenmittel abfiltriert und trockener Chlorwasserstoff wird in das trockene Atherfiltrat eingeleitet.

   Die sich abscheidende gelbe Fällung wird abfiltriert, in einem Vakuumexsiccator getrocknet und aus Athanol umkristallisiert. Das   umkristallisierte    Produkt ist praktisch reines 7- (3-Isopropylamino-propylamino)benz (c) acridin-dihydrochlorid.



   Beim Stehen nimmt die Verbindung ein Mol Hydratwasser auf. Das Monohydrat schmilzt bei 267 bis   269 .   



   Beispiel 6
7-   pylamino]-    benz (c)   acridin-dlhydrochlorid   
Ein Gemisch von   10 g 7-Chlor-benz    (c) acridin und 40 g Phenol wird 15 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt und es werden 7,8 g   3- (1-    Methyl-heptylamino)-propylamin (hergestellt nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Verwendung von 38,6 g 2-Brom-octan und 59,2 g Trimethylendiamin) zugefügt. Nach 2 Stunden Erhitzen auf dem Wasserbade wird das Gemisch auf etwa 50  abgekühlt und in eine Lösung von 10   CM3    konzentrierter Salzsäure in 125   cm3    Aceton gegossen. Nach dem Abkühlen werden die ausgefällten festen Stoffe abfiltriert, gründlich mit Aceton gewaschen und getrocknet ; F. 188 bis   190 .   



   Beispiel 7    7- (5-Octylamino-amylamino)-benz (c) acridin-    dihydrochlorid
Ein Gemisch von 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 40 g Phenol wird 15 Minuten auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt und es werden 9 g 5-Octylamino-amylamin zugegeben. Erhitzen und Rühren werden 2 Stunden fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in eine Lösung von 10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 125   cma    Aceton gegeben. Die ausfallenden gelben Feststoffe werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen, in Methanol gelöst und wieder mit Athylacetat ausgefällt ; F.   225     (mit 2 Mol Kristallwasser).



   Das Ausgangsmaterial, das 5-Octylamino-amylamin, kann aus Octylchlorid und   1,    5-Diamino-pentan nach dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt werden.



   Beispiel 8    7- (3-Heptylamino-propylamino)-benz (c) acridin-    dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 40 g Phenol wird 15 Minuten auf dem Dampfbade unter Rühren erhitzt, und es werden anschliessend 7,3 g 3-Heptylamino-propylamin zugefügt. Nach etwa 2 Stunden Erhitzen und Rühren auf dem Dampfbade wird das Gemisch abgekühlt und in eine gerührte Lösung von 10 cm3 konzentrierter  Salzsäure in 125   cm3    Aceton gegossen. Es scheidet sich ein viskoses   01    ab, welches   durch-Abkühlen    und Kratzen zum Kristallisieren gebracht wird. Die
Verbindung wird in roher Form abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet, und aus Wasser umkristallisiert ; F. 281 bis   282 .   



   Das verwendete 3-Heptylamino-propylamin kann in folgender Weise hergestellt werden : 26,5 g Acrylonitril werden tropfenweise im Verlaufe von 80 Minuten zu 86,5 g n-Heptylamin unter Rühren und Kühlen auf unter   30  gegeben.    Das Gemisch wird
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 90 Minuten auf dem Dampfbade erhitzt und über Nacht stehengelasse.

   Eine fraktionierte Destillation des Reaktionsgemisches im Vakuum ergibt   N-      (-Cyano-äthyl)-    heptylamin als farblose Flüssigkeit ;   Kp      1 95 bis    98  ;   n2X63=      1,    4424.75 g   N- ('-Cyano-äthyl)-heptyl-    amin werden in mit Ammoniak gesättigtem Athanol bei   130     und etwa 105 at in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators hydriert. Eine fraktionierte Destillation des Gemisches ergibt 3-Heptylaminopropylamin als farblose Flüssigkeit ;   Kpg, 110 bis       120     ;   n D =    1,4490.



   Beispiel 9    7- [3- (2-Hydi-oxy-dthviamino)-propylamino]-    benz (c) acridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus   50 g 7-Chlor-benz    (c) acridin und 200 g Phenol wird 15 Minuten auf dem Dampfbade unter Rühren erhitzt und es werden 23,6 g N- (2  Hydroxy-äthyl)-1,    3-propandiamin zugegeben. Erhitzen und Rühren werden 2 Stunden fortgesetzt und das gekühlte Gemisch wird in eine Lösung von 33 cm3 konzentrierter Salzsäure in 1000   cm5    Aceton gegeben. Der beim Abkühlen des Gemisches erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

   Das Produkt,   7- [3- (2-      Hydroxy-äthylamino)-propylamino]-benz    (c) acridin-dihydrochlorid, wird durch Auflösen in Methanol und erneute Fällung mit Athylacetat gereinigt ; F. 215 bis 220  (Monohydrat).



