CH349268A - Procédé de préparation de composés thérapeutiques - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de composés thérapeutiques    La présente invention a pour objet un procédé de  préparation des     phénothiazylalcoyl-pipérazines    ré  pondant à la formule générale suivante  
EMI0001.0002     
    et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques.

    Dans cette formule, A est S,     SO    ou     SO.,    X est H,  un halogène, un groupe     alcoxy    inférieur ou alcoyle  inférieur, Y est un groupe     alcoylène    inférieur, Z est  H ou un groupe alcoyle inférieur et R est un groupe  alcoyle inférieur non saturé ou un groupe     hydroxy-          alcoyle,        hydroxycycloalcoyle,        acyloxyalcoyle,        alcoxy-          alcoyle,        hydroxyalcoxyalcoyle    ou     carbalcoxy.    Sont re  présentatifs du groupe R les groupes allyle,

       propar-          gyle,        butényle,        2-hydroxyéthyle    et ses esters tels que  acétate,     propionate,        carbamate,        diméthylcarbamate,     carbonate, et ses éthers comme les éthers méthylique,  éthylique,     hydroxyéthylique    ainsi que les groupes     2-          hydroxyéthoxypropyle,        2-hydroxypropoxyéthyle,    etc.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en  ce qu'on fait réagir un composé de formule  
EMI0001.0026     
    avec un composé de formule  
EMI0001.0027     
    W et T étant des restes qui     s'éliminent    au cours de  la réaction à l'exception du groupe Y contenu dans  l'un d'eux ou d'un groupe     Yi    transformable en le  groupe Y par réduction, et en ce que, dans     ce    der  nier cas, on effectue ladite réduction.  



  Les     phénothiazyl-pipérazines    de formule 1 ont  une action thérapeutique sur le système nerveux cen  tral en ce sens qu'elles exercent un effet     calmant    ou       tranquillisant.    Ainsi, l'inquiétude et     l'hyperactivité    de  malades     souffrant    de troubles mentaux sont soula  gées, ce qui permet une amélioration de l'appétit et  du sommeil. Ces composés sont utiles en calmant  l'anxiété et la tension résultant de causes multiples,  par exemple des perturbations gynécologiques, des  maladies dermatologiques, le milieu     environnant,    la  tension prémenstruelle, la dysménorrhée et la mé  nopause.  



  En plus de leur emploi dans le traitement de la  nausée et des vomissements, certains de ces composés  possèdent des propriétés     antihistaminiques,    soula  geant ainsi les troubles allergiques de nature locale  ou générale. D'autres composés présentent un spectre  étendu de propriétés antifongiques.  



  A la différence de la     plupart    des médicaments       neuropsychiatriques    en usage     clinique,    les composés  préférés de la classe ci-dessus montrent peu     d'effets     secondaires fâcheux. Parmi les     effets        secondaires    in  désirables abaissés à un minimum par l'emploi de       ces    composés, on a la bouche sèche, la mydriase,      la chute de pression sanguine et la tachycardie. En  vertu de l'incidence moindre de ces effets secondai  res, les composés peuvent être employés avec une  sûreté relative avec des barbituriques comme médi  cation     préopératoire    en vue de réduire l'anxiété.  



  Bien que tous les composés de formule I présen  tent les propriétés précitées, l'intensité de ces pro  priétés     diffère    naturellement selon les substituants.  Pour     l'application        chimiopsychothérapeutique,    il est  préférable que X soit un chlore ;

   que A soit S, Y un       groupe        alcoylène    contenant 3-4 atomes de carbone  et R un groupe     p-hydroxyéthyle    ou un groupe alcoyle  non saturé ayant 2-4 atomes de carbone, par exem  ple un groupe allyle,     propargyle    ou     butényle.    Par  augmentation du nombre d'atomes de carbone dans  Y jusqu'à 5-6, on obtient une     diminution    de l'effet  apaisant et une augmentation des propriétés     anti-          microbiennes.     



  Comme les composés de formule I sont pour la  plupart insolubles dans les     milieux    aqueux, on les  administre de     préférence    sous la forme d'un sel  d'addition d'acide soluble, non toxique, par exemple  le chlorhydrate, le     maléate,    le tartrate, le citrate, etc.  Le mode préféré d'administration est la voie orale au  moyen de tablettes ou d'élixirs ou autres     formes    phar  maceutiques qui se prêtent à une telle     administration.     Dans certains cas où l'administration parentérale est  indiquée, le composé sous la forme d'un sel d'addi  tion d'acide non toxique est préparé en solutions ou  suspensions stériles.  



