CH636350A5 - Derives de l'acide 2-/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. - Google Patents

Derives de l'acide 2-/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Download PDF

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CH636350A5
CH636350A5 CH1279478A CH1279478A CH636350A5 CH 636350 A5 CH636350 A5 CH 636350A5 CH 1279478 A CH1279478 A CH 1279478A CH 1279478 A CH1279478 A CH 1279478A CH 636350 A5 CH636350 A5 CH 636350A5
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CH
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radical
formula
carbon atoms
trifluoromethyl
compounds
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CH1279478A
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Andre Allais
Jean Meier
Roger Deraedt
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Roussel Uclaf
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 2-[(4-quinoléinyl)amino] 5-fluorobenzoïque, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule:
(I)
dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle et R représente un atome d'hydrogène ou un groupement estérifiant, leurs sels avec les acides ainsi que leurs sels avec les bases quand R représente un atome d'hydrogène.
Par groupement estérifiant, on entend notamment les groupements estérifiants dérivés d'alcools renfermant de 1 à 18 atomes de carbone appartenant aux séries aliphatiques, cycloaliphatiques aromatiques ou aromatiques aliphatiques, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes, pouvant être susbtitués par un radical alcoylamino ou dialcoylamino, par un ou plusieurs radicaux carbonés insaturés linéaires ou ramifiés, par un ou plusieurs radicaux hydroxy, alcoxy, amino ou trifluorométhyle, par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou pouvant être susbtitués par un ou plusieurs hétérocycles eux-mêmes éventuellement substitués soit par l'un ou l'autre des substituants indiqués ci-dessus, soit par un autre hétéro-cycle, soit par un radical phényle lui-même éventuellement substitué.
Parmi les sels avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ceux formés avec les acides organiques comme l'acide formique, ou les acides alcanesulfoniques comme l'acide méthanesulfonique ou les acides arylsulfoniques comme l'acide paratoluènesulfonique.
Parmi les sels avec les bases, on peut citer les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, de potassium ou de calcium, ou les sels d'amines tels que les sels d'ammonium, d'ami-noalcool substitués ou non, les sels de lysine, d'arginine et de choline.
Le brevet français N° 2181807 et sa demande de certificat d'addition N° 2298330 utilisent comme produits intermédiaires les produits de formule (A):
(A)
dans laquelle X peut être un atome d'halogène et notamment de chlore ou un radical trifluorométhyle, et Z peut être un atome d'halogène et notamment un atome de chlore ou de brome, mais ces brevets ne décrivent ni n'envisagent aucun composé pour lequel Z représente un atome de fluor.
L'invention a notamment pour objet:
— Les composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases;
— les composés de formule I pour lesquels R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical
AN
/ \
Rt dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CH2)„, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5,
soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et ou bien Rt et R2, identiques ou différents, représentent s un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocy-clique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpho-linyle et N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de io carbone ou R représente un radical
-(CHjJn
V_/
Ì'
V=^2l. ;>
30
R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5 ou R représente un radical —CH2—CH OR4—CH2 OR5, dans lequel R4 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un radical cétonique de formule v'
P et Q représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Lorsque R représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle.
Lorsque A représente un radical alcoylène linéaire, il s'agit de préférence du radical — (CH2)2.
Lorsque A représente un radical alcoylène ramifié, il s'agit de préférence du radical isopropylène.
Lorsque Ri ou R2 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
n' représente de préférence le nombre 2, 3 ou 4.
Lorsque R3 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, de fluor ou de brome.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
Lorsque R3 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou n-butoxy.
Lorsque P et Q représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque P et Q représentent un radical aralcoyle, il s'agit de préférence du radical benzyle.
Lorsque P et Q représentent un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer particulièrement les composés de formule I dans laquelle R représente un radical méthyle,
60
un radical — (CH2)2N
ch3
/
\
ch3
un radical •
R2
-(CH2)2H
CF,
r\jr% ;
s / W
5
636 350
un radical — CH2—CH—CH2, ou un radical —CH2CHCH,OH,
I I I
0 0 oh
C /\
ch3 ch3
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a notamment pour objet les composés définis précédemment pour lesquels X représente un atome de chlore en position 7, les composés définis précédemment pour lesquels X est en position 8 et, parmi ces derniers, ceux pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que les sels desdits composés avec les acides.
