Verfahren zur Herstellung von neuen Benz (c) acridinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benz (c) acridien der Formel
EMI1.1
worin R einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoff- atomen, R1 eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkyloder Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-oder Hydroxycycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und Z Wasserstoff, Halogen oder einen niedrigen Alkyl-oder Alkoxyrest bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylamin der Formel R1NH2 mit einem 7-HalogenaL5cylamino-benz (c)acridin der Formel :
EMI1.2
oder einem Säuresalz davon, wobei X Halogen bedeutet, kondensiert.
Diese neuen Benz (c) acridine besitzen wertvolle chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere als amöbizide Mittel ; sie sind besonders wirksam gegen E. histollytica.
Die neuen Verbindungen können als freie Basen oder als Säuresalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Bevorzugte Verbindungen sind das 7-(3-Octylamino-propylamino)- benz (c) acridin und seine Säuresalze. Im allgemeinen sind Säuresalze mit beliebigen, verhältnismässig ungiftigen organischen oder anorganischen Säuren therapeutisch geeignet. Einige typische Beispiele solcher Salze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Oxalat, Sulfamat, Sulfonat, Acetat, Lactat, Tartrat, Gluconat, Citrat, Salicylat, 5,5'-Me thylendisalicylat, Benzoat, Pamoat [4,4'-Methylenbis- (3-hydroxy-2-naphthoat)], Kresotinat, Methylendi-o-kresotinat, Naphthoat und dergleichen.
Ein be vorzugtes Sulfonsäuresalz ist dasjenige mit 8-Hy- droxy-7jod-5-chinolinsulfonsäure. Dieses Salz hat den Vorteil, dass der saure Bestandteil selbst amöbi- zide Eigenschaften besitzt.
Weitere bevorzugte Salze der Benz (c) acridine sind die Penicillinate, insbesondere die Benzylpeni- cillinate. Diese Penicillinsalze sind vorteilhaft, weil sie sowohl amöbizide als auch antibakterielle Eigenschaften aufweisen.
Für die Kondensation können etwa äquivalente Mengen oder ein Überschuss eines der Reaktionsteilnehmer angewendet werden. Aus Gründen der Wirt schaftlichkeit sowie der Leichtigkeit der Reinigung der Reaktionsprodukte wird ein tXberschuss an Alkyl- amin vorgezogen. Wasserfreie organische Lösungs- mittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, cyclische Ketone oder tertiäre Amine können verwendet wer den. Gut geeignet sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther, Athanol, n-Propanol, n-Butanol, Isobutanol, n-Pentanol, Aceton, Diäthylketon, Dioxan oder Pyridin. Ein Überschuss an Alkylamin kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C durchgeführt.
Die Benz (c) acridine können entweder als freie Basen oder als Säuresalze erhalten werden. Aus den Salzen werden die entsprechenden freien Basen erhalten, indem man die Salze in einem Losungsmittel, z. B. Wasser oder Athanol, löst, und die Lösung mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B.
Natriumhyd ! roxyd, Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder tertiären organischen Aminen, neutralisiert. In einigen Fällen ist es wünschenswert, das Säuresalz aus der freien Base zu erhalten. Das Salz kann hergestellt werden, indem man die freie Base mit der entsprechenden organischen oder anorganischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
Besonders wertvolle Salze leiten sich von der 8-Hydroxy-7jod-5-chinolinsulfonsäure ab. Sie lassen sich durch Umsetzung der Dihydrochloride der Acridinbase in wässriger Lösung mit dem Natriumoder Kaliumsalz der genannten Säure gewinnen.
Beispielsweise lassen sich nach dem erfindungsgemässen Verfahren die folgenden substituierten Benz (c) acridine herstellen :
1.7- [3- (l-Athyl-pentylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
2.7- [3- (l-Propyl-pentylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
3.7- (3-Nonylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
4.7- (3-Isopropylamino-propylamino) benz (c) acridin.
5.7- [3- (1-Methyl-heptylamino)-propyl'amino] benz (c) acrid'in.
6.7- (5-Octylamino-amylamino)-benz (c) acridin.
7.7- (3-Heptylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
8.7- [3- (2-Hydroxy-äthylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
9.7- [3- (3-Phenyl-propylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
10.7- [3 (2-Athyl-hexylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
11.7- (3-Hexylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
12.7- (3-Dodecylamino-propylamino)-benz (c) acridin.
13. 7-(3-Cyclohexyläthylamino-propylamino)- benz (c) acridin.
14.7- (3-Cyclohexylamino-propylamino) benz (c) acridin.
1 5. 10-Chlor-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.
16. 2-Methoxy-7- (3-nonylamino-propylamino)- benz (c) acridin.
17.10-Methyl-7- [3- (1-äthyl-pentylamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.
18. 7- (5-Athylamino-amylamino)-10-methoxy- benz (c) acridin.
19.7-(2-Äthylamino-äthylamino)-10-methyl benz (c) acridin.
20.7- (5-Athylamino-amylamino)-benz (c) acridin.
21.7- [3- (3-Hydroxy-propylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
22.7-(3-UndecyDamino-propylamino)-benz (c) acridin.
23.2-Methoxy-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.
24.2-Athoxy-7- (3-decylamino-propylamino) benz (c) acridin.
25.7- [3- (l-Athyl-pentylamino)-propylamino] 10-äthyl-benz (c) acridin.
26.7- (5-Hexylamino-amylamino)-benz (c) acridin.