  En vue d'exercer une action     antimicrobienne,    les  composés sont administrés de préférence localement  en onguents ou crèmes.  



  Le procédé selon l'invention peut être     mis    en     aeu-          vre    de diverses façons. Ainsi, on peut     condenser    une       10-w-chloroalcoyl-phénothiazine    ou un     tosylate    de       phénothiazylalcanol    avec une     pipérazine    substituée au  moins par le reste R, en utilisant un excès de la base       pipérazinique    pour     fixer    l'acide chlorhydrique formé  au cours de l'alcoylation.  



  On peut également condenser un     chlorure    d'acide       phénothiazylalcanoïque    avec une     pipérazine    substi  tuée au moins par le reste R, pour former une amide  intermédiaire qui est aisément réduite au moyen  d'hydrure     d'aluminium-lithium    de la manière habi  tuelle.  



  On peut encore condenser une     phénothiazine     avec une     pipérazine        w-haloalcoylée,    de préférence  dans de l'ammoniac liquide comme solvant, en pré  sence d'un agent de condensation basique comme       l'amidure    de sodium.

   Ainsi, en ajoutant une mole de       phénothiazine    ou d'une     phénothiazine    substituée à un  équivalent     d'amidure    de sodium dans de l'ammoniac  liquide, on forme le dérivé     N-sodé    de la     phénothia-          zine.    L'alcoylation du dérivé sodé de la manière cou  rante avec un halogénure de     pipérazino-alcoyle,    par  exemple la     1-allyl-4-(3-chloropropyl)-pipérazine,    don  ne la     1-allyl-4-[3-(10-phénothiazyl)-propyl]-pipéra-          zine.    Bien que l'on puisse également utiliser le bro  mure ou le     tosylate,

      il est préférable d'employer le    chlorure en raison de sa facilité de préparation et  de manipulation.  



  Les composés de formule I sont en général obte  nus à l'état d'huiles visqueuses à point d'ébullition  élevé, qui sont     aisément    purifiées par conversion en  l'un ou l'autre sel, par exemple le     dichlorhydrate,     le     dimaléate,    etc.  



  Lorsque le reste R du produit     final    est un groupe       carbalcoxy,    par exemple     carbéthoxy,    ce groupe peut  être subséquemment hydrolysé avec un     acide    aqueux.  Le produit de l'hydrolyse possédant une     fonction     amine secondaire, en position 1 du noyau     pipérazi-          nique,    peut être     alcoylé    avec du     bromoéthanol    ou de  l'oxyde d'éthylène, ce qui introduit un groupe     hydro-          xyéthyle    dans ladite position.  



  Les composés de formule I dans lesquels R repré  sente un groupe alcoyle inférieur qui est encore  substitué par un hydroxyle, par exemple     2-hydroxy-          éthyle,    peuvent être subséquemment transformés en  d'autres composés de formule I, par     éthérification    du  groupe     hydroxyle.    A cet effet, le groupe     .hydroxyle     est remplacé par un halogène à l'aide de chlorure de       thionyle    ou de     pentachlorure    de phosphore,

   obtenant  de cette manière le dérivé     2-chloro-éthyl-pipérazini-          que.    Par réaction de ce dérivé avec un     alcoylate    alca  lin, par exemple     l'éthylate    de sodium, on obtient le  dérivé     2-éthoxyéthyl-pipérazinique.    En substituant un  dérivé     monosodique    d'un alcool     polyhydroxylé    à       l'éthylate    de sodium, par exemple le dérivé     monoso-          dique    d'éthylène-glycol ou de propylène-glycol, on  obtient les éthers-alcools correspondants.  



  Les dérivés     sulfoxylés    des     phénothiazines    de dé  part peuvent être obtenus par traitement de ceux-ci  avec de l'eau oxygénée dans de l'éthanol.  



  Lorsqu'on désire une     sulfone,    on poursuit l'oxy  dation de la     sulfoxy-phénothiazine    au moyen d'agents  tels que l'oxyde chromique dans l'acide acétique,  obtenant ainsi la     sulfone.       Les exemples ci-après illustrent le procédé selon  l'invention.  