Parmi les composés de l'invention, on retient plus particulièrement ceux qui sont définis ci-après dans les exemples.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utilisation en thérapeutique à titre de médicaments.
La présente invention a ainsi également pour objet des compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, un nouveau dérivé de l'acide 2-[(4-quinoléinyl)amino] 5-fluorobenzoïque de formule I ou un sel thérapeutiquement compatible de ce composé.
Parmi ces principes actifs, on retient notamment:
— le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle,
— le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl)méthyle,
— le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-diméthylaminoéthyle et son chlorhydrate,
— le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-[4-(3-trifluorométhyl)phénylpipérazin-l-yl]éthyle et son chlorhydrate,
— le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle.
Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, ou les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels, et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces conditions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffmiques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, et les conservateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale, pour le composé de l'exemple 1 ou 14.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule n -i dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle, à l'action d'un composé de formule IV
H
2
dans laquelle alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obbtenir un composé de formule
Nïï
COp alcoyle
X
que l'on soumet, si désiré, soit à l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule
X
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent de transestérification pour obtenir l'ester correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel, ou que l'on soumet, si désiré, dans le cas où il s'agit d'un ester d'alcool de formule
OH-CH-CH2,
I I O o
X
p q
à l'action d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir l'ester de 2,3-dihydroxypropyle correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, alcoyle représente le radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle;
— on condense les composés de formule III et IV en opérant en présence d'un acide minéral, comme par exemple l'acide chlorhydri-que;
— l'agent de saponification est la soude ou la potasse;
— la réaction de transestérification est effectuée par un alcool en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure, ou un alcoolate alcalin;
— la réaction de transestérification a lieu de préférence au sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 200° C;
— l'agent d'hydrolyse utilisé est l'acide chlorhydrique.
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L'invention a plus spécialement pour objet le procédé de préparation décrit ci-dessus dans lequel l'agent de transestérification est un alcool de formule: TOH dans laquelle T représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical r2
dans lequel A représente soit un radical alcoylène, linéaire de formule (CH2)n, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et ou bien Rt et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien Rt et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocy-clique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpho-linyle, N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou T représente un radical
R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-méthylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou T représente un radical — CH2—CH OR4—CH2 OR5 dans lequel R4 et R5 représentent un radical céto-nique de formule
\/
C
P et Q conservant la même signification que précédemment.
Les composés de formule III sont des produits connus; ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé indiqué dans le brevet français N° 1514280 ou le brevet français N° 1584746.
Les 2-amino 5-fluorobenzoates d'alcoyle sont en général des produits connus; ils peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit par Raymond N. Castle et coll., «J. Heterocyclic ehem.», 1965,2,459.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1:
2-(7-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle:
On porte au reflux une solution renfermant 11,7 g de 4,7-dichloroquinoléine et 10 g de 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle et 60 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On glace, filtre, essore le précipité obtenu; on le dissout dans 250 cm3 de méthanol, ajoute de la triéthylamine jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. On glace, filtre, lave au méthanol les cristaux, sèche. On recueille ainsi 12,2 g du produit recherché fondant à 180° C.
Exemple 2:
Acide 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoïque:
On introduit 1,8 g du produit préparé à l'exemple 1 dans une solution renfermant 25 cm3 d'une solution normale de soude, 25 cm3 d'eau et 100 cm3 de méthanol. On porte à 70-75° C pendant 1 Vi h. On chasse le méthanol. On ajoute 100 cm3 d'eau et 10 cm3 de diméthylformamide et porte au reflux. On ajoute 4 cm3 d'acide acétique. On maintient le mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 1 h, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obttient 1,715 g du produit recherché fondant à 341-342° C.
