CH351588A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Für die Herstellung von Sulfonylharnstoffen, insbesondere von Benzolsulfonylharnstoffen, sind verschiedene Verfahren bekannt. In den Chem. Rev. 50 (1952), Band 4, Seite   1    ff., insbesondere Tabelle S. 27, ist eine Zusammenstellung über eine Reihe von derartigen Verfahren angegeben, deren Vorteile und Nachteile vor allem auch bei der Durchführung in grösserem technischem Rahmen nachstehend aufgezeigt werden.



   Die Synthese von N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-harnstoffen aus Benzolsulfonylisocyanaten und Alkylaminen ist technisch mit Nachteilen verbunden, weil Benzolsulfonylisocyanate ausserordentlich reaktionsfähig sind und besonders unter dem Einfluss von Luftfeuchtigkeit spontan in Benzolsulfamide übergehen. Umsetzungen von beispielsweise Toluolsulfonylisocyanat mit primären Alkylaminen müssen demgemäss unter besonders sorgfältigem Ausschluss von Feuchtigkeit vorgenommen werden. In Anbetracht dieser Empfindlichkeit wurde in der deutschen Patentschrift Nummer 845042 vorgeschlagen, die Isocyanate durch Umsetzung mit geeigneten Verbindungen zu   maskie  ren       ,    um sie haltbarer zu machen.

   Weiterhin enthalten Benzolsulfonylisocyanate, wie technische Versuche ergeben haben, wegen der hohen Phosgenierungstemperatur nicht unbeträchtliche Mengen an Benzolsulfochloriden und müssen deshalb zweckmässig durch Destillation gereinigt werden. Die umgekehrte Reaktion, nämlich die Umsetzung von Benzolsulfamiden mit Alkylisocyanaten ist technisch wesentlich vorteilhafter. Aber auch in diesem Fall müssen erst die technisch schwierig zu handhabenden Alkylisocyanate hergestellt werden, wofür spezielle Apparaturen erforderlich sind. Insbesondere ist die Herstellung und Handhabung der niederen Alkylisocyanate mit Schwierigkeiten verbunden, da vor allem diese sehr empfindlich gegen Feuchtigkeit und verhältnismässig zersetzlich sind und da bei ihrer Herstellung Alkylchloride als Nebenprodukte entstehen können.



   Ähnliches gilt für die entsprechenden Alkylcarbaminsäure-chloride, insbesondere die N-Mono-alkyl  carbaminsäurechloride,    wie auch umgekehrt die Herstellung von Benzolsulfonylcarbaminsäurechloriden umständlich durchzuführen ist, da sie erst über die Isocyanate durch Umsetzung mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure erfolgt. Methoden, die erst während der Reaktion Alkylisocyanate liefern, stehen technisch überhaupt nicht zur Diskussion. Das Verfahren, Benzolsulfamid mit Verbindungen umzusetzen, die während der Reaktion erst Alkylisocyanate liefern, ist ausserordentlich umständlich und hat deswegen keinerlei technische Bedeutung erlangt.



   Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Ben  zolsulfonyl-alkyl-harnstoffen    besteht darin, dass man Benzol-sulfonylurethane mit primären Aminen oder umgekehrt Benzolsulfamide mit Alkylurethanen zur Umsetzung bringt. Das letztgenannte Verfahren hat technisch keine Bedeutung erlangt, weil es die Herstellung der verhältnismässig schwer zugänglichen N-Mono-alkylurethane voraussetzt und ist bisher nur mit Urethan selbst bzw. mit N-Benzylurethan durchgeführt worden. Vorteilhafter ist der umgekehrte Weg, nämlich die Umsetzung von Benzolsulfonylurethanen mit Aminen. In diesem Falle ist zunächst die Herstellung der Benzolsulfonylurethane erforderlich, die zweckmässig durch Umsetzung von Chlorameisensäureestern mit den entsprechenden Sulfamiden in acetonischer Lösung und in Gegenwart von Kaliumcarbonat vorgenommen wird (vgl.

   Patent der Deutschen Demokratischen Republik Nr. 5085). Das  Verfahren erfordert also-will man gute Ausbeuten   erzielen-Anwendung    von organischen Lösungsmitteln.