  <I>Exemple 1</I>       1-(2-hydroxyéthyl)-4-          (3-(2-ehloro-10-phénothiazyl)-propyl        j-pipérazine     <I>Préparation</I>  <I>du composé</I>     phénothiazinique   <I>de départ</I>  A une suspension     d'amidure    de sodium (obtenue  à partir de 3 g de sodium) dans 300 ce d'ammo  niac liquide, on ajoute 30 g de     2-chlorophénothiazine.     Après agitation durant une heure, on ajoute 19 g de       1-bromo-3-chloro-propane.    On laisse     l'ammoniac     s'évaporer et l'on ajoute alors au résidu 200 ce  d'eau. La couche huileuse qui se sépare est extraite  à l'éther.

   On sèche les extraits éthérés sur du sulfate  de sodium anhydre, on filtre et on     concentre.    On  obtient de la     10-(3-chloropropyl)-2-chlorophénothia-          zine    sous la forme d'une huile brute.      <I>Mise en</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>  On chauffe pendant 18 heures sur bain de vapeur  un mélange de 25 g de     1-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine     et de 15 g de la     10-(3-chloropropyl)-2-chlorophéno-          thiazine    brute obtenue plus haut. Le mélange est  décomposé par l'addition de 200     cm3    d'eau et l'on  extrait le mélange aqueux à plusieurs reprises avec  de l'éther.

   On extrait alors la couche éthérée avec  de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise la couche  acide au moyen d'une solution d'hydroxyde de so  dium et l'on extrait à l'éther l'huile résultante. Les  extraits éthérés sont séchés, concentrés et le résidu  est distillé, ce qui donne le produit de cet exemple  sous la forme d'une     huile    ayant     un        P.E.    de 278   281  C/1,0 mm. L'huile du distillat cristallise dans le  collecteur et, par recristallisation à partir d'acétate  d'éthyle, le produit fond à 100 -     101,1    C.  



  Une solution de 10 g de la base libre contenue  ci-dessus dans 100     cm3    d'éthanol absolu est traitée  avec une solution saturée d'acide chlorhydrique dans  de l'éthanol anhydre. Par addition de 100     cm3    d'éther  anhydre, on isole le chlorhydrate.

   On le purifie par  recristallisation à     partir    d'éthanol et on l'obtient sous  la forme de cristaux blancs,     P.F.    222 - 2230 C:  Le     dimaléate    se prépare par addition d'un excès  d'acide maléique dans de l'acétate     d'isopropyle    à une  solution de     1-(2-hydroxyéthyl)-4-[3-2-(2-chloro-10-          phénothiazyl)-propyl]-pipérazine    dans de     l'acétate          d'isopropyle,        P.F.    179 - 1800 C.  



  En suivant le mode opératoire     précédent    et en  utilisant de la     3-chlorophénothiazine    ou de la       4-chlorophénothiazine    comme matière de départ, on  obtient les isomères correspondants, que l'on isole  à l'état de     dichlorhydrates    comme décrit ci-dessus.  Chacun de ces sels cristallise à partir d'alcool avec  une     1/z    mole d'eau de cristallisation. Le     dichlorhy-          drate    de l'isomère     3-chloro    fond à 189-191 Cet le  sel de l'isomère     4-chloro    fond à 1800 C.  



  <I>Exemple 2</I>       1-(2-hydroxyéthyl)-4-          [3-(2-méthyl-10-phénothiazyl)-propyl)-pipérazine     <I>Préparation</I>  <I>du composé</I>     phénothiazinique   <I>de départ</I>  Une suspension de 115 g de     2-méthylphénothia-          zine    dans 200     cm3    d'acrylonitrile est refroidie à  -     501,    C dans un bain acétone-neige carbonique.

   On  ajoute au mélange 5     cm3    d'une solution alcoolique  à     40        %        de        choline        et        on        laisse        le        mélange        revenir     à la température ordinaire. On chauffe le mélange  sur bain de vapeur pendant une heure et on le verse  dans 5 litres d'acétone, après quoi le nitrile cristallise.

    L'hydrolyse du nitrile se fait par ébullition sous re  flux avec de l'hydroxyde de     sodium    alcoolique  aqueux à 10 0/0, suivie d'une acidification ce qui  donne de l'acide     (3-(2-méthyl-10-phénothiazyl)-pro-          pionique.    L'acide ainsi obtenu est converti en solution  éthérée en le chlorure d'acide par traitement avec  du chlorure de     thionyle    et de la     pyridine.    Le     chlorure       d'acide est purifié par recristallisation à partir d'éther  de pétrole.  