   Beispiel 10    7- [3- (3-Phenyl-propylamino)-propylamino]-    benz (c) acridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 40 g Phenol wird 15 Minuten auf dem Dampfbade unter Rühren erhitzt und es werden 8,1 g   3- (3-Phenyl-propylamino)-propylamin zugefügt.    Nach zweistündigem Erhitzen und Rühren auf dem Dampfbade wird das Gemisch abgekühlt und in eine Lösung von 10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 125 cm3 Aceton gegossen. Das sich abgeschiedene Produkt, 7- [3- (3-Phenyl-propylamino)-propylamino]-benz (c)acridin-dihydrochlorid-dihydrat kann durch Umkristallisieren aus 400   cms    Wasser unter Verwendung von   Entfärbungskohle    gereinigt werden ; F. 260 bis   262 .   



   Das Ausgangsmaterial   3- (3-Phenyl-propylamino)-    propylamin kann in folgender Weise hergestellt werden : 50 g 3-Phenyl-propylchlorid werden im Verlaufe von 40 Minuten unter Rühren bei   125     zu
100 g 1,3-Diamino-propan gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und mit einer Lösung von 16 g Natriumhydroxyd in 25 cm3 Wasser vermischt. Das alkalische Gemisch wird mit Ather ausgezogen, der Auszug wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man   3- (3-Phenyl-propylamino)-propylamin erhält    ;   nid =    1,5240.



   Beispiel 11    7- [3- (2-A'thyl-hexylamino)-propylamino]-    benz   (c)    acridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 7,8 g   3- (2-Athyl-hexylamino)-propylamin    wer den nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 10   cm3    konzentrierter Salzsäure in 125 cm3 Aceton gegossen. Das abgeschiedene Produkt, 7-3-   (2-Athylhexylamino)-propylamino-    benz (c) acridin-dihydrochlorid kann durch Umkristallisation aus 300 cm3 Wasser gereinigt werden.

   Die so erhaltene Verbindung enthält   21.,.,    Mol Kristallwasser und schmilzt bei 169 bis   170 ,    wird bei weiterem Erhitzen wieder fest und schmilzt endgültig bei 235 bis   240 .   



   Das Ausgangsmaterial 3- (2-Athyl-hexylamino)propylamin kann aus 2-Athyl-hexylchlorid und 1,3 Diamino-propan nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.



   Beispiel 12    7- (3-Hexylamino-propylamino)-benz (c) acridin-    dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 40   g    Phenol wird unter Rühren 15 Minuten auf dem Dampfbade erhitzt. Zu dem Gemisch werden dann 6,7 g 3-Hexylamino-propylamin gegeben und das Erhitzen wird 2 Stunden fortgesetzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von
10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 125   cm3    Aceton gegossen und das sich abscheidende viskose   01    wird durch Abkühlen und Kratzen zur Kristallisation gebracht. Das rohe Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, an der Luft getrocknet und aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert.



   Das sich beim Stehen bildende Monohydrat besitzt einen Schmelzpunkt von 283 bis   284 .   



   Beispiel 13    7- (3-Dodecylamino-propylamino)-benz (c) acridin-    dihydrochlorid    a) Aus 7-Chlor-benz (c) acridin.    Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 10,2 g 3-Dodecylamino-propylamin wird in 40   g    Phenol nach dem im Beispiel 9 beschriebenen Verfahren umgesetzt und das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 125 cm3 Aceton gegossen.

   Das sich abscheidende Produkt,   7- (3-Do-      decylamino-propylamino)-benz (c)    acridin-dihydrochlorid-tetrahydrat, kann durch   Loden    in Methanol und erneute Fällung mit Äthylacetat gereinigt werden ; F. 251 bis   254 .       b) Alws 7-Phenoxy-benz (c) acridin.    13,6 g 7-Phenoxy-benz (c) acridin werden mit 10,2 g 3-Dodecylamino-propylamin in 500 cm3 Pyridin 5 Stunden auf    l00t ; C    erhitzt. Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der Rückstand wird in Ather gelöst und die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.



