CH346875A - Verfahren zur Dehydrierung von in 1,4-Stellung oder in 1-Stellung gesättigten 3-Oxo-steroiden zu 1,4-3-Oxo-steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Dehydrierung    von in     1,4-Stellung    oder in     1-Stellung    gesättigten       3-Oxo-steroiden    zu     4' 4-3-Oxo-steroiden       Es ist bekannt, dass     d1#4-3-Oxo-steroide    erhalten  werden, wenn man     3-Oxo-steroide    mit dehydrierend  wirkenden     Selenverbindungen    behandelt. In einzel  nen Fällen, insbesondere bei gewissen im Ring A ge  sättigten     3-Oxo-steroiden    befriedigt dieses Verfahren  nicht vollkommen, da die erzielten Ausbeuten an       dl,4-3-Oxo-verbindung    zu wünschen übrig lassen.  



  Es wurde nun gefunden, dass man die Ausbeuten  bei der obigen     Dehydrierung    verbessern kann, wenn  man die     Dehydrierungsreaktion    in Gegenwart     eines          Metalles    der zweiten Nebengruppe des periodischen  Systems durchführt.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren zur     Dehydrie-          rung    von in     1,4-Stellung    oder in     1-Stellung    gesät  tigten     3-Oxo-steroiden    zu     rJl,4-3-Oxo-steroiden    mit  tels dehydrierend wirkender     Selenverbindungen    ist  dadurch gekennzeichnet, dass man die     Dehydrierung     in Gegenwart eines     Metalles    der zweiten Neben  gruppe des periodischen Systems durchführt.

   Auch  aus den Mutterlaugen der nach dem bisherigen oder  nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen       d1.9-3-Oxo-steroide    lassen sich weitere Mengen des  gewünschten Endstoffes gewinnen, wenn man die  nach Abtrennung der kristallisierten Reaktions  produkte erhaltenen Mutterlaugen mit Nickel behan  delt und anschliessend erneut erfindungsgemäss de  hydriert.  



  Besonders geeignete Metalle der zweiten Neben  gruppe sind Quecksilber und Zink, die man vorteil  haft in fein verteilter Form anwendet und während  der     Dehydrierungsreaktion    für eine gute Durch  mischung des Reaktionsgutes sorgt. Die nach dem  vorliegenden Verfahren erhaltenen Umsetzungs  produkte sind, verglichen mit den Umsetzungspro-         dukten    ohne Metallzusatz, weniger tief gefärbt und  lassen sich in einfacherer Weise reinigen.  



  Für die Aufarbeitung der     selenhaltigen    Mutter  laugen eignet sich in erster Linie     desaktiviertes          Raney-Nickel,    wie es beispielsweise durch Kochen  von aktivem     Raney-Nickel    in einem     Keton,    wie z. B.  Aceton oder     Methyläthylketon,    erhalten wird. Die  Umsetzung mit Nickel wird     zweckmässig    in einem  organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol oder       Keton,    ausgeführt.

   Die aus dem Reaktionsprodukt  erhaltenen kristallisierten Anteile stellen ein Gemisch  von im Ring A vollständig oder teilweise dehydrier  ten     3-Oxo-steroiden    dar, da unter den angewendeten  Bedingungen das     desaktivierte    Nickel die     dt,4-3-Oxo-          Gruppierung    teilweise zu reduzieren vermag. Zur  Verarbeitung auf die gewünschten     d1,9-3-Oxo-steroide     werden die erhaltenen Umsetzungsprodukte erneut  nach dem erfindungsgemässen Verfahren, insbeson  dere mit     Selendioxyd    oder     seleniger    Säure, vorteil  haft in Gegenwart eines tertiären Alkohols, wie z. B.

         tert.        Butanol    oder     Amylenhydrat,    dehydriert.  