  <I>Mise en</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>  On agite et l'on     chauffe    sur bain de vapeur pen  dant 16 heures un mélange de 10 g de chlorure de       0-(2-méthyl-10-phénothiazyl)-propionyle    et de 30 g  de     1-(2-hidroxyéthyl)-pipérazine.    On traite le mélange  à l'eau, on extrait l'huile avec du chloroforme puis  l'on extrait la couche de chloroforme au moyen d'aci  de chlorhydrique dilué. Les extraits acides sont ren  dus basiques avec de l'hydroxyde de sodium dilué et  l'huile est extraite avec du chloroforme.

   La concen  tration de la couche de chloroforme fournit une huile  visqueuse qui se solidifie par trituration avec de  l'éther de pétrole ; on obtient la     1-(2-hydroxyéthyl)-          4    -[     (1-        (2-méthyl-10-phénothiazyl)    -     propionyl]    -     pipéra-          zine.     



  La réduction de ce composé intermédiaire se fait  comme suit  à une solution de 2 g d'hydrure de     lithium-alu-          minium    dans 100     cm3        d'éther    anhydre on ajoute en  une heure une solution de 12 g de     1-(2-hydroxy-          éthyl)-4-[        R-(2-méthyl-10-phénothiazyl)-propionyl]        -pi-          pérazine    dans 65     cm3    de     tétrahydrofuranne    anhydre.

    On fait bouillir sous reflux le mélange de réaction  pendant 8 heures et on le     décompose    avec une quan  tité minimum d'eau contenant une faible quantité  d'hydroxyde de sodium. Le mélange est filtré, le fil  trat est séché sur du sulfate de sodium, concentré  sous vide et cristallisé.    <I>Exemple 3</I>  <I>Préparation</I>  <I>du composé</I>     pipérazinique   <I>de départ</I>  Ce composé, la     1-(2-éthoxyéthyl)-4-(3-hydroxy-          propyl)-pipérazine,    se prépare en chauffant un mé  lange de 33 g de     1-(2-éthoxyéthyl)-pipérazine    et de  10 g de     3-chloropropanol    sur bain de vapeur pen  dant 8 heures tout en agitant.

   On traite le mélange  de réaction avec de l'eau, on le sature avec du car  bonate de potassium et on l'extrait à l'éther. Les  extraits éthérés sont séchés, concentrés, et le résidu  est fractionné,     P.E.    132- -1360 C /4,0 mm.  



  A une solution de 21,6 g du composé     pipérazi-          nique    préparé plus haut dans 200     cm3    de benzène  anhydre on ajoute 15 g de chlorure de     thionyle,    en  maintenant la température à 100 C au     cours    de l'ad  dition. Le mélange de réaction est mis à     bouillir    sous  reflux pendant 4 heures, on le refroidit et l'on filtre  rapidement le chlorhydrate hygroscopique, puis on  le lave avec du benzène. On met le sel     brut    en sus  pension dans 150     em7-    de toluène     sec    et l'on fait bar  boter de l'ammoniac gazeux -à travers le mélange tout  en refroidissant.

   Les sels     minéraux    sont filtrés et la  solution     toluénique    de     1-(3-chloropropyl)-4-(2-étho-          xyéthyl)-pipérazine    est utilisée dans le stade suivant.      <I>Mise en</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>  A une suspension     d'amidure    de sodium (obtenue  à partir de 2,5 g de sodium) dans 200     cm3    de toluène  sec, on ajoute 21 g de     2-chlorophénothiazine.    Après  ébullition sous     reflux    durant une heure, on refroidit  le mélange et l'on ajoute goutte à goutte la solution       toluénique    de     1-(3-chloropropyl)

  -4-(2-éthoxyéthyl)-          pipérazine.    Quand     l'addition    est achevée, on fait  bouillir le mélange de     réaction    sous     reflux    et on  l'agite pendant 8 heures, on le     décompose    avec de  l'eau, puis on extrait la couche     organique    avec 200       cm3    d'acide bromhydrique à 48     fl/o.     



  La     couche        acide    est séparée,     mise    à     bouillir    sous  reflux pendant 6 heures, refroidie et rendue basique  avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On  extrait l'huile à l'éther, on sèche, concentre, et l'on  distille l'huile résiduelle.