   Für die Umsetzung von Benzolsulfonylurethanen mit Aminen ist in der brit. Patentschrift Nr. 604259, Beispiel   18,    ein Verfahren angegeben, nach dem 4 Acetamidobenzolsulfonylurethan mit Benzylamin in Gegenwart von Glykolmonomethyläther umgesetzt wird. Dieses Verfahren liefert keine maximalen Ausbeuten, da der als Lösungsmittel verwendete Alkohol selbst in die Reaktion eingreift und die Umsetzung in umgekehrter Richtung beeinflussen kann. Insbesondere bei Anwendung wenig aktiver Amine, z. B. tert. Butylamin einerseits und   Toluolsulfonylcarbamin-    säure-ester anderseits in Glykolmonomethyläther sind die Ausbeuten an   N- (Toluolsulfonyl)-N-butyl-    harnstoff sehr gering, und es entstehen beträchtliche Mengen von   N-Toluolsulfonyl-(ss-methoxy)-äthylure-    than.

   In der Deutschen Patentschrift Nr. 845042, insbesondere Beispiel 5, ist beschrieben, dass man N-p Toluolsulfonyl-carbaminsäuremethylester mit der äquivalenten Menge Anilin ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhitzen und unter Abspaltung von Methanol N-p-Toluolsulfonyl-N'-phenyl-harnstoff erhalten kann. Offensichtlich wird hier die Erwärmung des Reaktionsgemisches so weit getrieben, dass der bei der Reaktion entstehende Alkohol aus dem Gleichgewicht entfernt wird. Dies gelingt in diesem speziellen Falle, weil Anilin einen sehr hohen Siedepunkt besitzt.



  Salzbildung tritt zwischen Toluolsulfonylurethan und Anilin nur unvollständig ein, da Anilin eine sehr schwache Base, Urethane anderseits verhältnismässig schwache Säuren darstellen. So kann man beispielsweise in wässrigem Medium aus Toluolsulfonylmethylurethan und Anilin keine Salzfällung erreichen. Im übrigen ist es nach dem bekannten Verfahren erforderlich, den erhaltenen Harnstoff durch Anreiben mit Methanol zum Kristallisieren zu bringen, wobei gleichzeitig eine Reinigung erfolgt. Das Verfahren hat weiterhin den Nachteil, dass bei nicht quantitativer Umsetzung beträchtliche Mengen an   Benzolsulfonyl-    urethan in dem Reaktionsgemisch vorhanden sind, die nur mit Hilfe von organischen Lösungsmitteln aus dem Gemisch entfernt werden können.



   Diesem Verfahren gegenüber sind andere Herstel  lungsweisen    für Benzolsulfonylharnstoffe von geringer Bedeutung. Unbrauchbar ist vor allem die Umsetzung von Benzolsulfonsäurechloriden mit Alkylharnstoffen, da hier andere Produkte entstehen [vgl. die ausführlichen Untersuchungen von Kurzer in Chem. Rev. 50 (1952), Seiten 13 und   15].    Die Umsetzung von Ben  zolsulfonsäurechloriden    mit Isoharnstoffäthern zu Benzolsulfonylharnstoffäthern und deren nachträgliche Verseifung zu Benzolsulfonylharnstoffen verläuft sehr unbefriedigend, da Sulfonyl-isoharnstoff äther sehr empfindliche Stoffe darstellen, die unter Abspaltung eines Alkoholrestes leicht in Cyanamidderivate oder deren Zersetzungsprodukte übergehen.



  Da auch die Umwandlung in die Sulfonylharnstoffe mit konzentrierten Halogenwasserstoffsäuren, welche an sich schon technisch schwierig durchführbar ist, mit starker Zersetzung verbunden ist, sind die bei diesem Verfahren erhaltenen Ausbeuten sehr mässig.



   Weiterhin ist vorgeschlagen worden, unsubstituierte Sulfonylharnstoffe, die man aus Benzolsulfamiden und cyansauren Salzen gewinnen kann, mit Aminen umzusetzen. Zwar bilden sich aus den Sulfonylharnstoffen mit den Aminen die Salze der entsprechenden unsubstituierten Harnstoffe, die sich in der Hitze in substituierte Benzolsulfonylharnstoffe umlagern, jedoch sind die Ausbeuten durchweg schlecht, da einmal infolge der verhältnismässig geringen Aktivität der Benzolsulfonylharnstoffe die Möglichkeit besteht, dass bei einer Erhitzung der festen Substanzen zur Salzbildung verwendete, insbesondere niedere Amine abdissoziieren, und dass ferner beim Arbeiten in einem geschlossenen System das bei der Umwandlung gebildete Ammoniak unter   Rückbildung    der unsubstituierten Harnstoffe selbst wieder in die Reaktion eingreifen kann.