Exemple 3:
2-(7-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-(diméthyl-amino)éthyle et son chlorhydrate:
Stade A: 2-(7-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-( diméthylamino ) éthyle:
On porte au reflux 4 g de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 1, 2,45 cm3 de diméthylaminoéthanol et 50 cm3 de toluène anhydre. On refroidit vers 50° C, ajoute 95 mg de suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium et porte à nouveau le mélange réactionnel au reflux. On refroidit vers 40° C, ajoute 0,2 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant. On obtient un résidu que l'on dissout dans le chlorure de méthylène, on filtre et lave le filtrat à l'eau. On sèche, filtre et chasse le solvant. On recueille 4,01 g du produit recherché.
Stade B: Chlorhydrate:
On dissout le produit obtenu au stade A dans 12 cm3 d'éthanol, ajoute 1,52 cm3 d'une solution éthanolique anhydre d'acide chlorhydrique 6,8N, puis 75 cm3 d'éther anhydre. On essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux obtenus. On recueille ainsi 3,73 g de produit recherché fondant à 176° C.
Exemple 4:
2-(7-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-[4-(3-trifluorométhyl)phénylpipërazin-l-yl] éthyle, et son dichlorhydrate:
Stade A: 2-(7-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-[4-( 3-trifluoromèthyl)phènylpipérazin-l-yl] éthyle :
En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 4 g de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle, préparé à l'exemple 1 et 3,316 g de 2-[4-(3-trifluorométhyl)phénylpipérazin-l-yl]éthanol, on obtient 6,88 g du produit brut huileux. On purifie 500 mg de ce produit par cristallisation dans l'éther isopropylique. On recueille ainsi 420 mg du produit pur recherché fondant à 113°C.
Stade B: Dichlorhydrate:
On dissout 6,375 g du produit brut obtenu au stade A dans 15 cm3 d'éthanol absolu, ajoute 3,1 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 6,8N, puis 75 cm3 d'éther anhydre. On décante, triture l'huile formée dans l'éther anhydre. On laisse reposer à la température ambiante, essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux obtenus. On recueille 6,92 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation. On recueille ainsi 6,395 g de produit recherché fondant à 190° C.
Exemple 5:
2-(7-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxaly) méthyle:
En opérant comme à l'exemple 3, à partir de 6 g de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle, préparé à l'exemple 1, et 4,8 g de l'acétonide du glycérol, on recueille 7,55 g de produit brut que l'on purifie pour obtenir 6,22 g du produit recherché fondant à 92° C.
Exemple 6:
2-(7-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle :
On porte au reflux une solution renfermant 5 g du produit préparé à l'exemple 5 dans 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On glace, essore et empâte avec de l'eau et essore les cristaux obtenus. On dissout à 80° C le produit obtenu dans 11 cm3 de diméthylformamide, et ajoute 11 cm3 d'eau et 2,8 cm3 de
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triéthylamine. On glace, essore, lave le mélange eau/diméthylform-amide (1/1) et sèche les cristaux obtenus et recueille 4,3 g de produit brut que l'on dissout dans le tétrahydrofuran au reflux. On filtre pour séparer l'insoluble et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu que l'on dissout dans le métahnol au reflux, on glace, essore, lave au méthanol glacé et sèche les cristaux. On recueille ainsi 3,7 g du produit recherché fondant à 168° C.
Exemple 7:
2-(7-Trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl)méthyle:
Stade A: 2-(7-Trifluorométhyl4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle:
On chauffe au reflux pendant 2 Vi h 34,725 g de 4-chloro 7-trifluorométhylquinoléine et 25,55 g de 2-amino 5-fïuorobenzoate de méthyle dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est décantée et le résidu gommeux est dissous dans 150 cm3 de méthanol à 20% d'eau. On ajoute de la triéthylamine jusqu'à pH alcalin. La base cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 34,85 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol. On recueille alors 31,93 g du produit pur attendu. F. = 174° C.
