CH350285A - Verfahren zur Herstellung neuer Stoffe der Pregnan-Reihen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung neuer Stoffe der     Pregnan-Reihen       Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstel  lung neuer, wasserlöslicher Stoffe der     Pregnan-Reihen.     



  Es ist bekannt, dass Steroide, welche hormonale  Wirkung haben, in einigen Fällen gleichzeitig auch       anästhetisch    wirksam sein können. So beschreibt zum  Beispiel H.     Selye    in     Proc.        Soc.        exper.        Biol.        and        Med.     46, 116 (1941) einige Steroide, die, Mäusen und Rat  ten verabreicht, eine narkotisierende Wirkung haben.  Ein Nachteil der Verwendung dieser Steroide ist, dass  sie Anlass zu unerwünschten Nebenwirkungen geben.  Ein anderer Nachteil ist, dass sie infolge ihrer schlech  ten Löslichkeit in den gebräuchlichen Injektionsmit  teln nicht intravenös verabreicht werden können.

   Bei       intraperitonealer    Verabreichung scheint ausserdem die       anästhetisch    wirksame Dosis, beispielsweise von Pro  gesteron und     Desoxycorticosteron,    von derselben Grö  ssenordnung zu sein wie die     Lethaldosis.     



  Anderseits beschreibt F. J.     Murphy    in J. Amen       med.    Ass. 158, 1412 (1955) das     Natriumsuccinat     des     21-Hydroxy-3,20-dioxo-pregnan,    welches eine       anästhetische    Wirkung hat. Dieser Stoff hat den Vor  teil, dass er in     wässrigem    Medium ziemlich gut löslich  ist, so dass er intravenös verabreicht werden kann.

         Klinische    Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass  in einer grossen Anzahl Fällen die Anwendung dieser  Substanz     Thrombophlebitis    und     Phlebothrombose    er  zeugt (vgl.     The        Lancet    Nr. 6930, 1002, Juni 1956).

    In Anbetracht der beschränkten     Verabreichungsmög-          lichkeiten    der bekannten     anästhetisch    wirksamen     Ste-          roide    und der bei der Anwendung dieser Verbindun  gen auftretenden unerwünschten Nebenerscheinungen  blieb das Bedürfnis nach anderen Verbindungen, die  als     Anästhetica    auf verschiedene Arten verabreicht  werden können und die keine unerwünschten Neben  wirkungen zeigen, bestehen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  neuer Stoffe der     Pregnan-Reihen    ist dadurch gekenn-    zeichnet, dass man eine Verbindung der     Pregnan-    oder       Allopregnan-Reihe    der Formel:  
EMI0001.0037     
    worin Y eine freie oder veresterte     ss-Hydroxylgruppe,     eine     Oxogruppe    oder eine     Enolestergruppe    bedeutet,  mit einer     Polycarbonsäure    oder mit einem funktionel  len Derivat eines solchen in     3-Stellung    verestert.  



  Als Beispiele von     Polycarbonsäuren,    welche bei  der Herstellung dieser neuen Derivate verwendet wer  den können, seien erwähnt:     Malonsäure,    Bernstein  säure,     Glutarsäure,        Pimelinsäure,        Fumarsäure,    Ma  leinsäure, Apfelsäure, Weinsäure,     Citronensäure,          Aconitsäure,        Tricarballylsäure,        Asparginsäure,

      Glut  aminsäure und     Phthalsäure.    Vorzugsweise verwendet  man eine niedere     aliphatische        Dicarbonsäure    mit 2 bis  8     Kohlenstoffatomen.    Als besonders vorteilhaft hat  sich die Verwendung von     Bernsteinsäure    erwiesen.  



  Zur Bildung der sauren Ester der vorliegenden  Steroide, z. B. der     Hemisuccinate,    verwendet man  vorzugsweise das     Säureanhydrid    im     überschuss,    z. B.  also das     Bernsteinsäureanhydrid.    Gewöhnlich verwen  det man     Pyridin    als Lösungsmittel. Die     Esterbildung     findet schon bei Zimmertemperatur statt.  



  Es zeigte sich, dass auch die wasserlöslichen Salze  der     Polycarbonsäureester    der     erwähnten        Pregnane     und     Allopregnane,    welche in der Literatur bisher  noch nicht beschrieben worden sind,     depressorische         Wirkung auf das     Zentralnervensystem    haben und als  Wirkstoffe verwendet werden können. Besonders  wegen ihrer guten Löslichkeit sind die erwähnten  Salze ausserordentlich geeignet für intravenöse Verab  reichung. Sehr     gut    löslich sind die     Alkalimetallsalze,     z.