27.4-Methoxy-7- [3- (l-äthyl-pentylamino) propylamino]-benz (c) acridin.
28.7- (6-Amylamino-hexylamino)-benz (c) acridin.
29.1-Methoxy-7- (3-octylamino-propylamina) benz (c) acridin.
30.7- [3- (1-Athyl-hexylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
31.10-Athyl-7- (3-hexylamino-propylamino) benz (c) acridin.
32.10-Brom-7- (3-octylamino-propylamino) benz (c) acridin.
33.7- [3- (4-Hyd'roxy-cyclohexylamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.
34.7- [3- (2-Hydroxy-cyclopentylamino)-propyl amino]-benz {c) acridin.
35.7-(3-Cyclohexylamino-propylamino) benz (c) acridin.
36.10-Chlor-7- [3- (6-hydroxy-hexiamino)-propyl amino]-benz (c) acridin.
37.7- [3- (10-Hydroxy-decylamino)-propylamino] benz (c) acridin.
38. 7- [3- (4-Hydroxy-l-methyl-butylamino)- amylamino]-benz (c) acridin.
Beispiel 1 7- (3-Octylamino-propylamino)-benz (c) acridin- dihyd'rochlorid
Ein Gemisch aus 1,8 g 7- (3-Brom-propylamino)- benz (c) acridin, 1,3 g n-Octylamin und 5 cm3 n-Pentanol.wird unter mechanischem Rühren 16 Stunden auf dem Wasserbad'e erhitzt. Das Lösungs- mittel und überschüssiges n-Octylamin werden im Vakuum entfernt. Es wird etwas Wasser zugegeben und das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Zugabe von verdünnter wässriger Natronlauge alkalisch gemacht, und das alkalische Gemisch wird mit Äther ausgezogen.
Die Ätherauszüge werden gründlich mit Wasser gewaschen, 24 Stunden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Cbersehiissiger trockener Chlorwasserstoff wird in das Filtrat eingeleitet, und die entstehende Fällung wird abfiltriert und im m Vakuum getrocknet. Das Produkt 7-(3-Octylamino- propylamino)-benz (c) acridin-dihydrochlorid scheidet sich ab und wird durch Umkristallisation aus heissem Wasser gereinigt ; F. 255 bis 256 .
Das Ausgangsmaterial, 7- (3-Brom-propylamino)- benz (c) acridin, lässt sich wie folgt herstellen : Ein Gemisch aus 105,6 g 7-Chlor-benz (c) acridin und 500 g Phenol wird 15 Minuten unter Rühren erhitzt. Es werden 32 g 3-Amino-propanol zugegeben, und das Erhitzen und Rühren werden 3 Stunden fortgesetzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wässrigem Alkali alkalisch gemacht, mit Chloroform ausgezogen, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Reaktionsprodukt 7- (3-Oxy-propylamino)-benz- (c) acridin wird. durch Entfernen des Trockenmittels und des Chloroforms isoliert und aus Athanol umkristallisiert ; F. 111 bis 113 . 82 g Produkt werden mit 180 cm3 redestillierter konstant siedender Brom- wasserstoffsäure und 60 cm3 Schwefelsäure vermischt und gelinde unter Rückfluss eine halbe Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser abgeschreckt und mit wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht. Die anfallende unlösliche Masse wird durch Kratzen zum Kristallisieren gebracht, und das kristalline Produkt,'7- (3-Brom-propylamino)-benz (c)acridin, wird durch Filtrieren isoliert, getrocknet, entfärbt und aus Methanol umkristallisiert ; F. 200 bis 202 .
Beispiel 2 10-Chlor-7- (2-octylamino-äthylamino)- benz (c) acridin-dihydrochlorid
Ein Gemisch aus 3,6 g 10-Chlor-7- (2-chlor- äthylamino)-benz (c) acridin-hydrochlorid und 3 g n-Octylamin wird 72 Stunden bei 60 gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine überschüssige kalte Lösung verdünnter Salzsäure gegossen. Das vorhandene Octylamin-hydrochlorid lässt man in Lösung gehen und filtriert das gewünschte 10-Chlor-7- (2-octylamino-äthylamino)-benz (c) acridin- dihydrochlorid ab und kristallisiert es aus heissem Wasser um.
Diese Verbindung hat die Formel :
EMI3.1
Das Ausgangsmaterial, 10-Chlor-7- (2-chlor-äthyl- amino)-benz (c) acridin-hyd'rochlorid, kann in folgen- der Weise hergestellt werden : Ein Gemisch aus 40 g 7,10-Dichlor-benz (c) acridin und 150 cm3 Athanolamin wird unter Rühren auf 170 erhitzt, um eine vollständige Lösung zu erreichen, und dann weitere 4 Stunden auf 140 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das sich abscheidende Produkt abfiltriert, mit Aceton behandelt und in heissem Isopropanol aufge- schlämmt. Der Schlamm wird auf 0 abgekühlt. Es scheidet sich 10-Chlor-7- (2-oxy-äthylamino)-benz (c)acridin ab.
Dieses wird abfiltriert und getrocknet.
Ein Gemisch aus 26 g 10-Chlor-7-(2-oxy-äthyL amino)-benz (c) acridin und 10 cm3 Thionylchlorid wird eine Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Beim Abkühlen scheidet sich 10-Chlor-7- (2-chlor äthylamino)-benz (c) acrid'in-hydrochlorid ab. Es wird abfiltriert und durch Umkristallisation aus siedendem Wasser gereinigt.