Stade B: 2-(7-Trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxaIyl)méthyle:
On chauffe au reflux pendant 1 Vi h 9,1 g de 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle obtenu précédemment et 6,6 g de 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol dans 90 ml de toluène anhydre en déshydratant le solvant. Après refroidissement à 60° C, on ajoute 70 mg d'une suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium et chauffe encore 2 Vi h au reflux. On laisse refroidir à 60° C, puis on ajoute 0,15 cm3 d'acide acétique et distille le toluène sous pression réduite. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'éther à 20% de chlorure de méthylène. On lave à l'eau, sèche et distille les solvants. On recueille 11,9 g de produit que l'on recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 10,475 g de produit attendu. F. = 118°C
Exemple 8:
2-(7-Trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle :
On chauffe pendant 15 min au reflux 9,28 g du produit obtenu à l'exemple 7 dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La solution est refroidie dans un bain de glace et laissée 2 h dans ces conditions. On décante, lave le précipité gommeux formé à l'eau glacée. A la phase aqueuse, on ajoute de la triéthylamine jusqu'à pH alcalin, on filtre, lave à l'eau, sèche et obtient 880 mg de produit fondant à 168° C. Le produit gommeux est dissous dans 10 cm3 de diméthylformamide. On ajoute 12 cm3 d'eau, puis 5,5 cm3 de triéthylamine. On refroidit à 0° C, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 7,36 g de produit fondant à 167° C. On recristallise les produits dans le méthanol et recueille 7,29 g de produit attendu. F = 167-168° C.
Exemple 9:
Dichlorhydrate de 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-[4- (3-trifluorométhylphényl) 1-pipérazinyléthyle:
Stade A: 2-(7-Trifluoromêthyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-[4- (3-trifluorométhylphényl) 1-pipérazinyl]éthyle :
On opère comme au stade B de l'exemple 7, en partant de 6,57 g de 4-[3-(trifiuorométhyl)phényl]pipérazin 1-yléthanol au lieu du 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol. On obtient 12,72 g de base brute que l'on Chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol 95/5. On obtient 11,16 g de produit, utilisé tel quel au stade suivant.
Stade B: Préparation du dichlorhydrate:
On dissout à chaud la base obtenue au stade A dans 25 cm3 d'éthanol absolu. A 50° C, on ajoute 5,6 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 6,6N, agite puis ajoute peu à peu 60 cm3 d'éther anhydre. La solution est agitée une nuit à température ambiante. On ajoute 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique et agite encore 1 h. On essore, lave les cristaux avec un mélange anhydre éthanol/éther 1/3, puis à l'éther. On obtient 11,7 g de dichlorhydrate attendu. F. = 200° C.
Exemple 10:
Chlorhydrate de 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-dimêthylaminoéthyle :
Stade A: 2-(7-Trifiuorométhyl4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-dimèthylaminoéthyle :
On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 7, en partant de 3,56 g de diméthylaminoéthanol au lieu de 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol. On reprend le résidu obtenu par de l'éther isopropylique et obtient 7,35 g de base brute.
Stade B: Préparation du chlorhydrate:
On dissout la base obtenue précédemment dans de l'éthanol anhydre, on ajoute 2,65 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 6,6N. On refroidit et dilue avec 15 cm3 d'éther sec. On essore, lave avec un mélange alcool/éther 1/3. On recueille 6,94 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol anhydre. On obtient 4,12 g de produit pur. F. 220° C.
Exemple 11:
2-(8-Trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle:
On porte au reflux une solution renfermant 16 g de 4-chloro 8-trifluorométhylquinoléine, 11,62 g de 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle et 70 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On abandonne une nuit à la température ambiante, on glace, filtre, empâte par un peu d'eau et essore. On dissout les cristaux obtenus dans le méthanol, ajoute de la triéthylamine jusqu'à l'obtention d'un pH alcalin. On glace, filtre et sèche. On recueille ainsi 11,2 g du produit recherché. F. = 166° C.
Exemple 12:
L'acide 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoïque:
On porte au reflux un mélange de 1,45 g de 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 11,4 cm3 d'une solution de soude 2N, et 21 cm3 d'alcool méthylique. On chasse l'alcool, ajoute 25 cm3 d'eau et filtre la solution sur amiante. On chauffe la solution vers 60° C et acidifie par l'acide chlorhydrique concentré. On laisse refroidir la suspension, filtre, lave à l'eau et sèche. On recueille ainsi 1,26 g d'acide recherché fondant à 265 ± 3° C.