   B. die Kalium- und     Natriumsalze,    das Ammonium  salz der erwähnten sauren     Polycarbonsäureester,    und  die Salze mit einer Verbindung gemäss der Formel       NR3,    in welcher mindestens einer der     Substituenten    R  eine gegebenenfalls substituierte     Alkyl-,        Aryl-    oder       Aralkylgruppe    darstellt, das heisst mit einem Amin, in  welchem eines oder mehrere der an das Stickstoff  atom gebundenen Wasserstoffatome durch eine ge  gebenenfalls substituierte     Alkyl-    oder     Aralkylgruppe     ersetzt ist.

   Als Beispiele solcher Verbindungen, wel  che für die Bildung der Salze verwendet werden kön  nen, seien erwähnt:     Dimethylamin,        Trimethylamin,          Diäthylamin,        Triäthylamin,        Diäthanolamin,        Dimethyl-          äthanolamin,        Dimethyl    -     benzylamin,        N,N'    -     Tetra-          methyl-hexamethylendiamin,        Procain    und     Xylocain.     



  Die Herstellung der Salze der vorerwähnten sau  ren     Polycarbonsäureester    kann zum Beispiel so erfol  gen, dass man einen sauren Ester in einer     wässrigen     Flüssigkeit zusammen mit der äquivalenten Menge  einer Base, beispielsweise     Natriumbicarbonat    oder       Natriumhydroxyd,    auflöst, wobei das gewünschte  Salz gebildet wird. Falls gewünscht, kann das Salz aus  der Lösung in fester Form durch     Lyophilisation    ge  wonnen werden.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Steroide, wel  che keine hormonale Wirkung haben, zeichnen sich  gegenüber den bekannten     anästhetisch    wirksamen     Ste-          roiden    durch eine Reihe von Vorzügen aus.  



  Erstens zeigen sie bei relativ     geringer    Dosis eine  starke     anästhetische    Wirkung. Zweitens werden die  Steroide sehr schnell vom Darm aufgenommen, so  dass sie auch oral verabreicht werden können. Ein  wichtiger Vorteil der oralen Verabreichung besteht  darin, dass das Auftreten von     Thrombophlebitis    aus  geschlossen ist.  



  Es zeigte sich, dass einige der vorliegenden     Ste-          roide    nach Verabreichung in sehr kleinen Dosen eine  hypnotische Wirkung zeigen, so dass sie auch als       Hypnotica    angewendet werden können.     Ausserdem     zeigte es sich, dass einige der Steroide sedative Wir  kung haben und/oder die Wirkung von     Cardiazol    zu  verhindern vermögen und somit antikonvulsiv wirk  sam sind.  



  Die Salze der     Poly-Carbonsäureester,    welche sich  gelöst in einer     wässrigen    Lösung zur Injektion eignen,  können intramuskulär,     intraperitoneal    und intravenös  verabreicht werden. Diese     wässrigen    Lösungen zeich  nen sich durch eine besonders schnelle Wirkung nach  ihrer Verabreichung aus.  



  Intravenöse Verabreichung einer     wässrigen    Lö  sung des     Natriumsalzes    von     3a-Hydroxy-11,20-dioxo-          pregnan-3-hemisuccinat    bei der Maus und beim Ka  ninchen in einer Menge von 50 mg Salz pro kg Kör  pergewicht ergibt Narkose.    <I>Beispiel 1</I>  14 g     3a-Hydroxy-11,20-dioxo-pregnan    werden in  180 ml     Pyridin    gelöst. Zur Lösung werden 20 g fein  pulverisiertes     Bernsteinsäureanhydrid    gegeben. Nach  24 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Eis  wasser gegossen.

   Das überschüssige     Pyridin    wird mit       Salzsäure    neutralisiert und die entstehende Fällung,  welche aus dem     Hemisuccinat    des     Steroids    besteht,       abfiltriert    und mit Wasser gewaschen.  



  Durch     Umkristallisieren    aus     Isopropyläther    erhält  man schliesslich das reine     3a-Hydroxy-11,20-dioxo-          pregnan-3-hemisuccinat    mit einem     Smp.    von 172 bis  173  C. WD = + 119      (Dioxan).     



  Zur Herstellung des     Natriumsalzes    wird eine Mi  schung von 15 g trockenem     Hemisuccinat    von 3a  Hydroxy-11,20-dioxo-pregnan und 3,146 g     Natrium-          bicarbonat    in 250 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird  im Vakuum     lyophilisiert,    wobei man das     Natriumsalz     des     3a-Hydroxy-11,20-dioxopregnan-3-hemisuccinats     erhält.  