  Eine Zugabe von Chlorwasserstoff in Isopropanol zum getrockneten Atherauszug bewirkt die Fällung des gewünschten   7- (3-Dodecylamino-propylamino)-    benz (c) acridin-dihydrochlorid-tetrahydrats als gelbe feste Masse ; F. 251 bis   254t}    nach Umkristallisation aus   Methanol-Äthylacetat.   



   Das Ausgangsmaterial, 3-Dodecylamino-propylamin, kann aus Dodecylbromid und 1,3-Diaminopropan nach der im Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Das für b) verwendete 7-Phenoxy-benz (c) acridin kann wie folgt hergestellt werden : Ein Gemisch aus 10 g 7-Chlor-benz (c)acridin und 40 g Phenol wird unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbade erhitzt und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in 500 cm3 Aceton gelöst. Das 7-Phenoxy-benz (c)   acridin-hydrochlorid,    das sich beim Abkühlen ausscheidet, wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, in Methanol gelöst und erneut mit Ather gefällt. Das Hydrochlorid wird durch Rühren mit konzentriertem Ammoniak in die freie Base umgewandelt.



   Beispiel 14    7- (3-Cyclohexyl-äthylamino-propylamino)-    benz   (c)    acridin-dihydrochlorid a) Ans   7-Athylmercapto-benz (c) acridin. Ein Ge-    misch von 2,9 g 7-Athylmercapto-benz (c) acridin, 1,84   g 3-(2-Cyclohexyl-äthylamino)-propylamin    und 20 g Phenol wird unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbade erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und langsam in eine Lösung von 5 cm3 konzentrierter Salzsäure in 75   cm3    Aceton gegossen. Das ausfallende Produkt wird abfiltriert und durch Lösen in siedendem Methanol und erneutes Ausfällen mit Athylacetat und nachfolgende Umkristallisation aus Wasser gereinigt ; F. 272 bis 274  (Dihydrat).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Athylmercapto-benz (c) acridin kann in der folgenden Weise hergestellt werden. Eine Lösung von 6,2 g Athanthiol in 50 cm3 absolutem Athanol wird langsam zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 cm3 absolutem Athanol gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, es werden 26,4 g 7-Chlorbenz (c) acridin zugefügt und das Gemisch wird    16    Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert, das Filtrat wird mit Ent  färbungskohle    behandelt, zum Sieden erhitzt und es wird heisses Wasser zugegeben, bis die Lösung wolkig wird. Beim Abkühlen scheidet sich 7-Athylmercaptobenz (c) acridin aus. Es wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Wasser umkristallisiert.

      b)    Aus 7-Chlor-benz   (c) acridin.    10,0 g 7-Chlorbenz (c) acridin und 7,7 g   3- (2-Cyclohexyl-äthylamino)-    propylamin werden in 40 g Phenol nach der im Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in eine Lösung von 10 cm3 konzentrierter Salzsäure in 125   cmS    Aceton gegossen.



  Das Produkt,   7- [3- (2-Cyclohexyl-äthylamino)-propyl-      amino]-benz    (c) acridin-dihydrochlorid-dihydrat wird durch Lösen in heissem Methanol und erneutes Ausfällen mit Methylacetat und nachfolgender Umkristallisation aus Wasser gereinigt ; F. 271 bis   274 .   



   Beispiel   15      
7- (3-Cyclohexylamino-propylaminoJ-benz (c) acridin-    dihydrochlorid
10,0 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 6,5 g   3- (Cyclo-    hexylamino)-propylamin werden in 40 g Phenol umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wird weiter mit Chlorwasserstoff nach der Arbeitsweise nach Beispiel 14 behandelt.



   Das entsprechende   7- (3-Cyclopentylamino-propyl-    amino)-benz (c) acridin-dihydrochlorid kann in gleicher Weise hergestellt werden, wenn man von 10,   0 g    7-Chlor-benz (c) acridin und 5,9 g   3- (Cyclopentyl-    amino)-propylamin ausgeht.



   Beispiel 16   
10-Chlor-7- (3-Octylamino-propylamino)- benz (c) acridin-sulfat   
Ein Gemisch aus 8,9 g 7,10-Dichlor-benz (c)acridin und 26 g Phenol wird unter Rühren auf   80     erhitzt. 6 g 3-Octylamino-propylamin werden zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf   110     erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 90   g    Kaliumhydroxyd in 300   cmS    Wasser gegossen. Das alkalische Gemisch wird mit Ather ausgezogen, der Atherauszug wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach 24 Stunden wird das Trockenmittel abfiltriert, und es wird Schwefelsäure zur ätherischen Lösung gegeben.