   So ist dieses Verfahren nur für einige Sonderfälle, z. B. für die Umsetzung von aromatischen Aminen, technisch brauchbar, während es unter Umständen bei niederen aliphatischen Aminen versagt. Darüber hinaus neigen Salze der unsubstituierten Sulfonylharnstoffe auch dazu, sich in anderer als der gewünschten Weise zu zersetzen, indem Spaltung in Salze der Cyansäure und Sulfamide eintritt.



   Es bedarf keiner besonderen Erwähnung, dass technische Verfahren, wie beispielsweise die Umwandlung von   N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-guanidinen    in die gewünschten Sulfonylharnstoffe bzw. die Entschwefelung von N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-thioharnstoffen technisch keine Bedeutung haben, da diese Verfahren viel zu umständlich sind.



   Es wurden bereits Sulfonylharnstoffe der Formel    R-SOz-NH-CO-NH-Rl,    in der R einen Phenylrest, worin   1    oder 2 Wasserstoffatome durch Halogenatome   und ! oder    Alkyl-oder Alkoxygruppen mit   1-6    Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder in der R einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl-oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylrest oder eine Alkyl-oder Cycloalkylgruppe mit   3-8    Kohlenstoffatomen und   Ri    eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit   2-8    Kohlenstoffatomen oder eine   Cycloalkyl-oder    Cycloalkylalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorgeschlagen.

   Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete blutzuckersenkende Eigenschaften und stellen daher eine beachtliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.



   Es wurde nun gefunden, dass man Sulfonylharnstoffe der vorstehend angegebenen Formel auf eine besonders vorteilhafte Weise herstellen kann, wenn man Verbindungen der Formel    RSO2NHCONH-acyl,    worin acyl für einen niedrigmolekularen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acylrest steht, mit Aminen der Formel    RtNH2    behandelt und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb   1009 C    erhitzt.

   Die Lösung, die für das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem gefunden wurde, beruht auf der Feststellung, dass Verbindungen der genannten Formel    R-SO.,-NH-CO-NH-acyl    mit Aminen verhältnismässig stabile Salze bilden, die sich bei Temperaturen über   100     C, vorzugsweise zwischen   120-130 ,    in die entsprechenden N-Benzol  sulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe    umwandeln, ohne dass die quantitative Umsetzung durch ein Abdissoziieren des leicht flüchtigen Amins beeinträchtigt wird. Flüchtige Reaktionsprodukte, die in besonderen Apparaturen abgezogen werden müssten, sind für das erfindungsgemässe Verfahren nicht erforderlich. Eine rückläufige Reaktion findet nicht statt.

   Es lassen sich von den betreffenden Aminsalzen, wenn man sie rasch erhitzt, Schmelzpunkte, die auch oberhalb der Umwandlungstemperatur liegen, erfassen, wie aus den Ausführungsbeispielen hervorgeht.



   Die Abtrennung der erhaltenen Harnstoffe aus dem Reaktionsgemisch erfolgt ausserordentlich leicht in wässriger Phase, beispielsweise mittels verdünntem Ammoniak, worin die Harnstoffe leicht löslich, die Amide jedoch unlöslich sind ; somit erübrigt sich die Verwendung organischer Lösungsmittel.



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Sulfonyläthylharnstoffe der Formel    R-SO.-NH-CO-NH-acyl    zeichnen sich dadurch aus, dass sie, vor allem in wässriger Phase, gut definierte, schwer lösliche neutrale Salze geben, die sowohl im organischen als auch im wässrigen Medium von grösster   Kristallisationsfreudig-    keit sind und infolgedessen gleichzeitig eine Reinigung der eingesetzten Ausgangssubstanzen ermöglichen.