  Die Vorteile, die das neue Verfahren bietet, sind  aus den nachstehend     angeführten    Beispielen ersicht  lich. Dehydriert man z. B. das     3,11,20-Trioxo-17a-          oxy-21-acetoxy-pregnan    nach der     bekannten    Me  thode mit     Selendioxyd,    so     erhält    man ein Um  setzungsprodukt, aus dem sich etwa     400/v        1-Dehydro-          cortison-acetat    isolieren lassen. Führt man die De  hydrierung in Gegenwart von Quecksilber oder Zink  durch, so erhöht sich die Ausbeute auf über 60 /a.

    Anderseits gelang es bisher nicht, aus den Mutter  laugen von     1-Dehydro-cortison    oder seiner     21-Ester     (erhalten durch     Dehydrierung    von     Coftison    oder  seiner     21-Ester    nach dem bekannten     Selendioxyd-          verfahren)

      weitere kristallisierte Anteile zu gewin-           nen.    Durch Behandlung dieser Mutterlaugen mit       desaktiviertem        Raney-Nickel    und erneute     Dehydrie-          rung    des Umsetzungsproduktes nach dem vorliegen  den Verfahren wird eine weitere Menge von etwa  <B>501a</B>     1-Dehydro-Verbindung    erhalten.  



  In den nachstehenden Beispielen sind die Tempe  raturen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu 1,21 g     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnan    in 20 ml     tert.        Amylalkohol    und 1,0 ml Eis  essig werden nach Zugabe von 1,2 g Quecksilber bei  R     ückflusstemperatur    und unter starkem Rühren  0,74 g     Selendioxyd    in 33 ml     tert.        Amylalkohol    zu  getropft und 14 Stunden am     Rückfluss    gekocht.

   Es  wird von ausgeschiedenem Selen,     Quecksilberselenid     und Quecksilber     abfiltriert,    mit Essigester verdünnt,  die     Essigesterlösung    mit     Ammoniumsulfid    und Soda  lösung geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Aus  dem Rückstand werden durch Kristallisation aus       Aceton-Äther    0,73 g     1-Dehydro-cortison-acetat    er  halten. Es verbleiben 0,5g eines nicht kristallisieren  den     Mutterlaugenproduktes.     



  Die 0,5g     Mutterlaugenprodukt    werden mit 5 g  einer     desaktivierten        Raney-Nickel-Aufschlämmung,     hergestellt durch Kochen von aktivem     Raney-Nickel     in     Methyläthylketon,    und 50     cm3        Methyläthylketon     5 Stunden am     Rückfluss    gerührt.

   Nach     Entfernen     des Nickels durch Filtration und Abdampfen des Lö  sungsmittels     erhält    man 0,37 g kristallisierten Rück-,  stand, der, wie oben beschrieben, in 10     cm3        tert.          Amylalkohol    und 0,5     cm3    Eisessig gelöst und mit  0,23 g     Se02    in 10     cm3        tert.        Amylalkohol    in Gegen  wart von 0,5 g Quecksilber dehydriert wird.

   Die Auf  arbeitung nach den obigen Angaben liefert weitere  0,12 g     1-Dehydrocortison-acetat.    Die Totalausbeute  beträgt somit 0,85 g 1     Dehydro-cortison-acetat.     



  Wird die     Dehyd'rierung    ohne Quecksilberzusatz  durchgeführt und die Mutterlaugen nicht nach dem  vorliegenden Verfahren     weiterbehandelt,    so erhält  man aus 1,21 g des obigen Ausgangsstoffes 0,43 g       1-Dehydro-cortigon-acetat:

       Zu 1,21 g     3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnan    in 20 ml     tert.        Amylalkohol    und 10 ml Eis  essig werden bei     Rückflusstemperatur    und Rühren  0,74 g     Selendioxyd    in 33 ml     tert.        Amylalkohol        zuge-          tropft    und 14 Stunden am     Rückfluss        gerührt.    Es wird  von ausgeschiedenem Selen     abfiltriert,    mit Essigester  verdünnt,

   die     Essigesterlösung    mit     Ammoniumsulfid'     und     Sodalösung    gewaschen, getrocknet und einge  dampft. Aus dem Rückstand werden durch Kristalli  sation aus Aceton 0,43 g     1-Dehydro-cortison-acetat     erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  Werden 10 g     Cortison-acetat,    wie in     Helv.        Chim.     Acta 39, 734 (1956) beschrieben, mit     Selendioxyd     dehydriert, so erhält man 8,0 g     kristallisiertes    1 De  hydro-cortison-acetat und 2,0 g eines Mutterlaugen  produktes, aus welchem weder     durch    Kristallisation    noch durch andere Reinigungsmethoden weiteres       1-Dehydro-cortison-acetat    erhalten werden kann.  



  Die 2,0 g     Mutterlaugenprodukt    werden in 50 ml       Methyläthylketon    mit 20 g     desaktiviertem        Raney-          Nickel    5 Stunden am     Rückfluss    gekocht, vom Nickel       abfiltriert    und eingedampft. Erhalten werden 1,0 g       kristallisierter    Rückstand, bestehend vorwiegend aus       Cortison-acetat    und     1-Dehydro-cortison-acetat.     



  Dieser Rückstand wird, wie in Beispiel 1 be  schrieben, in 30 ml     tert.        Amylalkohol    und 1 ml Eis  essig in Gegenwart von 1 g Quecksilber mit 0,6 g       Selendioxyd,    gelöst in 15 ml     tert.        Amylalkohol    de  hydriert und aufgearbeitet. Auf diese Weise werden  weitere 0,4g     1-Dehydro-cortison-acetat    erhalten.  



  <I>Beispiel 3</I>  Zu 5,0 g     3,11,20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-          allopregnan    in 120 ml     tert.        Amylalkohol    und 2,5 ml  Eisessig werden nach Zugabe von 5 g Quecksilber  bei     Rückflusstemperatur    und starkem Rühren 6,9 g       Selendioxyd    in 70 ml tertiärem     Amylalkohol        zuge-          tropft    und 14 Stunden am     Rückfluss    gekocht.

   Es wird  von ausgeschiedenem Selen,     Quecksilberselenid    und  Quecksilber     abfiltriert,    mit Essigester verdünnt, die       Essigesterlösung    mit     Ammoniumsulfid-    und     Soda-          Lösung    geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Aus  dem Rückstand werden durch Kristallisation aus       Aceton-Äther    3,1 g     1-Dehydro-cortison-acetat    er  halten.  



  Wird die     Dehydrierung    ohne Quecksilberzusatz  durchgeführt, so erhält man aus 5 g des obigen Aus  gangsstoffes bei sonst gleicher Arbeitsweise 2,2 g       1-Dehydro-cortison-acetat.     



  <I>Beispiel 4</I>  40,0 g     17a-Äthyl-testosteron        [Smp.        138-140e          corr.,   
EMI0002.0110  
       (c        =        1%        in        Dioxan),        E",.4,        (Fein-          sprit)    241 mit,     ==    16350] werden in 580     cm3        tert.          Amylalkohol    (über     Selendioxyd    destilliert,

       Wasser-          gehalt        nach        Fischer        0,1%)        und        20        cm3        Eisessig     (über     Chromtrioxyd    destilliert) gelöst. Nach Zugabe  von 4 g Quecksilber erwärmt man das Gemisch unter  gutem Rühren und stetem überleiten von trockenem  Stickstoff am     Rüekfluss    zum Sieden.

   Nun tropft man  innerhalb 5 Stunden eine Auflösung von 22,4 g       Selendioxyd    in 260     ein-        tert.        Amylalkohol    (über       Selendioxyd        destilliert)    zu und hält anschliessend  weitere 5 Stunden beim Sieden.