  <I>Beispiel ?</I>  10 g     3a,llss-Dihydroxy-20-oxo-pregnan    werden  in 150 ml     Pyridin    gelöst. Zu dieser Lösung werden  14 g pulverisiertes     Bernsteinsäureanhydrid    gegeben,  worauf man die Mischung 24 Stunden stehenlässt.  Dann wird sie in 1 1 Eiswasser gegossen und das über  schüssige     Pyridin    mit Salzsäure neutralisiert. Der ent  stehende Niederschlag, der aus dem     3-Hemisuccinat     von     3a,llss-Dihydroxy-20-oxo-pregnan    besteht, wird       abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und getrocknet.

    Dann wird das     Hemisuccinat    zusammen mit einer  äquivalenten Menge     Natriumbicarbonat    in Wasser  gelöst und die Lösung im Vakuum     lyophilisiert,    wobei  man das     Natriumsalz    des     3a,llss-Dihydroxy-20-oxo-          pregnan-3-hemisuccinats    erhält.  



  <I>Beispiel 3</I>  Zu einer Lösung von 14 g     3a-Hydroxy-11,20-          dioxo-pregnan    in 175 ml     Pyridin    werden 15 g     Glutar-          säureanhydrid    gegeben. Die entstehende Mischung  wird 1 Stunde am     Rückfluss    erhitzt; dann giesst man  das Reaktionsgemisch in 1,51 Eiswasser. Die     wäss-          rige    Lösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zu  einem PH von 3 angesäuert und mit Äther extrahiert.  Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und  über Natriumsulfat getrocknet.

   Nach dem Verdamp  fen des Äthers erhält man     kristallines        3a-Hydroxy-          11,20-dioxo-pregnan-3-hemiglutarat.     



  Zur Herstellung des     Kaliumsalzes    wird eine Mi  schung von 1 g     Hemiglutarat    von     3a-Hydroxy-11,20-          dioxo-pregnan    und 0,23g     Kaliumbicarbonat    in 25 ml  Wassergelöst. Die Lösung wird im Vakuum     lyophili-          siert,    wobei man das     Kaliumsalz    des     3a-Hydroxy-          11,20-dioxo-pregnan-3-hemigluturats    erhält.  



  <I>Beispiel 4</I>  In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben  wurden andere saure Ester des     3a-Hydroxy-11,20-di-          oxo-pregnans    hergestellt, nämlich das     Hemimaleat,    das       Hemifumarat,    das     Hemitartrat    und das     Citrat,    indem      das     Glutarsäureanhydrid    durch eine entsprechende  Menge     Maleinsäureanhydrid,        Fumarsäureanhydrid,          Weinsäureanhydrid    oder     Citronensäureanhydrid    er  setzt wurde.  



  Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeits  weise wurden einige andere Salze der in den Beispie  len 3 und 4 beschriebenen Ester hergestellt,     nämlich     die     Natriumsalze,    die     Ammoniumsalze    und die     Tri-          methylammonium-,        Diäthanolammonium-    und     Diben-          zylammoniumsalze.     



  <I>Beispiel S</I>  10 g     3a,11/3-Dihydroxy-20-oxo-pregnan    werden  in 150 ml     Pyridin    gelöst. Zu dieser Lösung gibt man  20 g     Citronensäureanhydrid    und erhitzt das Gemisch  2 Stunden am     Rückfluss.    Zum entstehenden Reak  tionsgemisch gibt man dann 1 1 Eiswasser und neu  tralisiert das überschüssige     Pyridin    mit Salzsäure.  Der entstehende Niederschlag wird     abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das       3-Citrat    von     3a,llss-Dihydroxy-20-oxo-pregnan    er  hält.  



  <I>Beispiel 6</I>  In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben,  wurden das     3-Hemiglutarat,    das     3-Hemipimelat    und  das     3-Hemitartrat    des     3a,llss-Dihydroxy-20-oxo-          pregnans    hergestellt, wobei das     Citronensäureanhydrid     durch die entsprechenden     Anhydride    ersetzt wurde.

    Die so erhaltenen sauren Ester wurden nach dem in  Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die Natrium-,  Kalium- und     Ammoniumsalze    sowie in die vom     Di-          methylamin    und vom     N,N'-Tetramethyl-hexamethy-          lendiamin    abgeleiteten Salze übergeführt.  