Exemple 13:
2-(8-Trifluorométhyl4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle:
On porte au reflux pendant 1 h une solution renfermant 7 g de 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 11, 5,6 cm3 d'acétonide de glycérol anhydre et 70 cm3 de toluène. On ajoute 50 mg d'hydrure de sodium en suspension huileuse et chauffe encore 3 h à l'ébullition. On concentre à sec sous pression réduite et reprend par 250 cm3 d'éther isopropylique bouillant. On filtre sur amiante, chasse l'éther jusqu'à l'obtention d'un volume de 75 cm3. On maintient une nuit en glacière, essore, empâte à l'éther isopropylique glacé, sèche en étuve à 70° C. On recueille 6,9 g du produit recherché fondant à 129-130° C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
636 350
Exemple 14:
2-(8-Trifluoromèthyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-diméthylaminoèthyle et son chlorhydrate:
Stade A: 2-(8-Trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-dimèthylaminoèthyle:
En opérant comme à l'exemple 13, à partir du 2-(8-trifluoro-méthyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 11 et du diméthylaminoéthanol, on obtient le produit recherché.
Stade B: Chlorhydrate:
On dissout le produit obtenu au stade A dans l'éthanol, ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique sec, puis précipite par de l'éther anhydre. On essore, lave et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi le produit recherché fondant à 220° C.
Exemple 15:
2-(8-Trifluoromèthyl 4-quinolêinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle :
On chauffe à ébullition une solution renfermant 5 g du produit préparé à l'exemple 13, 100 cm3 d'éthanol, 10 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On concentre à sec, reprend le résidu dans l'eau, agite et filtre. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH alcalin. On empâte à l'eau et sèche en étuve. On obtient 4,5 g de cristaux que l'on purifie par recristallisation dans le butanol. On obtient ainsi 3,9 g de cristaux fondant à 197-198° C.
Exemple 16:
2-(8-Trifluoromêthyl 4-quinolêiny lamino) 5-fluorobenzoate de 2[4-(3-trifluoromêthyl)phênylpipêrazin-l-yl]éthyle et son chlorhydrate:
Stade A: 2-(8-Trifluorométhyl4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-[4 ( 3-trifluorométhyl)phénylpipérazin-l-yl] éthyle:
En opérant comme à l'exemple 13 à partir 2-(8-trifluorométhyle 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 11 et de 2[4-(3-trifluorométhyl)phénylpipêrazin-l-yljéthanol, on obtient le produit attendu.
Stade B: Chlorhydrate:
Le produit brut obtenu au stade A est dissous dans l'éthanol absolu. On ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique puis de l'éther anhydre. On laisse cristalliser, essore, lave à l'éther anhydre, sèche et recueille le produit recherché, fondant avec décomposition vers 230-240° C.
Exemple 17:
Chlorhydrate de 2-(8-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-dimèthylaminoèthyle :
Stade A: 2-(8-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle:
On chauffe l'A h au reflux 11,88 g de 4,8-dichloroquinoléine et 10,14 g de 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle dans 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit à =;0° C, essore, puis dissout le résidu humide dans 125 cm3 de méthanol tiède et ajoute.de la triéthylamine jusqu'à pH alcalin. On laisse une nuit à température ambiante. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 8,3 g d'ester brut. On recristallise dans le méthanol et obtient 7,39 g de produit fondant à 196° C.
Stade B: 2-(8-Chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-dimêthylaminoèthyle :
On opère comme à l'exemple 7, stade B, en partant de 6,61 g du produit obtenu au stade A et de 4 cm3 de 2-(diméthylamino)éthanol. On obtient 6,8 g de la base attendue. F. = 121-122° C.
Stade C: Préparation du chlorhydrate:
On dissout 5,245 g du produit obtenu précédemment dans 10 cm3 d'éthanol anhydre. On ajoute 2,05 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 6,6N. On refroidit dans de la glace, essore, lave au mélange éthanol/éther 1/4, puis à l'éther. On obtient 5,34 g du chlorhydrate attendu fondant à 198° C.
Exemple 18:
Exemple de composition pharmaceutique:
On prépare des comprimés répondant à la formule:
Produit de l'exemple 1 50 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg
(Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium.)
Exemple 19:
Exemple de composition pharmaceutique:
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 14 50 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 350 mg
(Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium.)