  Man kann also bei dem erfindungsgemässen Verfahren von verhältnismässig unreinen Rohprodukten, beispielsweise wasserhaltigen Aminen oder von rohen Sulfonyl-acyl-harnstoffen ausgehen und erhält wohldefinierte, einheitliche, kristallisierte Aminsalze, die sich in trockener Phase ohne besondere Nebenreaktionen in die gewünschten Endprodukte umlagern lassen.

   Beispielsweise können Aminsalze der Sulfonylacylharnstoffe von nachstehenden Aminen in wässriger Phase hergestellt werden, indem man entweder das Harnstoffderivat in der erforderlichen Menge l Ammoniaks löst und mit dem Amin im geringen Überschuss versetzt, oder indem man mit Hilfe von Wasser und einer geringen Menge des Amins zunächst eine Lösung des Harnstoffderivats bereitet und das Salz durch weiteren geringen Zusatz von Amin ausfällt, oder indem man das Harnstoffderivat mit der erforderlichen Menge Amin und wenig Wasser verkugelt und das gebildete Salz absaugt. Man kann aber auch in einem organischen Lösungsmittel arbeiten, welches das Harnstoffderivat leicht löst, beispielsweise Essigester, und durch Zugabe eines   Äquivalents    des Amins das Salz ausfällen.

   Als Amine kommen beispielsweise in Frage Allylamin, Propylamin, Butylamin, Isobutylamin, Amylamin, Hexylamin und Cyclohexylamin.



   Für die Herstellung der Ausgangsstoffe stehen mehrere Methoden zur Verfügung. Beispielsweise kann man N-Benzolsulfonyl-N'-acetyl-harnstoff dadurch gewinnen, dass man   Benzolsulfonylisocyanate    mit Acylamiden umsetzt [vgl. Biletter, Ber. d. dtsch.   chem.    Ges. 37 (1904), S.   690].   



   Das Erhitzen der als Zwischenprodukte erhaltenen Salze kann in Abwesenheit eines besonderen Wärme übertragungsmittels durchgeführt werden. Die Anwesenheit eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich.



  Man kann jedoch auch in einem solchen indifferenten Lösungsmittel arbeiten, das infolge seines hohen Siedepunktes das Erhitzen auf die gewünschte Temperatur erlaubt. Man kann bei Atmosphärendruck in Luft oder in einem indifferenten Gas erhitzen.



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich insbesondere durch ihre ausgezeichnete   blutzuckersenkende    Wirksamkeit auszeichnen. Die Verbindungen werden deshalb als Antidiabetika verwendet. In gleicher Weise können die Salze dieser Verfahrenserzeugnisse appliziert werden, welche die entsprechenden Eigenschaften besitzen.



  Weiterhin können sie auch in Gegenwart von Stoffen angewendet werden, welche zur Salzbildung führen. Zur Salzbildung kommen beispielsweise in Frage : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyd, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.



  Es wird angenommen, dass die Verbindungen selbst durch ihre alkalische Reaktion im menschlichen Darm in ihre Salze übergeführt und als solche resorbiert werden.



   Beispiel 1   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff   
Man stellt aus N-   (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-    acetylharnstoff (erhalten aus p-Toluolsulfonyl-isocyanat und Acetamid ; Schmelzpunkt   183-184  C)    mit Isobutylamin das Salz dar, indem man beispielsweise den genannten Harnstoff in   1% igem    Ammoniak löst und die Lösung mit überschüssigem Isobutylamin versetzt. Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und im Exsikkator getrocknet ; es schmilzt bei   168-169  C.    Durch Wiederverwendung der Mutterlauge kann die Herstellung des Salzes annähernd quantitativ gestaltet werden. 32,9 g des Salzes werden bei   130-140     C in einer offenen Schale   l1/2    Stunden trocken erhitzt.

   Man erhält eine Schmelze, die nach einiger Zeit noch bei erhöhter Temperatur in ein Kristallisat übergeht. Nach dem Erkalten wird das Kristallisat in   300    cm3   1% igem    Ammoniak aufgenommen. Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt und mit Essigsäure angesäuert. Man erhält ein Kristallisat von   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff,    das abgesaugt und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 24 g, die Substanz schmilzt bei   168-170     C. 



   Beispiel 2   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstof f   
Analog Beispiel   1    erhält man durch trockenes Erhitzen des Butylaminsalzes von   N- (4-Methyl-benzol-    sulfonyl)-N'-acetylharnstoff (Schmelzpunkt 169 bis   170  C)    den   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-    harnstoff in vorzüglicher Ausbeute und vom Schmelzpunkt   127-128     C.