   Das schwarze Reak  tionsgemisch wird abgekühlt, mit 20g Aktivkohle  und 800     cm3        Methylenchlorid    versetzt und durch  eine     Nutsche    mit 20 g Aktivkohle als Filtervorlage       abgenutscht.    Der Rückstand auf der     Nutsche    wird  schliesslich noch mit 2 Liter     Methylenchlorid    er  schöpfend ausgewaschen. Das vereinigte, dunkel  braune Filtrat wäscht man nacheinander dreimal mit  je 500     cm3    gesättigter wässriger Kochsalzlösung, vier  mal mit je 500     em3    2n Natronlauge, fünfmal mit je  600 cm- Wasser (gegebenenfalls unter Zusatz von  etwas. Kochsalz zur Verhinderung von Emulsionen).

    Nach dem Trocknen über 600 g     calc.    Natriumsulfat      wird die     blankfiltrierte        Methylenchlorid-Lösung,    zum  Schluss unter vermindertem Druck, auf 200     cm3    ein  geengt, wobei in zunehmendem Masse reines Mono  selen-Derivat des     1-Dehydro-17a-äthyl-testosterons     auskristallisiert. Das Produkt wird abgerutscht, mit  Äther ausgewaschen und aus Äthylalkohol umgelöst.  Man erhält 7,2 g eines     Monoselen-Derivates    des       1-Dehydro-17a#-äthyl-testosterons    vom     Smp.    278 bis  281  in Form     hexagonaler    Plättchen.

   Die nach Ab  trennung des     Monoselen-Derivates    anfallende Mutter  lauge liefert nach vollständigem Eindampfen im  Vakuum 37 g eines braunen Harzes. Dieses wird in  Benzol gelöst und an 400 g Aluminiumoxyd (Aktivi  tät     III)    nach der     Durchlaufmethode        chromatogra-          phiert.    Den teilweise kristallin erstarrenden Rück  stand der eingedampften     Benzol-Fraktionen    (28 g)  behandelt man in 250     cm3    Methanol mit 5 g     Aktiv-          Kohle,    filtriert blank und engt auf 60-70     cm3    ein,

    wobei beim Abkühlen     1-Dehydro-17a.-äthyl-testo-          steron    (23,0 g) vom     Smp.    133-134  auskristallisiert.  Aus den Mutterlaugen lassen sich noch etwa 2,4 g  etwas tiefer schmelzende     1-Dehydro-Verbindung    ge  winnen.  



  <I>Beispiel</I>     .5     34,4 g     17a-n-Butyl-testosteron    werden in 700     cm-          tert.        Amylalkohol    gelöst und nach Zugabe von 20     cm-          Eisessig    und 4 g Quecksilber unter Rühren und über  leiten von Stickstoff zum Sieden erhitzt. Man lässt  nun innerhalb von 5 Stunden eine Auflösung von  23 g     Selendioxyd    in 260     cm3        tert.        Amylalkohol    zu  fliessen und erwärmt und rührt anschliessend weitere  5-6 Stunden.

   Das auf Zimmertemperatur gekühlte  Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 20 g Aktiv  kohle mit     Methylenchlorid    verdünnt und filtriert. Das  Filtrat wäscht man hintereinander mit gesättigter  Kochsalzlösung, doppelt normaler Natronlauge und  Wasser, trocknet es über Natriumsulfat und filtriert.  Der blanke     Methylenchlorid-Extrakt    wird eingeengt,  zum Schluss unter vermindertem Druck, wobei in zu  nehmendem Masse ein     Monoselen-Derivat    des     1-De-          hydro-butyl-testosterons    auskristallisiert.

   Das Pro  dukt wird abgerutscht, mit Äther ausgewaschen und  aus Äthylalkohol umgelöst; man erhält 7,5 g des  Monoselen - Derivats des     1-Dehydro-n-butyl-testo-          sterons    vom F. - 290-295  u. Z. Die nach Ab  trennung des     Monoselen-Derivates    anfallende Mutter  lauge wird im Vakuum zur Trockene eingedampft,  der Rückstand in Benzol gelöst und an Aluminium  oxyd nach der     Durchlaufmethode        chromatographiert.     Der zur Hauptsache kristallin erstarrende Rückstand  der eingedampften Spitzenfraktionen wird unter Zu  satz von 5 g Aktivkohle aus Methanol umgelöst.

