Verfahren zur Herstellung von 17-Alkyl-19-nortestosteronen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nortestosteronen, die in 17a-Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest substituiert sind.
Diese Verbindungen entsprechen der Formel
EMI0001.0007
in der R einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen stellen wertvolle blutdrucksenkende und aufbauende, das heisst die Stickstoffretention fördernde, Stoffe dar. Sie erzeugen die aufbauende Wirkung bei Verabrei chung einer Dosis, die nur eine sehr geringe andro- gene Wirkuna verursacht.
Es ist bekannt, dass Testo- steronpropionat aufbauende Wirkung besitzt; seine klinische Brauchbarkeit für diesen Zweck ist jedoch sehr begrenzt, da bei vielen Patienten die androgene Wirkung nicht erwünscht ist. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen rufen eine ausreichende anabolische Wirkung bereits in so kleiner Dosis her vor, dass eine längere Verabreichung ohne Auftreten unerwünschter Nebenerscheinungen möglich wird. Sie sind als aufbauende Stoffe sowohl in der tierärzt lichen als auch in der klinischen Praxis nützlich.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 17a-Alkyl-19-nortestosterone ist dadurch gekenn zeichnet, dass man die entsprechenden 17a-Alkyl-4- östren-3,17-diole mit einem die Kerndoppelbindung nicht angreifenden Oxydationsmittel oxydiert. Als Oxydationsmittel können zum Beispiel Aluminium alkoholate, wie Aluminiumisopropylat gemäss dem Verfahren von Oppenauer, Mangandioxyd oder Chromtrioxyd, verwendet werden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten, in 17- Stellung durch eine Alkylgruppe substituierten 4- Ostren-3,17-diole kann man vorteilhaft aus 19-Nor- testosteron erhalten, indem man die 17ständige Hy- droxylgruppe als Tetrahydropyranyläther schützt,
die 3-Keto-Gruppe mit Lithium-Aluminiumhydrid unter Bildung des 17-Tetrahydropyranyläthers des 4-Ostren- 3,17-diols reduziert, die 3ständige Hydroxyl-Gruppe acetyliert, die 17-Tetrahydropyranyläther-Gruppe mit Säure hydrolysiert und die so gebildete Verbindung mit Chromoxyd und Pyridin zum 3-Acetoxy-4-östren- 17-on oxydiert,
das man anschliessend mit einem Reaktionsmittel, z. B. einer metallorganischen Ver bindung, wie einem Lithiumalkyl oder einem Gri- gnard-Reagenz, oder einer Alkinyl-Verbindung oder deren Alkahmetall-Derivat umsetzt, das imstande ist, Carbonyl-Gruppen zu alkylieren.
1n den folgenden Beispielen beziehen sich die an gegebenen Mengen auf das Gewicht.
<I>Beispiel 1</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Zu einer Suspension von 4,3 Teilen 19-Nortesto- steron in 10 Teilen Benzol und 5,6 Teilen Dihydro- pyran werden unter Rühren 0,0065 Teile p-Toluol- sulfonsäure-Monohydrat gegeben.
Das Gemisch wird so lange gerührt, bis die Reaktionsteilnehmer gelöst sind; danach wird es 51/2 Stunden bei Raumtempera tur stehengelassen, anschliessend mit Äther verdünnt, dann nacheinander mit Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum ent fernt.
Der aus dem Tetrahydropyranyläther des 19- Nortestosterons bestehende Rückstand wird in 110 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und unter Rück fluss 15 Minuten mit 0,8 Teilen Lithium-Aluminium- hydrid erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur gekühlt -und das überschüssige Li- thium-Aluminiumhydrid durch Zugabe von Athyl- acetat und einer kleinen Menge Athanol zersetzt; danach wird so lange tropfenweise Wasser zugegeben, bis sich eine Salzschlämmung abscheidet. Die Ather- schicht wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird in 10 Teilen Pyridin und 11 Teilen Essigsäureanhydrid gelöst und eine Stunde auf 70 gehalten. Danach wird Eis zu gegeben, das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und anschliessend filtriert; der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen und in 40 Teilen Methanol aufgenommen, dem 5 Teile lmolarer wässriger Salz säure zugefügt werden. Nach 30minütigem Stehen bei Raumtemperatur werden 250 Teile Wasser zugege ben und der auf diese Weise ausgefällte Niederschlag von 3-Acetoxy-4-östren-17-ol abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Zu 35 Teilen kaltem Pyridin gibt man langsam unter Rühren 1,45 Teile Chromoxyd und lässt das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Dann fügt man 1,16 Teile 3-Acetoxy-4-östren-17-ol in 35 Teilen Pyridin zu und rührt 12 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 600 Teilen eines 1 : 1-Äther-Benzol-Gemisches ex trahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, Imolarer Schwefelsäure, Wasser und schliesslich mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Anschliessend wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Wasser- Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Acetoxy-4- östren-17-on.