   ,  <I>Exemple 4</I>       1-(2-hydroxyéthyl)-4-          [3-(5,5-dioxydo-10-phénothiazyl)-propyl]-pipérazine     <I>Préparation</I>  <I>du composé</I>     phénothiazinique   <I>de départ</I>  On prépare du dioxyde de     10-(3-chloropropyl)-          phénothiazine    par alcoylation de 23 g de dioxyde de       phénothiazine    avec 16 g de     1-chloro-3-bromopropane     en présence     d'amidure    de sodium (à partir de 2,5 g  de sodium), comme décrit dans l'exemple 1.  



  <I>Mise en</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>  Le chlorure brut ainsi obtenu est condensé avec  26 g de     1-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine    comme dans  l'exemple 1. Le produit de cet exemple forme un       dimaléate    cristallin.  



  <I>Exemple 5</I>       1-(2-hydroxyéthyl)-4-[3-(2-chloro-          5-oxydo-10-phénothiazyl)-propylj-pipérazine     <I>Préparation</I>  <I>du composé</I>     phénothiazinique   <I>de départ</I>  On agite une solution de 34 g de     2-chloro-10-(3-          chloropropyl)-phénothiazine    dans 1300     cm3    d'alcool  et on la chauffe tandis que l'on ajoute goutte à goutte  125     em3    d'eau oxygénée aqueuse à 25 %. On laisse  reposer le mélange de réaction pendant 2 jours et l'on  enlève l'alcool sous vide.

   On     recristallise    le résidu à  partir d'éthanol, obtenant le     5-oxyde    de     2-chloro-10-          (3-chloropropyl)-phénothiazine,        P.F.    106 - 1070 C.  



  <I>Mise en</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>  On chauffe un mélange de 9,5 g de l'oxyde obte  nu     ci-dessus        avec    25 g de     1-(2-hydroxyéthyl)-pip6ra-          zine    et on opère comme dans l'exemple 1.  



  Au lieu de distiller la base, que l'on obtient à  l'état de masse     cristalline,    on la     purifie    par     recristal-          lisation    à partir d'acétate d'éthyle,     P.F.    144 - 1450 C.  



  La base peut être     convertie    en son     dimaléate,    fon  dant à 174 -     175,,    C après     recristallisation    à partir  d'éthanol.    <I>Exemple 6</I>       1-allyl-4-[3-(2-chloro-          10-phénothiazyl)-propylJ-pipérazine     On agite et on chauffe sur bain de vapeur pen  dant 18 heures un mélange de 20 g de     10-(3-chloro-          propyl)-2-chlorophénothiazine    et de 18 g de     1-allyl-          pipérazine.    On dilue le mélange de réaction avec de  l'eau et on extrait à l'éther l'huile qui se sépare.

   Les  extraits éthérés sont extraits avec de l'acide chlorhy  drique dilué. On alcalinise la solution acide aqueuse  avec une solution d'hydroxyde de sodium et l'on ex  trait à l'éther le mélange résultant. Les extraits éthé  rés sont séchés et     concentrés    en un résidu     fournissant     le composé de cet exemple.  



  La base libre obtenue est convertie en son     di-          chlorhydrate    comme décrit dans l'exemple 1. Le     di-          chlorhydrate    se sépare en cristaux blancs et, après fil  tration, on le purifie par recristallisation à partir  d'éthanol,     P.F.    248 -     248,5o    C.  



  <I>Exemple 7</I>       1-(2-butényl)-4-[3-(2-méthoxy-10-          phénothiazyl)-propylj-pipérazine     L'une dés matières de départ, la     2-méthoxy-10-          (3-chloropropyl)-phénothiazine,    est préparée par       substitution        d'une        quantité        équivalente    de     2-méthoxy-          phénothiazine    à la     2-chloro-phénothiazine    dans  l'exemple 1.

   La réaction de cette     phénothiazine    avec  de la     1-crotonyl-pipérazine,    suivie de la réduction  avec de l'hydrure de lithium-aluminium, comme dé  crit dans l'exemple 3, fournit le composé de cet  exemple. La purification se fait de     préférence    par  conversion en     dichlorhydrate    suivie d'une recristal  lisation.  



  <I>Exemple 8</I>       1-(3-hydroxypropyl)-4-          [3-(10-phérzotlaiazyl)-propylj-pipérazine     <I>Préparation</I>  <I>du composé</I>     phénothiazinique   <I>de départ</I>  On prépare du     p-toluène-sulfonate    de     3-(10-phé-          nothiazyl)-propanol    en traitant 26 g du propanol  substitué dans 200     cm3    de chloroforme et 8 g de       pyridine    avec 20 g de chlorure de     p-toluène-sulfonyle,     en maintenant la température en dessous de     20     C.

