CH494219A - Verfahren zur Herstellung einer Androsten-Verbindung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer Androsten-VerbindungInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung einer Androsten-Verbindung Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 17lx-(3'-Hydroxypropyl)-5- -androsten-3p,17,8-diol (Verbindung II des nachfolgenden Reaktionsschemas) durch Umsetzen von 17lx-Allyl-5- androsten-3p,i7-diol (Verbindung I) mit einem Hydroborierungsreagens und nachfolgende Oxydation des erzielten Organoborwasserstoffes. Verbindung II ist eine wichtige Zwischenverbindung, die bei der Herstellung von 2',3',x - Tetrahydrofuran-2'-spiro - 17 - (4-androsten-3 -on) (Verbindung V), das als Hemmstoff für Aldosteron nützliche, therapeutische Eigenschaften aufweist, nützlich ist. Ein Hemmstoff für Aldosteron hemmt die salzbehaltenden Steroide und ist somit bei der Behandlung von Affektionen, wie z.B. Schlaganfall, Nephrose und Cirrhose der Leber, bei denen die Sekretion von Aldosteron erhöht wird, von Nutzen. Die erfindungsgemässe Herstellung von Verbindung II und die Umwandlung von Verbindung II in Verbindung V wird durch folgendes Reaktions-Schema, worin X eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt, veranschaulicht. EMI2.1 Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung oben genannter Verbindung II ist dadurch gekennzeichnet, dass 17z-Allyl-5-androsten-3p,17-diol in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem grosse sterische Anforderungen aufweisenden Hydroborierungsmittel zur Bildung eines Organoborwasserstoffes behandelt und der erzielte Organoborwasserstoff unter alkalischen Bedingungen mit Wasserstoffperoxyd oxy diertwird. Im nachfolgenden wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einigen vorteilhaften und bevorzugten Merkmalen näher beschrieben. Bei der Umwandlung von Verbindung I in Verbindung II wird Verbindung I mit einem grosse sterische Anforderungen aufweisenden Hydroborierungsmittel, wie z.B. Thexylboran (2,3 -Dimethyl-2-butylboran), Dicyclohexylboran, bis-(trans-2-Methyleydohexyl)-boran, Diiso pinocampheylboran und Disiamylboran (bis-3-Methyl-2- -butylboran), umgesetzt. Die Umsetzung wird in Lösung in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Diglym (Dimethyläther von Diäthylenglycol), und vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Es wird vorgezogen, dass das Hydroborierungsmittel frisch hergestellt wird. Dies kann erfolgen, indem Bortrifluoridäthylätherat langsam in eine gerührte Aufschlämmung von Natriumborhydrid im inerten organischen Lösungsmittel und dem ungesättigten Kohlenwasserstoff, der dem organischen Teil des Hydroborierungsreagens entspricht, gegeben wird. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird während der Beigabe zwischen etwa - 5 und etwa -100C gehalten. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur bei etwa 0 C gehalten wird. Nach der anfänglichen Rührungsperiode lässt man das Reaktionsgemisch sich auf etwa 250C erwärmen und rührt es etwa 21; Stunden bei dieser Temperatur. Eine Lösung von Verbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise das gleiche ist wie das bei der Herstellung des Hydroborierungsmittels verwendete, wird rasch in die Lösung des Hydroborierungsmittels gegeben, deren Temperatur etwa - 200C beträgt. Die Beigabe der Lösung von Verbindung II zur Lösung des Hydroborierungsreagens erfolgt mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter etwa - 150C gehalten wird. Nach erfolgter Beigabe lässt man das Reaktionsgemisch sich auf etwa OOC erwärmen und rührt es mehrere Stunden bei dieser Temperatur. Die Oxydierung des Organoborwasserstoffs kann dadurch erfolgen, dass man das Reaktionsgemisch, z. B. durch Beigabe einer wässrigen, vorzugsweise etwa 3normalen Lösung von Natriumhydroxyd zur Lösung des Organoborwasserstoffs, deren Temperatur etwa - 150C beträgt, alkalisch macht, die Temperatur auf etwa OOC ansteigen lässt, und