1 Teil 3-Acetoxy-4-östren-17-on wird in 20 Tei len Methanol, das 1,4 Teile Kaliumhydroxyd enthält, gelöst und das Gemisch 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit 150 Teilen Wasser verdünnt und die so gebildete Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Oxy-4- östren-17-on, das Infrarot-Maxima bei 2,8, 5,8 und 6,03 u aufweist.
Eine Lösung von 10 Teilen 3-Oxy-4-östren-17-on in 700 Teilen wasserfreiem Äther und 45 Teilen trok- kenem Toluol wird unter Rühren auf 0 gekühlt und mit trockenem Acetylen gesättigt. Während man einen langsamen Acet-ylenstrom durch das Reaktions gemisch leitet, gibt man im Laufe von 15 Minuten unter Rühren eine Lösung von 20 Teilen Kalium- tert.-amylat in 135 Teilen wasserfreiem tert.-Amyl- alkohol zu.
Dann leitet man unter Rühren weitere 4i/2 Stunden Acetylen durch das Reaktionsgemisch. Nach 16stündigem Stehen bei 0 wird das Gemisch so lange mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung ge waschen, bis die wässrige Phase neutral ist. Dann wäscht man mit Wasser und schliesslich mit gesättig ter Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, fil triert und das Filtrat im Vakuum auf etwa 250 Teile konzentriert. Dann setzt man 500 Teile Petroläther zu und filtriert, nachdem das Gemisch 1 Stunde bei 0 gestanden hat.
Die gesammelte Fällung wird aus wäss- rigem Methanol und anschliessend aus Athylacetat- Petroläther umkristallisiert. Man erhält 17a-Athinyl- 4-östren-3,17-diol vom Schmelzpunkt 149-l52 . Die Substanz zeigt zwischen 220 und 360 m/,c im ultravioletten Bereich keine spezifische Absorption. Sie weist Infrarot-Maxima bei 2,9, 3,1, 6,0 6,9, 7,1, 7,2, 7,7, 8,7, 8,8 und 9,1 /i auf.
Ein Gemisch von 10 Teilen 17a-Athinyl-4-östren- 3,17-diol, 2,5 Teilen eines aus 5 % Palladium auf Kohle bestehenden Katalysators und 50 Teilen Di- oxan wird so lange mit Wasserstoff geschüttelt, bis zwei Mol äquivalenter Wasserstoff verbraucht sind.
Der Katalysator wird abfiltriert und der nach Kon zentrierung des Filtrats verbleibende Rückstand durch Umkristallisation aus wässrigem Methanol gereinigt. Man erhält 17a-Äthyl-4-östren-13,17-diol, das im ultravioletten Bereich zwischen 220 und 360 mir. keine spezifische Absorption zeigt. Auf einem Schmelzblock schmilzt das Produkt bei etwa 80 , verfestigt sich teilweise wieder und schmilzt erneut bei etwa 125 .
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens wird eine Lösung von 1 Teil 17a-Athyl-4- östren-3,17-diol und 100 Teilen Chloroform mit 10 Teilen frisch hergestelltem Mangandioxyd (z. B. nach dem Verfahren von Mancora, Rosenkranz und Sond- heimer, J. Chem. Soc., Seite 2189, Jahrgg. 1953, her gestellt) 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand mit weiteren 50 Teilen Chloroform gewaschen.