   Man  erhält 21,4 g     1-Dehydro-17a-n-butyl-testosteron    in  Form kleiner derber Prismen oder     Rhomboeden.     



  Zur Gewinnung des Ausgangsmaterials wird     zu     31,4 g     Androsten-3,17-dion-3-enoläthyläther,    gelöst  in 600     cm3    Benzol unter Rühren und in     Argon-          Atmosphäre    innerhalb 4 Stunden eine     n-Butyllithium-          Lösung    in     Pentan,    hergestellt aus 20 g     Lithium,     eingetragen. Anschliessend rührt man weitere 4-5    Stunden bei Zimmertemperatur und     zuletzt    noch  1-2 Stunden bei Siedetemperatur.

   Nach dem Ab  kühlen wird das     Reaktionsgemisch    mit Eiswasser  versetzt und hierauf mit     doppeltnormaler        Salzsäure     angesäuert. Die     Benzol-Pentan-Schicht    trennt man  ab, wäscht sie mit Wasser neutral, trocknet und  dampft sie zur Trockene ein. Der Rückstand, um  kristallisiert aus Äthylalkohol, liefert 30,2 g     n-Butyl-          testosteron.     



  Für die Herstellung des Ausgangsmaterials eignet  sich in gleicher Weise die Umsetzung von     And'ro-          sten-3,17-dion-3-pyrrolidyl-enamin    mit n -     Butyl-          magnesiumchlorid    in Äther.  



  <I>Beispiel 6</I>  42 g 17a -     Allyl    -     testosteron,    hergestellt nach  A.     Butenandt     &  D. Peters, Berichte der deutschen  chemischen Gesellschaft 71, 2688-2695 (1938),  werden in 600     cm3        tert.        Amylalkohol    und 25     cm3     Eisessig gelöst. Man fügt 4 g Quecksilber hinzu und  erwärmt das Gemisch unter Rühren und überleiten  von Stickstoff zum Sieden. Nun tropft man im Ver  laufe von 5 Stunden eine     Auflösung    von 23 g Selen  dioxyd in 270     cm3        tert.        Amylalkohol    zu und kocht  anschliessend weitere 5 Stunden.

   Das hernach abge  kühlte Reaktionsgemisch wird mit     Methylenchlorid     verdünnt und nach Zugabe von 30g Aktivkohle  blank filtriert. Man wäscht das dunkelgelbbraune  Filtrat nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung,       doppeltnormaler    Natronlauge und Wasser. Nach dem  Trocknen über     Natriumsulfat    wird der     Methylen-          chlorid-Extrakt    eingeengt, wobei das     Monoselen-          Derivat    des     1-Dehydro-17a-allyl-testosterons    aus  kristallisiert.

   Die nach Abtrennung des     Monoselen-          Derivates    anfallende Mutterlauge wird vollständig  eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxyd       chromatographiert.    Die Spitzenfraktionen     liefern     nach Eindampfen und     Umkristallisieren    aus Methanol  24,8 g     1-Dehyd'ro-17a        allyl-testosteron.     



  <I>Beispiel 7</I>  Zu 42 g     17a#-n-Propyl-testosteron    in 600 cm?,       tert.        Amylalkohol    und 25     cm3    Eisessig wird nach  Zugabe von 4 g Quecksilber unter Rühren und über  leiten von     Stickstoff    bei Siedetemperatur eine Auf  lösung von 23 g     Selendioxyd    in 260     cm3        tert.        Amyl-          alkohol    innerhalb 8 Stunden     zugetropft    und an  schliessend weitere 5 Stunden am     Rückfluss    gekocht.