  <I>Beispiel 7</I>  2 g     3a-Hydroxy-11,20-dioxo-allopregnan    werden  in 30 ml     Pyridin    gelöst. Zu dieser Lösung werden  2 g     Bernsteinsäureanhydrid    zugegeben. Nach 20 Stun  den wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser  gegossen. Die     wässrige    Lösung wird mit verdünnter  Salzsäure     angesäuert    und mit 50 ml Äther extrahiert.  Der Ätherextrakt wird über     Magnesiumsulfat    ge  trocknet. Nach Verdampfen des Äthers erhält man  das     3a-Hydroxy-11,20-dioxo-pregnan-3-hemisuccinat.     



  In analoger Weise wurden einige andere saure  Ester des     3a-Hydroxy-11,20-dioxo-allopregnan    her  gestellt, nämlich das     3-Hemiadipat,    das     3-Hemipime-          lat,    das     3-Hemimalat    und das     3-Citrat.     



  Genau nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver  fahren wurden die angeführten sauren Ester in die  Natrium-, Kalium- und     Ammoniumsalze    sowie in die  von     Trimethylamin,        Diäthanolamin    und     Dimethyl-          benzylamin    abgeleiteten Salze übergeführt.    <I>Beispiel 8</I>  Zu einer Lösung von 1 g     3ss,11        ss-Dihydroxy-20-          oxo-pregnan        (Smp.    255  C) in 15 ml     Pyridin    werden  1,2 g pulverisiertes     Bernsteinsäureanhydrid    zugege  ben.

   Die entstehende Mischung wird auf dem Dampf  bad 1 Stunde am     Rückfluss    erhitzt. Dann wird das  Reaktionsgemisch in 200 ml Eiswasser gegossen. Die         wässrige    Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neu  tralisiert und der entstehende Niederschlag, der aus  dem     3-Hemisuccinat    von     3ss,11ss-Dihydroxy-20-oxo-          pregnan    besteht,     abfiltriert    und mit Wasser gewaschen.  



  Nach diesem Verfahren wurden auch andere saure  Ester des     3ss,llss-Dihydroxy-20-oxo-pregnan    herge  stellt, nämlich das     3-Hemiglutarat,    das     3-Hemisube-          rat,    das     3-Hemimalat,    das     3-Citrat,    das     3-Hemiphtha-          lat    und das     3-Hemiaspergat.     



  Die angeführten sauren Ester wurden genau nach  dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in die  Natrium-, Kalium- und     Ammoniumsalze    übergeführt.  Aus dem     3-Hemisuccinat    und dem     3-Citrat    wurden  überdies die von     Diäthylamin,        Dimethyl-äthanolamin     und     Dimethyl-benzylamin    abgeleiteten Salze herge  stellt.  



  <I>Beispiel 9</I>  Nach dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren  wurde das     3-Hemisuccinat    von     3ss-Hydroxy-11,20-          dioxo-allopregnan    hergestellt und ins Natrium-, Ka  lium- und     Ammoniumsalz    sowie die von     Dimethyl-          amin,        Dimethyl-benzylamin    und     Diäthanolamin    abge  leiteten     Salze    übergeführt.  



  In analoger Weise wurden die sauren Ester des       3ss-Hydroxy        11,20-dioxo-allopregnans    von     Glutar-          säure,    Weinsäure und     Citronensäure    hergestellt. Von  den beiden letztgenannten sauren Estern wurden die  Natrium-, Kalium- und     Ammoniumsalze    sowie die  von     Triäthylamin,        Dimethyläthanol-amin    und     N,N'-          Tetramethyl-hexamethylendiamin    abgeleiteten Salze  nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her  gestellt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Stoffe der Preg- nanreihen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pregnan- oder Allopregnanreihe der Formel EMI0003.0102 worin Y eine freie oder veresterte llss-Hydroxyl- gruppe, eine Oxogruppe oder eine Enolestergruppe bedeutet, mit einer Polycarbonsäure oder mit einem funktionellen Derivat einer solchen in 3-Stellung ver- estert. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Polycarbonsäure eine niedere aliphatische Dicarbonsäure ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ver- esterung mit Bernsteinsäureanhydrid durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den sauren Polycarbonsäure- ester durch Umsetzung mit einer Base in ein wasser lösliches Salz überführt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den sauren Polycarbonsäureester in ein Alkalimetallsalz überführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den sauren Polycarbonsäureester in das Ammoniumsalz überführt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den sauren Polycarbonsäureester mit einer Verbindung der Formel NR3, in welcher mindestens einer der Sub- stituenten R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und der Rest Wasserstoff darstellt, in ein Salz über führt.