    On enlève le chlorhydrate de     pyridine    par filtration  et on concentre sous vide le filtrat en un résidu con  sistant en l'ester     p-toluène-sulfonique    brut.  



  <I>Mise en</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>  On agite et chauffe sur bain de vapeur pendant  seize heures un mélange de 41 g de l'ester brut et  de 30 g de     1-(3-hydroxypropyl)-pipérazine.    Le mé  lange de réaction est décomposé avec de l'eau, on  extrait l'huile avec du chloroforme et l'on extrait la  couche     chloroformique    avec de l'acide chlorhydrique  dilué. On sépare la couche acide, on l'alcalinise avec  une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on  extrait l'huile avec du chloroforme.

        Les extraits     chloroformiques    sont séchés, concen  trés, et l'huile résiduelle est distillée,     ce    qui donne  la base de cet exemple,     P.E.    241-     246o    C/0,5 mm.

    <I>Exemple 9</I>  <I>Préparation</I>  <I>du composé</I>     phénothiazinique   <I>de départ</I>  A une suspension     d'amidure    de sodium (à partir  de 2,5 g de sodium) dans 300     cm3        d'ammoniac    li  quide, on ajoute 22,9 g de     2-méthoxyphénothiazine.     Après agitation durant 10 minutes, on ajoute goutte  à goutte 18 g de     1-bromo-3-ehloropropane    et on  laisse l'ammoniac s'évaporer.

   On décompose le mé  lange de réaction avec de l'eau et     l'huile    est extraite    à l'éther, séchée et     concentrée,    ce qui laisse comme  résidu la     10-(3-chloropropyl)-2-méthoxyphénothia-          zine.     



  <I>Mise en ouvre du procédé</I>  La base brute ci-dessus est chauffée avec 35 g de       1-carbéthoxypipérazine    sur     bain    de vapeur pendant  seize heures. Le mélange est     décomposé    avec de  l'eau, on extrait     l'huile    à l'éther, puis on la sèche et  la concentre. On obtient ainsi de la     1-carbéthoxy-4-          [    3 -     (2-méthoxy-10-phénothiazyl)        -propyl    ]     -pipérazine     brute.  



  En     procédant    comme décrit dans les exemples  précédents, on prépare les composés suivants (voir  formule I, dans laquelle A est un atome de soufre).  
EMI0005.0025     
  
    X <SEP> Z <SEP> <U>Y</U> <SEP> R <SEP> P.F. <SEP> du <SEP> sel
<tb>  H <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> 2-(2-hydroxypropoxy)-éthyl <SEP> 202-203C <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HC1
<tb>  2-chloro <SEP> H <SEP>   <SEP> 3-hydroxypropyl <SEP> 233-234 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>    <SEP> 2-méthyl <SEP>   <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 227-228 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>    <SEP> H <SEP> -CH2-CH(CH3)- <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 139-140 <SEP> dimaléate <SEP> .1/2 <SEP> H20
<tb>    <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> 2,3-dihydroxypropyl <SEP> 225-226 <SEP> .

   <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>    <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-hydroxy-3-isopropoxypropyl <SEP> 222-223 <SEP> .2 <SEP> HCI <SEP> .1/2 <SEP> 1120
<tb>    <SEP> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 227-228 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>    <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 212-213 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>  H <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 223-225 <SEP> .2 <SEP> HCl
<tb>  H <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-hydroxypropyl <SEP> 254-255 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>  2-chloro <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-hydroxypropyl <SEP> 253-254 <SEP> .2 <SEP> HCl
<tb>  2-méthyl <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 246-248 <SEP> .2 <SEP> HC1
<tb>  2-chloro <SEP> 2,5-diméthyl <SEP> -(CHz)3- <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 270-271 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>  2-méthoxy <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> (280-282/0,5 <SEP> mm <SEP> = <SEP> P.E.