   Beispiel 3   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-cyclohexyl-harnstoff   
3,2 g N- (4-Methyl-benzol-sulfonyl)-N'-benzoylharnstoff (erhalten aus   p-Toluolsulfonyl-isocyanat    und Benzamid ; Schmelzpunkt   196-199     C) werden in Essigester suspendiert. Man versetzt die Suspension mit einem Überschuss von Cyclohexylamin und erhält eine klare Lösung, aus der beim Anreiben in   vorzüg-    licher Ausbeute das Cyclohexyl-aminsalz des   N- (4-    Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzoyl-harnstoffes auskristallisiert (Schmelzpunkt 107-109"C). Die Substanz wird im Trockenschrank auf   125-130  C    erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird mit   1% igem    Ammoniak ausgezogen.

   Durch Ansäuern des Filtrates erhält man den   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo-    hexyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei   171-172     C schmilzt.



   Beispiel   4      N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff   
3,2 g   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-benzoyl-    harnstoff werden mit 0,8 g Isobutylamin 1-2 Stunden im Trockenschrank bei   120-130     C verschmolzen.



  Man lässt erkalten und zieht mit etwa   1 %igem    Ammoniak aus. Aus dem Filtrat erhält man durch Ansäuern den   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-    harnstoff vom Schmelzpunkt   168-170     C.



   Beispiel 5   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff   
Man löst 3,5 g   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-    butyryl-harnstoff (erhalten aus p-Toluolsulfonyl-isocyanat und Butyramid, Schmelzpunkt   134-136  C)    in Essigester und versetzt die Lösung mit überschüssigem Isobutylamin.



   Das Isobutylaminsalz kristallisiert aus. Es wird abgesaugt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Die Substanz schmilzt bei   165-166     C. 2,4 g dieses Salzes werden im Trockenschrank auf   140  C    erhitzt. Nach einer Stunde lässt man die Schmelze erkalten und verreibt die erhaltenen Kristalle mit   1 %igem    Ammoniak, wobei die Substanz fast restlos in Lösung geht. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Man erhält ein Kristallisat von   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-    N'-isobutyl-harnstoff. Die in guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus   Methanol bei 169-170  C.   



   Beispiel 6   N-Benzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff   
30,4 g N-Benzolsulfonyl-N'-benzoyl-harnstoff (hergestellt durch Umsetzung von Benzolsulfonylisocyanat mit Benzamid, Schmelzpunkt   208     C), werden mit 7,3 g n-Butylamin neutralisiert und das erhaltene Salz im Trockenschrank auf   130-135     C erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird nach dem Erkalten mit   1    %igem Ammoniak ausgezogen. Man saugt von dem unlöslichen Benzamid ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält so den N-Benzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 129-131  C (aus 50%igem Äthanol).



   Beispiel 7   N- (4-Methyl-benzolsulf onyl)-N'-n-butyl-harnstof f   
32,4 g   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (hexa-    hydrobenzoyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 183 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methyl  benzolsulfonyl-isocyanat    mit Hexahydrobenzamid) werden in Aceton gelöst und mit 7,3 g n-Butylamin in das n-Butylamin-Salz übergeführt. Das Salz wird eine Stunde auf   120-130  C erhitzt.    erhitzt. erkaltete Schmelze wird mit   1    %igem Ammoniak ausgezogen, vom ungelösten Hexahydrobenzamid abgesaugt, das Filtrat mit Kohle geklärt und anschliessend mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der weisse kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

   Man erhält so in guten Ausbeuten den   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-    n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt   127-128     C.



   In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Isobutylamin den   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-iso-    butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt   169-170     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel R-SOZ-NH-CO-NH-Ri, in der R einen Phenylrest, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch Halogenatome und/oder Alkyloder Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder in der R einen Diphenyl-, Phenoxyphenyl-, Naphthyl-oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylrest oder eine Alkyl-oder Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen und R1 eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel R-SO2-NH-CO-NH-acyl,

   worin acyl für einen niedrigmolekularen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Acylrest steht, mit Aminen der Formel R1NH2 behandelt und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100 C erhitzt.