   Die sich bildende Fällung wird abfiltriert, im Vakuumexsiccator getrocknet und aus Athanol umkristallisiert. Das Produkt, 10-Chlor-7- (3-octylamino-propylamino)benz (c)   acridin-sulfat    besitzt die Formel
EMI5.1     
 
Beispiel 17   
2-Methoxy-7- (3-nonylamino-propylamino)- benz (c) acridin-citrat   
Eine Lösung von 4,8 g Methanthiol in 50   cm3    absolutem Athanol wird langsam zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 100 cm3 absolutem Athanol gegeben.



  Das anfallende Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 29,4 g 7-Chlor-2-methoxybenz (c) acridin werden zugefügt und das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, das Filtrat wird mit   Entfärbungsholzkohle    behandelt, zum Sieden erhitzt und heisses Wasser zugefügt, bis die Lösung wilkig wird. Nach dem Abkühlen wird das sich abscheidende Material durch Umfällung aus einem Aceton-Wassergemisch gereinigt. Das Produkt, 2-Methoxy-7-methylmercapto-benz (c) acridin, besitzt die Formel
EMI6.1     

Ein Gemisch aus 30,5 g   2-Methoxy-7-methyl-    mercapto-benz (c) acridin, 20 g 3-Nonylamino-propylamin und 100 cm3 trockenem Pyridin wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Ather ausgezogen.

   Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit einer Atherlösung, die 19 g Citronensäure enthält, behandelt. Es scheidet sich   2-Methoxy-7- (3-nonylamino-propyl-    amino)-benz (c) acridin-citrat ab :
EMI6.2     

Beipiel   18       10-Methyl-7- [3- (1-athyl-pentylamino)-propylamino]-    benz (c) acridin-tartrat
Ein Gemisch aus 2,78 g   7-Chlor-10-methyl-    benz   (c)    acridin und 5 g Phenol wird unter Rühren 10 Minuten auf dem Dampfbade erhitzt und es werden 1,9 g   3- (l-Athyl-pentylamino)-propylamin zuge-    geben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbade erhitzt, dann abgekühlt und in eine Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in   200 cm3    Wasser gegeben.

   Das alkalische Gemisch wird mit   Ather    ausgezogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach 24 Stunden wird das Trockenmittel abfiltriert und das Filtrat wird mit einer   Ätherlösung    von 0,011 Mol Weinsäure behandelt. Das ausfallende Produkt,   10-Methyl-7- [3- (l-äthyI-pentylamino)-pro-      pylamino]-benz    (c) acridin-tartrat, hat die Formel
EMI6.3     

Das Ausgangsmaterial 7-Chlor-10-methyl-benz (c)acridin kann in der folgenden Weise hergestellt werden. Ein Gemisch aus 3,82 g 2-Chlor-4-methylbenzoesäure, 18,0 g   1-Naphthylamin,    4,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 0,1 g Kaliumjodid und 0,5 g gefälltem Kupfer wird unter Rühren 3 Stunden auf 180  erhitzt.

   Das Reaktionsgemisch wird noch warm mit Benzol und Wasser ausgezogen. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden filtriert und das Filtrat wird mit   2n-Salzsäure angesäuert.    Es scheidet sich im Filtrat   4-Methyl-2- (a-naphthylamino)-benzoe-    säure ab, welche abfiltriert und aus Wasser-Äthanol umkristallisiert wird. Ein Gemisch aus 2,1 g der kristallinen Säure und 30   cm3    redestilliertem Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird langsam in eine Eislösung von überschüssigem konzentriertem Ammoniak gegossen. Das Gemisch wird mit Benzol ausgezogen, das Benzol im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Petroläther unter Gewinnung von 7-Chlor-10-methyl-benz (c) acridin umkristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benz (c) acridinen der Formel EMI7.1 worin R einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ri eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl alkyl-oder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-oder Hydroxycycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff, Halogen oder einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel H2NRNRRj mit einem Benz (c) acridin der Formel EMI7.2 worin Y Halogen oder einen niedrigen Alkoxy-, Phenoxy-, niedrigen Alkylmercapto-oder Phenylmercaptorest bedeutet, kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei einer Temperatur von 75 bis 150 C durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Kondensationskatalysator anwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-benz (c) acridin mit 3-Octylamino-propylamin in Gegenwart von Phenol kondensiert.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Benz (c)acridine in Form ihrer Säuresalze isoliert.