Das Fil trat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück stand wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 17a-Äthyl-17f-oxy-4-östren-3-on vom Schmelz punkt 134-135 . Molekulare Extinktion 17000 bei 241 m/," Infrarot-Maxima bei 2,8, 6,06, 6,23, 6,9 7,26, 7,39, 7,50, 7,61, 7,81, 7,95, 8,26, 8,42 und <I>9,0</I> ,u.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 1 Teil 17a-Athyl-4-östren- 3,17-diol und 30 Teilen wasserfreiem Toluol werden 20 Teile Cyclohexanon, 2,5 Teile Aluminiumisopro- pylat und 10 Teile Toluol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und anschliessend in 100 Teile einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-Kalium-Tartrat gegossen.
Die organischen Lösungsmittel werden durch Dampf destillation entfernt und der nach dem Kühlen aus gefallene Niederschlag abfiltriert und durch Umkri stallisation aus wässrigem Methanol gereinigt. <I>Beispiel 3</I> 1,45 Teile Chromoxyd werden langsam unter Rühren zu 2 Teilen kaltem Pyridin gegeben. Dann lässt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. Anschliessend gibt man<B>1,16</B> Teile 17a- Äthyl-4-östren-3,17-diol in 35 Teilen Pyridin zu und rührt das Gemisch 12 Stunden.
Nun verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit 600 Teilen eines 1:1-Äther-Benzol-Gemisches. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser, lmolarer Schwefelsäure, Wasser und schliesslich mit gesättigter Natriumchlo- rid-Lösung gewaschen. Danach wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, der Äther im Vakuum ent fernt und der Rückstand aus Methanol-Wasser um kristallisiert. Man erhält 17a-Athyl-17f-oxy-4-östren- 3-on, das die gleichen physikalischen Eigenschaften aufweist wie das Produkt des Beispiels 1.
<I>Beispiel 4</I> Der Ausgangsstoff kann folgendermassen erhalten werden: Zu einem Gemisch von 1,7 Teilen Magnesium und 18 Teilen Äther wird eine Spur Jod gegeben. Der gesamte Äther wird abdestilliert und das Magnesium mit 70 Teilen frischem Äther bedeckt. Unter Rüh ren gibt man dem Reaktionsgemisch nun langsam eine Lösung von 9 Teilen Allylbromid in 70 Teilen Äther und anschliessend eine Lösung von 2 Teilen 3-Oxy-4-östren-17-on in 70 Teilen Äther zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt; anschliessend wird ihm unter gutem Rühren vorsichtig eine Lösung von 10 Teilen Natrium-Ka- lium-Tartrat in 100 Teilen Wasser zugesetzt.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der durch Konzentrieren des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Methanol umkri stallisiert, wobei man ein Produkt erhält, das vorwie gend aus 17a-Allyl-4-östren-13,17-diol besteht.
Ein Gemisch von 5 Teilen 17a-Allyl-4-östren- 3,17-diol, 100 Teilen Dioxan und 1,5 Teilen eines aus 5 % Palladium auf Kohle bestehenden Katalysa- tors wird so lange mit Wasserstoff geschüttelt, bis etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff verbraucht ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird wiederholt aus einer Aceton-Petroläther-Mi- schung umkristallisiert. Man erhält 17a-Propyl-4- östren-3,17-diol, das zwar Infrarot-Maxima bei 2,93 und 6,03 /, aufweist, jedoch im ultravioletten Bereich zwischen 220 und 360 m,u keine spezifischen Absorp tionsbanden besitzt.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens werden 2,5 Teile Aluminiumisopropylat in 10 Teilen Toluol zu einer Lösung von 1 Teil 17a- Propyl-4-östren-3,17-diol in 30 Teilen wasserfreiem Toluol und 20 Teilen wasserfreiem Cyclohexanon gegeben.
Das erhaltene Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und anschliessend in<B>100</B> Teile einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium- Kalium-Tartrat gegossen.
Nach Entfernung der orga nischen Lösungsmittel durch Dampfdestillation wird die wässrige Lösung mit Äther extrahiert, der Äther extrakt zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 17a-Pro- pyl-17ss-oxy-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 122 bis 123 . [a]D 21 (Chloroform), an,., 241 mu, log E 4,21; Infrarot-Maxima bei 2,83, 6,03, 6,22, 7,22, 7,38, 7,92, 8,21, 9,06 und 9,91 ,u.