CH350651A

CH350651A - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin-und N-Alkyl-pyrrolidin-a-carbonsäureamiden

Info

Publication number: CH350651A
Authority: CH
Inventors: Bo Dr Phil Thuresson; Goesta Pettersson Bror
Original assignee: Bofors Ab
Priority date: 1956-01-23
Filing date: 1957-01-07
Publication date: 1960-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin- und N-Alkyl-pyrrolidin-a-carbonsäureamiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin- und N-Alkyl-pyrrolidin-a-carbonsäureamiden der Formel:
EMI0001.0009
In diesen Formeln bezeichnet R eine Alkylgruppe und Ar eine 2-Alkylphenyl- oder eine 2,6-Dialkyl- phenylgruppe.

Die genannten Amide haben sich als ausserordent lich gute Lokalanästhetika erwiesen, deren Effekt denjenigen, des Procains vielfach übertrifft.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass ein Malonsäurearylamidester der Formel
EMI0001.0018
worin Ri Alkyl bedeutet. durch Nitrosierung und Reduktion in eine Verbindung der Formel
EMI0001.0023
übergeführt wird, welche mit einem Propylen- oder Butylendihalogenid zur Reaktion gebracht wird, wo bei eine Verbindung der Formel
EMI0001.0028
erhalten wird, worin n 3 oder 4 ist, welche durch Be handlung mit Mineralsäuren unter Bildung von einem Piperidin- bzw,

Pyrrolydin-a-carbonsäureamid ring geschlossen und decarboxyliert wird, und dass das so erhaltene Produkt durch Alkylierung des Ringstick stoffes in ein N - Alkyl - piperidin- bzw. N-Alkyl- pyrrolidin-a-carbonsäureamid übergeführt wird. Beispiel 1 121 Gewichtsteile 2,6-Xylidin werden während 1 Stunde mit 400 Gewichtsteilen Diäthylmalonat bei 160 erhitzt, wobei der bei der Reaktion gebildete Alkohol abdestillieren soll.

Danach wird auf 80 ab- gekühlt, und 500 Teile Alkohol werden zugesetzt. Nach der Kühlung wird das Dixylidid abgesaugt und die Alkohollösung wird mit dem Malonestermonoxy- lidid in 2000 Teile Wasser gegossen. Das Monoxy- lidid fällt aus, wird abgenutscht und mit Wasser ge waschen sowie in verdünntem Alkohol umkristalli siert.

Die Nitrosierung geschieht dann durch Lösen des getrockneten Monoxylidids in Chloroform sowie Zuführung des Nitrosylchlorids bei 0 , bis die Nitrö- sierung fertig ist. Das Isonitrosomalonesterxylidid wird abgesaugt und getrocknet. Die Reduktion ge schieht dann mit Zinkpulver und Ameisensäure bei 90 bis 100 . Die Ameisensäure wird abdestilliert, der Rest in warmem Benzol gelöst und mit Bicarbonat- lösung auf neutrale Reaktion gewaschen.

Nach dem Abtreiben von Benzol erhält man Aminomalon- esterxylidid. Dieses wird mit einer äquivalenten Menge Natriumethylat behandelt sowie mit der dop pelten theoretischen Menge von Tetramethylenbromid in absolutem Alkohol gekocht.

Nach 6 Stunden Ko- chens wird das gebildete Natriumbromid abgeschie den und die Mischung wasserdampfdestilliert, um den Überschuss an Tetramethylenbromid zu enffer- nen. Das zurückbleibende Öl, das hauptsächlich aus Brombutylaminomalonesterxylidid besteht, wird vom Wasser getrennt und während 3 Stunden mit 3 Teilen konzentrierter Salzsäure gekocht. Danach wird mit Kohle filtriert und bis zur Trockne im Vakuum ab gedampft.

Der Rest wird in Wasser gelöst, und der pH-Wert wird mit Lauge auf 5,5 eingestellt. Die Lö sung wird zweimal mit Äther extrahiert, und das Wasser wird mit Lauge stark alkalisch gemacht. Das Öl fällt aus und kristallisiert nach einiger Zeit. Die Kristalle werden abgeschieden und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Pipekolylxylidid wird während 3 Stunden mit 2 Gewichtsteilen Diäthyl- sulfat im Wasserbad erwärmt. Es wird Wasser zuge setzt, und die Lösung wird mit Äther extrahiert. Lauge wird auf p$5,5 zugesetzt, und die Lösung wird gekohlt. Die Base wird mit Lauge gefällt, ab gesaugt und getrocknet.

Die erhaltene Base besteht aus N-Äthylpipekolyl-2,6-xylidid und ist zur Her stellung von Salzen genügend rein.

Beispiel 2 250 Gewichtsteile Aminomalonesterxylidid, das gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde, werden mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylat behandelt sowie 6 Stunden mit der doppelten theoretischen Menge Trimethylenbromid in absolutem Alkohol gekocht. Das Natriumbromid wird abgeschieden, und die Mi schung wird wasserdampfdestilliert, um den Über schuss an Trimethylenbromid zu entfernen.

Das zu rückgebliebene Öl, das aus Brompropylaminomalon- esterxylidid besteht, wird abgeschieden und während 3 Stunden mit 3 Teilen konzentrierter Salzsäure ge kocht. Danach wird filtriert und im Vakuum ein gedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und der pH-Wert mit Lauge auf 5,5 justiert. Die Lösung wird einige Male mit Äther extrahiert. Die Base wird mit Lauge aus der Wasserlösung gefällt und mit Äther extrahiert. Nach Abtreiben des Äthers erhält man a-Pyrrolidincarbonsäurexylidid als ein Öl.

Das Öl wird mit einem Teil Dimethylsulfat während 5 Stunden im Wasserbad erhitzt, in Wasser gelöst und bei p. 5,5 gekohlt. Die Base wird mit Lauge als Kristalle gefällt, welche abgesaugt und mit Wasser gewaschen werden. Das erhaltene (N-Methyl-pyrro- lidin-a-carbonsäure)-2,6-xylidid kann zur Herstel lung von Salzen verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin- und N - Alkyl - pyrrolidin - a - carbonsäureamiden der Formel EMI0002.0057 in der R eine Alkylgruppe und Ar eine 2-Alkyl- phenyl- oder 2,6-Dialkylphenylgruppe bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Malonsäurearyl- amidester der Formel EMI0002.0064 worin Ri Alkyl bedeutet,

durch Nitrosierung und Re duktion in eine Verbindung der Formel EMI0002.0068 übergeführt wird, welche mit einem Propylen- oder Butylendihalogenid zur Reaktion gebracht wird, wo bei eine Verbindung der Formel EMI0002.0072 erhalten wird., worin n 3 oder 4 ist, welche durch Behandlung mit Mineralsäuren unter Bildung von einem Piperidin- bzw.

Pyrrolidin-a-carbonsäureamid ringgeschlossen und deearboxyliert wird, und dass das so erhaltene Produkt durch Alkylierung des Ring stickstoffes in ein N-Alkyl-piperidin- bzw. N-Alkyl- pyrrolidin-a-carbonsäureamid übergeführt wird.