CH347533A

CH347533A - Verfahren zur Herstellung des Phenylesters der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure

Info

Publication number: CH347533A
Authority: CH
Inventors: Lund Jensen Carl
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1955-09-08
Filing date: 1956-08-31
Publication date: 1960-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung des Phenylesters der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Phenylesters der 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, der bekanntlich das Wachstum von Tuberkulosebazillen verhindert, und zwar bei wesentlich geringeren Konzentrationen als die freie 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure oder ihre Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen. Der Phenylester hat, wie sich jetzt herausgestellt hat, gegenüber der freien Säure den weiteren Vorteil, dass bei seiner oralen Applikation zur Behandlung der menschlichen Tuberkulose die unerwünschten Nebenwirkungen der freien Säuren, z. B. Unwohlgefühl, Kopfschmerzen und gastro-intestinale Irritation, nicht oder in wesentlich geringerem Grade auftreten.

Der Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure konnte bisher in technischem Massstabe nicht durch direkte Veresterung der Säure mit Phenol hergestellt werden. Er ist vielmehr lediglich auf indirektem Wege durch umständliche und kostspielige mehrstufige Verfahren, z. B. die in der USA-Patentschrift Nr. 2604488 und in der franz. Patentschrift Nr. 1 074919 beschriebenen Verfahren erhalten worden.

Es wurde nun gefunden, dass der Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure durch direkte Veresterung dieser Säure mit Phenol erhalten werden, wenn ein Gemisch der beiden Ausgangsverbindungen in Gegenwart von Phosphorpentoxyd oder einer Polyphosphorsäure, die über 750/0 P,O, enthält, erhitzt wird. Die günstigste Reaktionstemperatur liegt zwischen 80 und 1200 C.

Wenn eine Polyphosphorsäure verwendet wird, so muss diese wie gesagt mindestens 750/0 P2O5 enthalten; denn bei niedrigerem P2O5-Gehalt fällt die Esterausbeute sehr stark. Schon bei einem P205 Gehalt von 71 0/0 wird überhaupt kein Phenylester gebildet. Mit steigendem P2O5-Gehalt der Polyphosphorsäure steigt die Esterausbeute, und es wird daher zweckmässig eine Polyphosphorsäure verwendet, die über 800/o, PsO5 enthält.

Die beim Verfahren gemäss der Erfindung erzielte Phenylesterausbeute hängt von der angewendeten Menge Phenol und von der angewendeten Menge Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure ab. Gute Ausbeuten werden mit 2,5-8,0 Mol Phenol pro Mol 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure erzielt. Bei Anwendung von Phosphorpentoxyd erhält man die besten Ausbeuten mit 2,5-4,0 Mol Phenol pro Mol Säure, während man bei Anwendung einer Polyphosphorsäure die besten Ausbeuten mit 5-8 Mol Phenol pro Mol Säure erhält. Die angewendete Menge Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure, die zu besonders guten Ausbeuten führt, entspricht 1,5-3,0 Mol P205 pro Mol 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, 10,0 g Phenol und 15,0 g Polyphosphorsäure mit einem Gehalt von 82,7 O/o P205 wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 1000 C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen wird. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und der Filterrest, der aus stark verunreinigtem Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure besteht, wird mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung ausgewaschen und bei 75 C getrocknet.

Der unreine Phenylester wird in 150 ml heissem Benzol gelöst und zur Entfernung einer geringen Menge unlöslicher Substanz filtriert, worauf das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Die erhaltene gelbe Kristallmasse, 6,1 g, besteht aus noch unreinem Phenylester der 2- Hydroxy -4- amino - benzoesäure, Schmelzpunkt 147-149"C. Ausbeute 81,80/a. Zur weiteren Reinigung wird eine Mischung von 5,0 g des gelben Phenylesters, 0,3 g Zinkstaub, 0,3 g Ammoniumchlorid und 50 ml Äthanol, 96 O/o, 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, worauf 0,3 g Entfärbungskohle zugesetzt und das Gemisch erneut 5 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. Die erhaltene Suspension wird filtriert und das Filtrat wird mit 50 ml Wasser versetzt, worauf die erhaltene Lösung auf 5o C abgekühlt wird.

Die ausgeschiedenen weissen Kristalle des Phenylesters werden bei 75 C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4,5 g Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure, Schmelzpunkt 148-150" C, oder 73,60/o.

Die Reinigungsstufe mit Benzol kann unterbleiben. Die Ausbeute steigt dann auf 78 /o.

Bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 80,8 O/o P2O5 beträgt die Ausbeute an unreinem Phenylester 80,00/0, während sie bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 84,0 0/o P205 84, 0 /o und bei Anwendung einer Polyphosphorsäure mit 88,50/0 P205 86, 6 /o beträgt.

Beispiel 2
Ein Gemisch von 5,0 g 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure, 20,0 g Phenol und 10,0 g Phosphorpentoxyd wird unter Rühren 2 Stunden lang auf 100"C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet wird.

Der aus Benzol erhaltene unreine Phenylester der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure ist hellbraun und schmilzt bei 149-150" C. Ausbeute 800/0. Der Ester kann durch Lösen in heissem Athanol und Zusatz eines gleichen Volumens Wasser in weisse Kristalle umgewandelt werden, die bei 149-1500 C schmelzen. Ausbeute 67,5 O/o.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des Phenylesters der 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Hydroxy-4-amino-benzoesäure mit Phenol in Gegenwart von Phosphorpentoxyd oder einer Polyphosphorsäure, die über 750/0 P205 enthält, erhitzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen 80 und 120"C erhitzt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine Polyphosphorsäure mit über 800/0 P205 verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Phosphorpentoxyd und 2,5 bis 3,0 Mol Phenol pro Mol 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Polyphosphorsäure und 5-8 Mol Phenol pro Mol 2-Hydroxy-4-amino- benzoesäure verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol 2-Hydroxy-4-aminobenzoesäure 1,5-3,0 Mol Phosphorpentoxyd oder die entsprechende Menge Polyphosphorsäure verwendet werden.