Etude pharmacologique:
Activité analgésique des produits des exemples 1, 3 et 12 à 16
Le test utilisé, est fondé sur le fait signalé par R. Koster et coll. («Fed. Proc.», 1959,18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque chez la souris des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de 6 h. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau; la dose déclenchant le syndrome est, dans ces conditions, de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Les produits étudiés sont administrés par voie buccale % h avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de 15 min commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique.
Les résultats exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins, sont les suivants:
DA50 (mg/kg)
Produit de l'exemple 1
10
Produit de l'exemple 3
10
Produit de l'exemple 12
4
Produit de l'exemple 13
10
Produit de l'exemple 14
3
Produit de l'exemple 15
3
Produit de l'exemple 16
8
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R

Claims (16)

  1. 636 350
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule:
    un radical —(CH2)2N
    \
    CH,
    ch3
    CF,
    (I)
    un radical — (CH0 ) 0
    à X \ /
    )
    dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle et R un atome d'hydrogène ou un groupement estérifiant, leurs sels avec les acides, ainsi que leurs sels avec les bases, quand R représente un atome d'hydrogène.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels R représente 20 un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels avec les acides et les bases.
  3. 3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical: 25
    un radical — CH2 —CH —CH2, ou un radical
    I I
    O O
    \/
    c
    /\
    CHU CH,
    -CH2-CH-CH2OH, I
    OH
    -A-N
    / \
    Ri
    R2
    dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CH2)n, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5,
    soit un radical alcoylène ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et ou bien R! et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocy-clique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpho-linyle et N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R représente un radical:
    -(CH0>
    2'n'*
    il i
    W
    ainsi que leurs sels avec les acides.
  4. 5. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4, pour lesquels X représente un atome de chlore en position 7, ainsi que leurs sels avec les acides.
  5. 6. Composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4, pour lesquels X est en position 8, ainsi que leurs sels avec les acides.
  6. 7. Composés de formule I selon la revendication 6, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels avec les acides.
  7. 8. En tant que composés selon la revendication 1
    — le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle.
    — le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl4-dioxalyl)méthyle,
    — le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-dimêthylaminoéthyle et son chlorhydrate,
    — le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-[4-(3-trifluorométhyl)phénylpipérazin-l-yl]éthyle et son chlorhydrate,
    — le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle.
  8. 9. Procédé de préparation des composés de formule:
    (IA)
    R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène, un 5Q | CC^-SlcO^r—G atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou R représente un radical — CH2CH 55 dans laquelle alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à
    OR4 CH2 OR5 dans lequel R4 et R5 représentent chacun un atome jg atomes de carbone et X, en position 7 ou 8, représente un atome d hydrogène ou ensemble un radical cétonique de formule de chlore ou un radical trifluorométhyle, ainsi que de leurs sels avec p les acides, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
    ^c^ M Cl
    Q
    P et Q représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, 65 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
  9. 4. Composés selon l'une des revendications 1 ou 3, pour lesquels R représente un radical méthyle,
    (III)
    3
    636 350
    à l'action d'un composé de formule:
    H2N-
    (IV)
    linyle et N-pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou T représente un radical :
    -(CHJ
    C02-alcoyle et l'on soumet le composé obtenu, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
  10. 10. Procédé de préparation des composés de formule:
    (IB)
    dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle, ainsi que de leurs sels avec les acides et de leurs sels avec les bases, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 9, un composé de formule IA, on soumet ce composé à l'action d'un agent de saponification et, si désiré, on soumet le composé obtenu à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
  11. 11. Procédé de préparation des composés de formule:
    (IC)
    40
    dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle et R' représente un groupement esté-rifiant, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 9, un composé de formule IA, on soumet ce composé à l'action d'un agent de transes-térification propre à introduire un groupement estérifiant différent du radical alcoyle présent dans le composé de formule IV mis en jeu au départ, et l'on soumet l'ester obtenu, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
  12. 12. Procédé de préparation selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de transestérification un alcool de formule TOH, dans laquelle T représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical:
    50
    —AN'
    / \
    Ri
    R2
    dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CH2)„, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5,
    soit un radical alcoylène ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R! et R2, identiques ou différents, représentent 65 un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou bien Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote un radical hétérocy-clique choisi parmi les radicaux pipéridinyle, pyrrolidinyle, morpho-
    R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-méthylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et n' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou T représente un radical —CH2 — CHOR4—CH2OR5, dans lequel R4 et R5 représentent un radical cétonide de formule:
    \/
    P/C\Q
    P et Q conservant la même signification que dans la revendication 3.
