CH346881A

CH346881A - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten

Info

Publication number: CH346881A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Anton Dr Ebnoether; J Dr Lindenmann Adolf
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1956-09-17
Filing date: 1956-09-17
Publication date: 1960-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen Pyrazolon Derivaten der Formel I gelangt
EMI1.1

<tb> CH3-C <SEP> NCH3
<tb> <SEP> R <SEP> R <SEP> = <SEP> Äthyl, <SEP> Isopropyl
<tb> <SEP> R-C <SEP> N
<tb> <SEP> C <SEP> N-CH3
<tb> <SEP> O
<tb> wenn man co- (N-Methyl-piperidyl-4)-ct)'-methyl- hydrazin mit a-22ithyl-acetessigester oder mit a-Isopropyl-acetessigester umsetzt. Gegebenenfalls kann man dabei entstandene Isomere nach an sich bekannten Methoden voneinander trennen.

Im Hauptpatent wurde die Herstellung von Verbindungen beispielsweise der Formel II
EMI1.2
durch Umsetzung von einseitig substituierten Hydrazinderivaten z. B. mit 1B-Ketocarbonsäureestern beschrieben, das heisst von Pyrazolon-Derivaten, die als Ringglied eine NH-Gruppe enthalten. Es wurde gefunden, dass bei der Verwendung von beidseitig substituierten Hydrazinderivaten die Reaktion in zwei Richtungen verlaufen kann, so dass 2 isomere Pyrazolon-Derivate der Formeln IIIa und IIIb entstehen können:
EMI1.3

Sie werden als Gemische erhalten, die man in die beiden isomeren Pyrazolon-Derivate nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Endprodukte und/oder geeigneter Derivate derselben, trennen kann.

Auf die Ermittlung der genauen Konstitution wurde im vorliegenden Fall verzichtet, zumal da die erhaltenen Endprodukte als Basen mit organischen und anorganischen Säuren wohldefinierte, beständige und bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden, deren Eigenschaften eine eindeutige Charakterisierung der Verbindungen ermöglichen.

Beispiel 1 I-\T-Methyl-piperidyl-4')-2,3-dimethyl- propyl-pyrazolon-5 und 1,3 -Dimethyl-2-(N- methyl-piperidyl-4')-4-isopropyl-pyrazolon-5
In einer Stickstoffatmosphäre wird ein Gemisch von 24,5 g oo-(N-Methyl-piperidyl-4)-oo'-methyl-hy- drazin (100/ob Überschuss) und 27 g a-Isopropyl-acetessigester 2 Stunden auf 1600 und dann 51/2 Stunden auf 2000 erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Masse in Äther gelöst und die Lösung filtriert, wobei etwa 1 g ungelöste Kristalle verworfen werden. Nach Eindampfen der Ätherlösung wird der Rückstand unter 0,1 mm Hg destilliert, das zwischen 130 und 1700 übergehende, zähe Ö1 aufgefangen und in 57,7 cm 2n Salzsäure gelöst.

Man dampft die Lösung zur Trockne ein und löst den Rückstand in Aceton, worauf ein Monohydrochlorid nach kurzer Zeit auskristallisiert, das man abfiltriert, aus Chloroform-Aceton umkristallisiert und zur Reinigung nochmals in die freie Base überführt. Die Base wird destilliert und wieder in das Monohydrochlorid umgewandelt, das nach Umkristallisieren aus Chloroform-Aceton in hygroskopischen Nadeln erhalten wird. Smp. 254 2590. Aus sämtlichen Mutterlaugen werden mit Kaliumcarbonatlösung die Basen in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand nochmals bei 0,1 mm Hg destilliert.

Das ölige Destillat wird in der zur Herstellung des Monohydrobromids berechneten Menge wässeriger Bromwasserstoffsäure gelöst, die Lösung eingedampft und der getrocknete Rückstand in Aceton aufgenommen. Das auskristallisierte rohe Monohydrobromid liefert bei der fraktionierten Kristallisation aus Isopropanol-Aceton-Äther 1:1:1 ein reines, einheitliches Monohydrobromid vom Smp.

215-219" (Zers.). Dieses Hydrobromid wird in das entsprechende Monohydrochlorid übergeführt, das sehr hygroskopisch ist und sich als nicht identisch mit dem zuerst erhaltenen Monohydrochlorid vom Smp. 25/1 2590 erweist.

Zur Erhöhung der Ausbeute kann die Trennung über das Hydrochlorid und dann über das Hydrobromid mit den Mutterlaugen wiederholt werden.

Beispiel 2 Pyrazolon- 5 -Derivat aus a-Äthyl- acetessig- ester und co-(N-Methyl-piperidyl-4)-os'-me- thyl-hydrazin 7,82 g w-(N-Methyl-piperidyl-4)-w'-methyl-hy- drazin (100/o Überschuss) und 7,82 g a-Äthyl-acetessigester werden vermischt und 2 Stunden auf 1600 erwärmt, wobei etwa 2,5 cm Äthanol und Wasser abdestillieren. Dann wird die Masse in einer Stickstoffatmosphäre noch 2 Stunden auf 1800 und 3 Stunden auf 2000 erwärmt. Das dunkelgefärbte Reaktionsprodukt wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung von etwas kristallin ausgeschiedenem Material abfiltriert und eingedampft.

Man destilliert den Rückstand im Vakuum, fängt die unter 0,08 mm Hg von 135 bis 1600 übergehende Fraktion auf und löst dieses schwach gelb gefärbte Öl in 20 cm 2n wässeriger Bromwasserstoffsäure. Beim Eindampfen dieser Lösung kristallisiert der Rückstand aus; man digeriert ihn mit siedendem Aceton und erhält nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol hygroskopische Kristalle eines Monohydrobromids, das bei 2302350 (Zers.) schmilzt.

In den Mutterlaugen ist das zweite isomere Pyrazolon-Derivat enthalten.

Beispiel 3
Pyrazolon-5-Derivat aus ctIsopropyl-acet- essigester und o- (N-Methyl-piperidyl-4)-c, o'- methyl-hydrazin
Man erhitzt die Mischung von 2,86 g os-(N-Me- thyl-piperidyl-4)-os'-methyl-hydrazin und 3,16 g a-Isopropyl-acetessigester in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden auf 1600 und dann weitere 5 Stunden auf 2000 und destilliert das zähflüssig gewordene Reaktionsgemisch unter 0,04 mm Hg. Die von 100 bis 1700 übergehende Fraktion wird nochmals unter dem gleichen Druck destilliert, wobei zunächst von 100 bis 1200 eine geringe Menge Substanz in nadelförmigen Kristallen sublimiert.

Die Hauptfraktion geht zwischen 120 und 140 als zähes gelbes Öl über.

Ihre Lösung in 7,8 cm 1 ,282n Salzsäure wird eingedampft, und der schaumige Rückstand in Aceton gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Hydrochlorid des Pyrazolonderivates in Nadeln aus, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform/Aceton analysenrein sind. Smp. 254-258" (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolon Derivaten der Formel EMI2.1 <tb> C$fCclx <SEP> xNI;} <SEP> CH3 <SEP> R <SEP> = <SEP> Äthyl, <SEP> Isopropyl <tb> <SEP> II <SEP> I <SEP> I( <SEP> Äthyl, <tb> <SEP> C <SEP> l <SEP> N-CH3 <tb> <SEP> 0 <tb> o <tb> dadurch gekennzeichnet, dass man cv-(N-Methyl- piperidyl-4)-cv'-methyl-hydrazin mit a-Äthyl-acet- essigester oder mit a-Isopropyl-acetessigester umsetzt.