Wasserstoffperoxyd beifügt. Nach der Beigabe von Wasserstoffperoxyd lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 20 bis 300C ansteigen und rührt es eine bis zwei Stunden bei dieser Temperatur. Allfälliges Wasserstoffperoxyd in Überschuss im Reaktionsgemisch wird durch die Beigabe von verdünnter wässriger Natriumbisulfitlösung zerstört. Das inerte organische Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch entfernt und der aus einer Verbindung II in kristalliner Form enthaltenden Aufschlämmung bestehende Rückstand filtriert. Die durch Filtrieren gesammelte Verbindung II wird mit kaltem Wasser gewaschen, bis sie frei von Säure ist, und dann getrocknet. Verbindung II kann durch Umkristallisieren aus Pyridin gereinigt werden. Im nachfolgenden wird auch die Umwandlung der Verbindung II in die Verbindung V, in Berücksichtigung der Wichtigkeit der letzteren, beschrieben. Die erste Stufe der Umwandlung von Verbindung II in Verbindung V ist die Umsetzung von Verbindung II mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid in Pyridin lösung. Das Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid wird der Lösung von Verbindung II in Pyridinlösung beigefügt; nachdem der Behälter mit Stickstoff gespült wird, wird die Lösung mehrere Stunden gerührt, während die Tem peratur bei etwa OOC gehalten wird. Nach erfolgter Um setzung werden Wasser und Eis beigefügt, und der sich bildende Niederschlag wird durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äthylacetat, entfernt. Der Extrakt wird sofort mit kalter wässriger verdünnter Mineralsäure, wie z.B. Schwefelsäure, und dann mit Was ser und schliessslich mit verdünnter wässriger Natrium bicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent fernt. Als Rückstand erhält man 2',3'-Tetrahydrofuran- -2'-spiro- 17-(3ss-alkyl- oder -arylsulfonyloxy-4-androsten) (Verbindung III). Verbindung III kann in einem einstufigen Verfahren in Verbindung V umgewandelt werden, indem Verbindung III unter leicht alkalischen Bedingungen mit Dimethylsulfoxyd oxydiert wird. Bei der Durchführung dieser Oxydation wird eine Lösung von Verbindung III in einem mildes Alkali, wie z.B. Natriumbicarbonat, Lutidin oder Collidin, enthaltenden Dimethylsulfoxyd mehrere Stunden auf etwa 100 bis 1500C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wird Wasser beigefügt, und der sich bildende Niederschlag wird durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, entfernt. Der Extrakt wird isoliert, mit Wasser, mit verdünnter wässriger Schwefelsäurelösung und schliesslich mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist Verbindung V. Verbindung III kann auch in einem zweistufigen Verfahren in Verbindung V umgewandelt werden. Die erste Stufe besteht im Erhitzen, z.B. bei Rückfluss, einer Lösung von Verbindung III in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem niederaliphatischen Keton oder einem niederaliphatischen Alkohol, insbesondere Aceton, Methyläthylketon, Methanol, Äthanol oder Propanol, das eine geringe Menge Wasser enthält. Die Lösung wird abgekühlt und Wasser in genügender Menge beigefügt, um das Reaktionsprodukt zu fällen. Der Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und unter hohem Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Der Niederschlag ist 2',3' -Tetrahydrofuran-2'-spiro- 1 7- 7-(5-androsten-3-ol) (Verbindung IV). Die 3ss-Hydroxygruppe von Verbindung IV kann durch Verwendung von Aluminiumisopropoxyd und Cyclohexanon in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, zur Bildung von Verbindung V zu einer Ketogruppe oxydiert werden. Eine Lösung von Verbindung IV im inerten organischen Lösungsmittel, das das Aluminiumisopropoxyd enthält, wird einige Minuten unter Stickstoff erhitzt, das Cyclohexanon wird beigefügt und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf einem Dampfbad erhitzt. Verbindung IV kann isoliert werden, indem eine gesättigte Lösung von Rochelle-Salzen unter kräftigem Schütteln in das Reaktionsgemisch gegeben, mit einem geeigneten Lösungsmittel. wie z.B. Äther, extrahiert, das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dampfdestilliert wird. Dieser Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Äther, extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. filtriert und durch Destillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand ist Verbindung V. Folgende Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Beispiel l Herstellung von 17-(3'-Hydroxypropyl)-S-androsten- 3,17p-diol Disiamylboran wird gebildet, indem 13,3 ml wiederdestilliertes Bortrifluoridätherat in 30 Minuten in eine gerührte Lösung von 2,99 g Natriumborhydrid in 63 ml Tetrahydrofuran und 22,2 ml 2-Methyl-2-buten gegeben werden. Während der Beigabe des Bortrifluoridätherats zur Aufschlämmung wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -5 bis - 100C und unter einer Stick stoffatmosphäre gehalten. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei einer Temperatur von OOC und dann 2% Stunden bei einer Temperatur von 250C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf - 200C abgekühlt und eine Lösung von 9,9 g 17z- -Allyl-5-androsten-3,,ss,17p-diol in 42 mol Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit beigefügt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter - 150C gehalten wird. Nach erfolgter Beigabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei einer Temperatur von OOC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf - 150C abgekühlt, und 32 ml 3N Natriumhydroxydlösung werden mit einer solchen Geschwindigkeit beigefügt, dass die Temperatur auf OOC ansteigt, wenn die Beigabe zu Ende ist. 32 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd werden dann beigefügt, wobei man während der Zugabe dieser Lösung die Temperatur auf etwa 25 bis 300C steigen lässt. Nach erfolgter Beigabe des Wasserstoffperoxyds wird das Reaktionsgemisch 11/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf genügend 1 5%ige wässrige Natriumbisulfitlösung beigefügt wird, um allfällig vorhandenes überschüssiges Wasserstoffperoxyd zu zersetzen. Das organische Lösungsmittel wird dann durch Destillationunter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende kristalline Aufschlämmung mit Wasser verdünnt. Die erzielte Aufschlämmung wird rasch abgekühlt und filtriert und der kristalline Feststoff durch Filtrieren erzielt und mit kaltem Wasser gewaschen, bis er neutral ist. Das gewaschene Produkt wird 1 Stunde in 200ml Chloroform bei Rückfluss erhitzt. Das Chloroformgemisch wird abgekühlt und filtriert. Man erhält 10,2g kristallines 17,Gc- -(3'-Hydroxypropyl)-5-androsten-3,13,170-diol, F = 275 bis 2780C, das eine optische Drehung von ExL - 57,6 (C = 0,4, Pyridin) aufweist. Das kristalline Produkt kann durch Umkristallisieren aus Pyridin weiter gereinigt werden. Beispiel 2 Herstellung von 2'.3'a-TefrtFhydrofuran-2"-spiro-17- -(3p-lkyl- oder -arylsuifonyloxy-5-androsten) Eine Lösung von 1,74 g 17a-(3'-Hydroxypropyl)-5-an drosten-3,179-diol und 2,98g para-Toluolsulfonylchlorid in 34,8 ml Pyridin wird mit Stickstoff gespült und 16 Stunden gerührt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa OOC gehalten wird. In diesem Zeitpunkt ist das Reaktionsgemisch homogen. 200 ml eines Gemisches von Wasser und Eis werden dann dem kalten Reaktionsgemisch beigefügt, und der sich bildende weisse Niederschlag wird durch Extraktion mit 75 mol Äthylacetat entfernt. Der Extrakt wird mit kaltem Wasser, mit verdünnter wässriger Schwefelsäurelösung, bis der pH des Extrakts weniger als 3 beträgt, wiederum mit Wasser und schliesslich mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung, bis der pH des Extraktes über 8 liegt, gewaschen. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in Hexan aufgenommen. Aus der Hexanlösung kristallisiert 2',3'a- -Tetrahydrofuran-2'-spiro-17- (3p-para-toluolsulfonyloxy -4-androsten). Man erhält 1,76g Produkt; F = 95 bis 970C. Analyse für C29H4004S: Ber.: C 71,87 H 8,32 S 6,59 Gef.: C 72,06 H 8,51 S 6,82 Beispiel 3 Herstellung von 2',3'cc-Tetrahydrof uran-2'-spiro-17- -(4-androsten-3-on) Eine Lösung von 0,4846 g 2',3'os-Tetrahydrofuran-2'- - spiro - 17 - (3p - para-toluolsulfonyloxy-4-androsten) und 0,13 ml wiederdestilliertem Collidin in 5 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dem kalten Reaktionsgemisch werden 25 ml Wasser beigefügt, und der sich bildende ölige Niederschlag wird durch Extraktion mit Äther entfernt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, mit verdünnter wässriger Schwefelsäurelösung und schliesslich mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis der pH des Extrakts über 8 liegt. Der gewaschene Extrakt wird über wasserfreiem Magne siumsulfat getrocknet und dann filtriert und das Lösungsmittel unter Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 2',3 ia-Tetrahydrofuran-2'- -spiro-17-(4-androsten-3-on) und wird durch Chromatographie auf neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt schmilzt bei 93 - 950C. Beispiel 4 Herstellung von 2',3'a;-Tetrezhvdrofuran-2'-spiro-17- -(5-androsten-3P-oll Eine Lösung von 0,4846 g 2',3'-Tetrahydrofuran- -2'- spiro 17-(3p- para-toluolsulfonyloxy-4-androsten) in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton wird 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der abgekühlten Lösung werden 100ml Wasser beigefügt, und die erzielte Lösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 40 ml gebracht. Die verbleibende Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und der aus 2',3'-Tetrahydrofuran-2'-spiro- -17-(5-androsten-30-ol) bestehende Niederschlag, der sich bildet, durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und unter hohem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 0,32g getrocknetes Produkt; F = 178 bis 1870C. Beispiel 5 Herstellung von 2',3'a-Tetrafizydrofmran-2'-spiro-17- -(4-androsten-3-on) Eine aus 4,95 g 2',3',o:-Tetrahydrofuran-2'-spiro-17- -(5-androsten-3f3-ol), 19,2 ml einer 20%igen Lösung von Aluminiumisopropoxyd in Benzol und 200 ml trockenem Benzol bestehende Lösung wird 15 Minuten auf einem Dampfbad unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Lösung wird auf 250C abgekühlt, und 52 ml destilliertes Cyclohexanon werden beigefügt. Die Lösung wird wiederum 40 Minuten auf einem Dampfbad unter Stickstoff erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Rochelle-Salzen wird unter kräftigem Schütteln beigefügt und das Produkt durch Extraktion mit Äther entfernt. Der Äther wird durch Destillation unter vermindertem Druck aus den Extrakten entfernt und die verbleibende Lösung mit Dampf destilliert. Der mit Dampf destillierte Rückstand wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist 2',3'cc-Tetrahydro- furan-2'-spiro-17-(4-androsten-3-on), F = 93 bis 950C, [ + 410, ? max 241 mu (E 15700).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 17a-(3'-Hydroxypro- pyl) - 5 - androsten-3p,17;p-diol, dadurch gekennzeichnet, dass 17x-Allyl-5-androsten-3,B,17n-diol in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem grosse sterische Anforderungen aufweisenden Hydroborierungsmittel zur Bildung eines Organoborwasserstoffs behandelt und der erzielte Organoborwasserstoff unter alkalischen Bedingungen mit Wasserstoffperoxyd oxydiert wird.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroborierungsmittel bis-3-Methyl -2-butylboran ist.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroborierungsmittel 2,3-Dimethyl -2-butylboran ist.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroborierungsmittel Dicyclohexylboran ist.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroborierungsmittel Diisopinocampheylboran ist.5. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.6. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel der Dimethyläther von Diäthylenglycol ist.
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