    Das abgekühlte Reaktionsgemisch verdünnt man her  nach     mit    Essigester, fügt 30 g Aktivkohle hinzu  und     filtriert.    Die     Essigesterlösung    wird nacheinander  mit     Ammoniumsulfid-Lösung,        verd.        Sodalösung    und  Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wo  bei das     Monoselen-Derivat    des     1-Dehydro-17a-n-          propyl-testosterons    in kleinen Prismen auskristalli  siert. Das     Kristallisat    wird abgetrennt und aus     Äthyl-          alkohol    umgelöst.

   Man erhält 8,1 g     Monoselen-          Derivat    des     1-Dehydro-17a-n-propyl-testosterons,    das  bei     280-285     unter     Zersetzung        schmilzt.    Die nach  Abtrennung des     Monoselen-Derivates    anfallende      Mutterlauge wird vollständig eingedampft und der  Rückstand nach der     Durchlaufmethode    an Alumi  niumoxyd     chromatographiert.    Die eingedampften,  kristallinen     Spitzenfraktionen    liefern nach     Umlösen     aus Methanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle  27,

  1 g     1-Dehyd'ro-17a-n-propyl-testosteron.     



  Das oben     verwendete    Ausgangsmaterial lässt sich  z. B. auf folgende Weise gewinnen:       .66,0    g     17ar-Allyl-androstendiol,    hergestellt nach  A.     Butenandt     &  D. Peters, Berichte der deutschen  chemischen Gesellschaft 71, 2688-2695 (1938),  werden in 2000     cm3    Feinsprit nach Zugabe von 9 g       Raney-Nickel    bei Zimmertemperatur unter einem       Überdruck    einer 2 m hohen Wassersäule mit Wasser  stoff geschüttelt. Die     Hydrierung    bleibt nach Auf  nahme eines     Mol-Aquivalentes    Wasserstoff stehen.

    Der Katalysator wird abgetrennt und das Filtrat bis  zur beginnenden     Kristallisation    konzentriert, das  Produkt     abgenutscht    und getrocknet. Man erhält  59 g     17a-n-Propyl-androstendiol.     



  40,0 g     17a@n        Propyl-androstendiol    werden in  1600     cms        Toluol    und 360     cms        Cyclohexanon    gelöst.  Man erwärmt zum Sieden und destilliert 200 bis  300     cms        Toluol    ab, bis die Feuchtigkeit restlos ent  fernt ist. In die noch warme Lösung fügt man 40 g       Aluminiumisopropylat    und kocht anschliessend 30  Minuten unter     Rückfluss,    wobei weitere 300     cm3          Toluol        abdestilliert    werden.

   Hernach kühlt man auf  90-100 , gibt 200     cms    Wasser hinzu und bläst mit  tels Wasserdampf alle flüchtigen Anteile ab. Das  ausgefallene Reaktionsprodukt     wird        abgenutscht    und  aus Essigester     umkristallisiert,    wobei 29,7 g     17cc        n-          Propyl-testosteron    erhalten wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Dehydrierung von in 1,4-Stellung oder in 1-Stellung gesättigten 3-Oxo-steroiden zu 41.4-3-Oxo-steroiden mittels einer dehydrierend wir kenden Selenverbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrierung in Gegenwart eines Me- talles der zweiten Nebengruppe des periodischen Systems durchführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Metalle fein verteiltes Queck silber oder Zink verwendet werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die nach Abtrennung der d1,4-3-Oxo-steroide erhaltenen selenhaltigen Mutter laugen mit desaktiviertem Raney-Nickel behandelt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Oxo-steroid der Pregnanreihe als Ausgangsstoff verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,11,20-Trioxo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan als Ausgangsstoff verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, d'ass man die bei der Dehydrierung von Cortison oder seiner 21-Ester nach Abtrennung des 1-Dehydrocortisons oder seiner 21-Ester erhaltenen Mutterlaugenprodukte als Aus gangsstoffe verwendet.