  13. 13. Procédé de préparation des composés de formule:
    (ID)
    C00-CH2-CH0H-CH20H
    dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle, ainsi que de leurs sels avec les acides, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 9, un composé de formule IA, on soumet ce composé à l'action d'un agent de transestérification correspondant à l'alcool de formule:
    HO-
    dans laquelle P et Q représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle renfermant de 7 à 13 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, on soumet l'ester d'alcool de formule ci-dessus ainsi formé à l'action d'un agent d'hydrolyse pour obtenir l'ester de 2,3-dihydroxypropyle correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.
  14. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, à titre de principe actif, l'un des composés de formule I selon la revendication 1, ou un sel thérapeutiquement compatible de ce composé.
  15. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que le principe actif est l'un des composés de formule I selon l'une des revendications 2 à 7, ou un sel thérapeutiquement compatible de ce composé.
  16. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que le principe actif est l'un des composés de formule I selon la revendication 8.
    636 350
    4
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6322584A (ja) * 1986-07-15 1988-01-30 Senjiyu Seiyaku Kk １−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド〔３，２−ａ〕フエノキサジン−３−カルボン酸エステル類
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5578607A (en) * 1993-12-17 1996-11-26 The Procter & Gamble Company 6-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3232944A (en) * 1966-02-01 Monoglycerides 0f (carbgxy pl-ienyl amtno) chlgroqukngltnes
CH408915A (fr) * 1962-02-16 1966-03-15 Roussel Uclaf Procédé de préparation d'un nouveau composé utilisable, notamment, pour le traitement des manifestations inflammatoires et/ou douloureuses
CA731646A (en) * 1962-05-08 1966-04-05 Roussel-Uclaf 4-(2'(.beta.-MORPHOLYLETHOXYCARBONYL) PHENYLAMINE) 7-CHLORO QUINOLEINE ET SES SELS, AINSI QUE LEUR PROCEDE DE PREPARATION
FR6935M (fr) * 1967-12-29 1969-05-05
FR7870M (fr) * 1968-11-08 1970-04-27
ZA726593B (en) * 1971-10-19 1973-06-27 Abbott Lab Novel derivatives of 2,3-dihydroxypropyl-n-(7 or 8-chloro-4-quinolinyl)anthranilate
CH585221A5 (fr) * 1972-07-28 1977-02-28 Synthelabo
US3971789A (en) * 1972-10-21 1976-07-27 John Wyeth & Brother Limited O-(4-Quinolylamino)benzamides
FR2233059B1 (fr) * 1973-06-13 1976-09-03 Roussel Uclaf
GB1474296A (en) * 1975-01-23 1977-05-18 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL7812206A (nl) 1979-06-19
CA1115276A (fr) 1981-12-29
HU177031B (hu) 1981-06-28
DE2854341C2 (fr) 1990-05-23
DK149845C (da) 1987-03-02
ATA897378A (de) 1981-06-15
JPS631305B2 (fr) 1988-01-12
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AU520983B2 (en) 1982-03-11
DK561278A (da) 1979-06-16
FI70574B (fi) 1986-06-06
DE2854341A1 (de) 1979-06-28
GB2010243B (en) 1982-05-19
IT7852296A0 (it) 1978-12-14
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IT1107671B (it) 1985-11-25
AR224116A1 (es) 1981-10-30
SU837322A3 (ru) 1981-06-07
IE47618B1 (en) 1984-05-02
AT365578B (de) 1982-01-25
GB2010243A (en) 1979-06-27
SE448091B (sv) 1987-01-19
JPS5488277A (en) 1979-07-13
FI783833A7 (fi) 1979-06-16
IL56156A (en) 1984-11-30
SE7811839L (sv) 1979-06-16
AU4252878A (en) 1979-06-21
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