   <SEP> base)
<tb>  2-chloro <SEP> H <SEP>   <SEP> 4-hydroxybutyl <SEP> 217-218 <SEP> .2 <SEP> HCl
<tb>  H <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-(5-hydroxypentoxy)-éthyl <SEP> (265-270/1 <SEP> mm <SEP> = <SEP> P.E. <SEP> base)
<tb>  2-chloro <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 201 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>    <SEP> H <SEP> -(CH2)3- <SEP> 2-hydroxycyclohexyl <SEP> 265-266 <SEP> .2 <SEP> HCl
<tb>    <SEP> H <SEP>   <SEP> propargyl <SEP> 211-212 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> .1/2 <SEP> H20
<tb>    <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-méthylallyl <SEP> 234-235 <SEP> . <SEP> 2 <SEP> HCl
<tb>    <SEP> H <SEP>   <SEP> 3-méthyl-2-butényl <SEP> (267-270/1 <SEP> mm <SEP> = <SEP> P.E. <SEP> base)
<tb>  2-fluoro <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 237-238 <SEP> .2 <SEP> HCl
<tb>  2-bromo <SEP> H <SEP>   <SEP> 2-hydroxyéthyl <SEP> 224-225,5 <SEP> .2 <SEP> HCl

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation des phénothiazylalcoyl- pipérazines répondant à la formule générale suivante et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques EMI0005.0030 dans laquelle A est S, SO ou S02, X est H, un halo gène, un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur, Y est un groupe alcoylène inférieur, Z est H ou un alcoyle inférieur et R est un alcoyle inférieur non saturé, un groupe hydroxyalcoyle, hydroxycycloal- coyle, alcoxyalcoyle,

   hydroxyalcoxyalcoyle, acyloxy- alcoyle ou carbalcoxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule EMI0005.0043 avec un composé de formule EMI0005.0045 W et T étant des restes qui s'éliminent au cours de la réaction à l'exception du groupe Y contenu dans l'un d'eux ou d'un groupe Yi transformable en le groupe Y par réduction, et en ce que, dans ce der nier cas,

   on effectue laditë -réduction. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir une phénothiazine de formule EMI0006.0005 avec une pipérazine de formule EMI0006.0007 dans lesquelles A, X, Z et R ont la définition indi quée dans la revendication, P et Q étant, l'un, de l'hydrogène, l'autre, un groupe alcoyle inférieur por tant un reste d'ester réactif, ce reste étant d'origine organique ou minérale. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on chauffe ensemble une phénothiazine ayant la formule EMI0006.0011 avec un composé pipérazinique de formule EMI0006.0014 dans lesquelles X, Z et R ont la définition donnée dans la revendication et où P est un groupe alcoyle inférieur portant un atome d'halogène ou un reste sulfonique. 3. Procédé suivant la sous-revendication 2, ca ractérisé en ce que P est un groupe alcoyle inférieur mono-halogéné. 4.

   Procédé suivant la sous-revendication 2, ca ractérisé en ce que P est un groupe alcoyle mono- chloré. 5. Procédé suivant la sous-revendication 2, caractérisé en ce que P est le groupe 3-chloropropyle. 6. Procédé suivant la sous-revendication 2, caractérisé en ce que P est le reste du tosylate d'un alcanol inférieur. 7. Procédé suivant la sous-revendication 2, caractérisé en ce que P est -CH.CH.#CH.,OTs, Ts étant le groupe p-toluène-sulfonyle. 8.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un agent de con densation basique, une phénothiazine ayant pour formule EMI0006.0029 avec un composé pipérazinique de formule EMI0006.0031 dans lesquelles X, Z et R ont la signification donnée dans la revendication et Q est un groupe alcoyle inférieur halogéné. 9. Procédé suivant la sous-revendication 8, caractérisé en ce que l'on exécute la réaction dans de l'ammoniac liquide en présence d'un amidure de métal alcalin. 10.

   Procédé suivant la sous-revendication 9, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en pré sence d'un sel de métal alcalin d'acide carbonique dans un solvant hydrocarburé aromatique inerte. 11. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait supplémentairement réagir une phénothiazylalcoyl-pipérazine de formule ci-dessus dans laquelle R est un groupe hydroxyalcoyle, avec un composé capable d'estérifier ledit groupe hydroxy- alcoyle. 12.

   Procédé selon la revendication, pour la fabri cation de 1-(2-hydroxyéthyl)-4-[3-(2-chloro-10-phé- nothiazyl)-propyl]-pipérazine et de ses sels d'addition d'acides non toxiques, caractérisé en ce qu'on chauffe ensemble du chlorure de 3-(2-chloro-10-phénothia- zyl)-propyle avec de la 1-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine.