CH349599A

CH349599A - Verfahren zur Herstellung neuer Antituberkulotica

Info

Publication number: CH349599A
Authority: CH
Inventors: Hofstetter Emil
Original assignee: Geistlich Soehne Ag
Priority date: 1956-11-22
Filing date: 1956-11-22
Publication date: 1960-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Antituberkulotica
Es ist bekannt, dass Isonikotinsäurehydrazid, im folgenden INH genannt, antituberkulotische Wirkung besitzt. Seine Nützlichkeit wird aber etwas eingeschränkt durch die Tatsache, dass der Tuberkelbazillus rasch gegen INH widerstandsfähig wird, so dass die Verwendung dieser Substanz in der Therapie beschränkt ist. Auch ist INH in grossen Dosen merklich toxisch.

Es wurde nun gefunden, dass die neuen Stoffe, die man erhält, wenn man INH mit einem Chinolinaldehyd der Formel
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet, umsetzt, antituberkulotische Wirkung zeigen und im besonderen auch gegen INHresistente Stämme des Tuberkelbazillus wirksam sind. Zudem sind die neuen Stoffe bei den anzuwendenden Dosen weniger toxisch als INH.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Stoffe der Formel
EMI1.2
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Chinolinaldehyd der Formel
EMI1.3
mit INH umsetzt.

Die Aldehydgruppe kann an jeder beliebigen Stelle des Chinolinkerns sitzen, doch zieht man im allgemeinen 5- oder 2-Stellung vor. Von den neuen Stoffen sind besonders wertvoll das Isonikotinsäurehydrazon des 8-Hydroxy-chinolin-5-aldehyds, welches einen Schmelzpunkt von 239-241"C hat, das Isonikotinsäurehydrazon des 8-Hydroxy-chinolin-2aldehyds, welches einen Schmelzpunkt von 225 bis 2270 C hat, und das Isonikotinsäurehydrazon des 8-Benzyloxychinolin-2-aldehyds, welches sich bei 180-182"C zersetzt.

Die Umsetzung des Chinolinaldehyds mit INH wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z. B.

Alkohol, durchgeführt, vorzugsweise unter Erhitzen am Rückfluss. Die Dauer des Erhitzens hängt vom verwendeten Aldehyd ab, liegt aber im allgemeinen in der Grössenordnung 2-8 Stunden.

Die gebildeten Hydrazone können aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise isoliert werden, indem man einen Teil des Lösungsmittels verdampft und das Gemisch auf Oo C abkühlt, wobei die Hydrazone ausfallen; sie können dann leicht entfernt werden, z. B. durch Filtration.

Die neuen Hydrazone bilden sowohl mit Basen, beispielsweise Alkalihydroxyden, als auch mit Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure, Salze. Andere nichttoxische Salze, welche für eine therapeutische Verwendung in Frage kommen, sind u. a. die Salze mit organischen Säuren, z. B. p-Amino-salicylsäure und Glutaminsäure. Es ist bekannt, dass die p-Aminosalicylsäure selbst schon antituberkulotische Wirkung besitzt, so dass die p-Amino-salicylsäure-Salze der Hydrazone bezüglich ihrer antituberkulotischen Wirkung besonders interessant sind.

Die Salze der Hydrazone mit p-Amino-salicylsäure und Glutaminsäure können beispielsweise leicht so hergestellt werden, dass man die freie Säure oder ihr Natriumsalz in wässriger Lösung mit einer Lösung des Hydrazons, z. B. in Salzsäure, umsetzt und das gebildete Salz des Hydrazons durch Zugabe von Alkali ausfällt.

Beispiel I
17,3 Gewichtsteile 8-Hydroxy-chinolin-5-aldehyd und 13,7 Gewichtsteile INH werden zusammen in 800 Volumteilen Alkohol gelöst und die Lösung 4-5 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird sie auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und auf O"C abgekühlt; dabei fällt das Hydrazon aus und kann am Vakuum abfiltriert und getrocknet werden. Weitere Mengen Hydrazon können durch weitere Konzentrierung der Mutterlauge erhalten werden. Die Gesamtausbeute an Hydrazon beträgt bis ungefähr 700/o.

Das erhaltene Isonikotinsäurehydrazon des 8-Hydroxy-chinolin-5-aldehyd kann aus Alkohol oder einem grossen Volumen Wasser umkristallisiert werden. Es ist löslich in verdünnter Salzsäure oder verdünnter Natronlauge. Das reine Hydrazon schmilzt bei 2392410 C.

Die so erhaltene Verbindung kann wie folgt in Salze übergeführt werden: a) 2,9 Gewichtsteile des Hydrazons werden unter Erhitzen in 50 Volumteilen in Salzsäure gelöst und zu einer Lösung von 2,1 Gewichtsteilen Natrium-pamino-salicylat in 40 Volumteilen Wasser gegeben.

Beim Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit 40 Volumteilen in Natriumhydroxyd fällt das p-Aminosalicylat des Hydrazons als braunoranger Niederschlag aus. Dieses Salz zersetzt sich bei 2802850 C und ist in Wasser sehr schlecht löslich. b) 3 Gewichtsteile des Hydrazons werden in 50 Volumteilen in Salzsäure gelöst und ! zu einer Lö- sung von 1,5 Gewichtsteilen l (+)-Glutaminsäure in
10 Volumteilen ln Natriumhydroxyd gegeben. Bei der Zugabe von weiteren 40 Volumteilen in Na triumhydroxyd fällt das l (+)-Glutaminat als gelbbrauner Niederschlag aus. Es ist in Wasser sehr schlecht löslich und zersetzt sich bei 2752800 C.

Beispiel 2
8,7 Gewichtsteile 8-Hydroxy-chinolin-2-aldehyd und 7 Gewichtsteile INH werden in 100 Volumteilen Alkohol gelöst und ungefähr 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Bereits beim Erhitzen scheidet sich ein Niederschlag aus, der durch Abkühlen auf 0" C, Abfiltrieren am Vakuum und Trocknen gewonnen wird. Eine weitere Menge des Produktes kann durch Eindampfen der Mutterlauge gewonnen werden. Die Ausbeute beträgt ungefähr 800/0. Das so erhaltene Hydrazon kann aus Alkohol umkristalli- 60 siert werden und schmilzt bei 2252270 C.

Beispiel 3
10 Gewichtsteile 8-Benzyloxy-chinolin-2-aldehyd und 5,2 Gewichtsteile INH werden zusammen in 100 Volumteilen Alkohol gelöst und am Rückfluss 65 4-5 Stunden gekocht. Dann wird ungefähr die Hälfte des Alkohols abdestilliert und der Rückstand auf Oo C abgekühlt. Man erhält ein kristallines Hydrazon mit einer Ausbeute von ungefähr 800/0, das aus Alkohol umkristallisiert werden kann. Es 70 schmilzt bei 180-182" C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Stoffe der Formel EMI2.1 worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine 80 Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinolinaldehyd der Formel EMI2.2 mit Isonikotinsäurehydrazid umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 90 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Hydroxy-chinolin-5-aldehyd verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Hydroxy-chinolin-2-aldehyd 95 verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Benzyloxy-chinolin-2aldehyd verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- loo kennzeichnet, dass man die Umsetzung in Alkohol durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur am Rückfluss durchführt. los 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsdauer 2-8 Stunden beträgt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein 110 nichttoxisches Salz mit einer Säure überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt mit dem Natriumsalz einer Säure umsetzt. 115 9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man pAmino-salicylsäure verwendet.

10. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaminsäure verwendet.

11. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in wässriger Lösung durchführt.