CH435244A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-Chlorameisensäure-Amidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-Chlorameisensäure-AmidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-Chlorameisensäure-Amidinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Sulfonyl-chlorameisensäureamidinen, beispielsweise N-Benzolsulfonyl-chlorameisensäureamidinen, die bisher noch nicht beschrieben wurden. Es wurde nun gefunden, dass man N-Sulfonyl- chlorameisensäureamidine der Formel EMI1.1 worin R e, inen aliphatischen, cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, der ein oder zwei Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome, Acylreste oder in Aminogruppen über- führbare Reste als Substituentenenthaltenkann,oder einen Phenylalkylrest und R'einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, ge gebenenfalls, durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylrest oder einen Phenylalkylrest bedeuten, erhält, wenn man Sulfonylthioharnstoffe der Formel R-S02-NH-CS-NH-R', mit Phosgen oder mit phosgenabspaltenden Mitteln umsetzt. Der Reaktionsverlauf des Verfahrens soll durch das folgende Formelbild erklärt werden : EMI1.2 Gemäss der deutschen Auslegeschrift Nr. 1 119 258 werden aus clin-odeur mehrfach alkylierten bzw. arylierten Thioharnstoffen durch Einwirkung von Phosgen entsprechende Chlorameisensäureamidine als Hydrochloride erhalten. Es war jedoch nicht zu erwarten, dass Sulfo nyl-thioharnstoffe der vorstehend angegebenen Formel unter Einwirkung von Phosgen Sulfonyl-chlorameisen- säureamidine liefern würden, und man beispielsweise N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-thioharnstoff glatt und mit vorzüglichen Ausbeuten in N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-chlorameisensäureamidin überführen kann. Durch die Anwesenheit des Sulfonylrestes wird bekanntlich der Charakter eines entsprechenden Harn stoff-bzw. Thioharnstoff-Derivates weitgehend verändert, so dass Verbindungen mit neuen Eigenschaften entstehen. Harnstoffe sind beispielsweise basische Verbindungen, während sowohl Benzolsulfonylharnstoffe,, wie Benzolsulfonylthioharnstoffe, saure Verbindungen darstellen, die imstande sind, mit Basen bzw. Alkalien verhältnismässig beständige Salze zu bilden. Dass die Einführung des Sulfonylrestes weitgehende Veränderun- gen im Reaktionsverhalten von Harnstoffen bedingt, geht schon aus den Eigenschaften der den Harnstoffen zugrunde liegenden Isocyanate hervor. Beispielsweise stellen Benzolsulfonylisocyanate ausserordentlich emp findliche Verbindungen dar, die an Reaktionsfähigkeit den Alkylisocyanaten weit überlegen sind. Benzol- sulfonyIsenföle sind bisher überhaupt noch nicht synthetisiert worden. Diese unterschiedliche Reaktionsfähigkeit der Grundkörper zeigt sich in gewissem Sinne auch bei den entsprechenden Harnstoff-bzw. Thioharnstoff Derivaten selbst. Beispielsweise lassen sich Benzolsulfonylharnstoffe nur unter besonderen Umständen mit Säurechloriden bzw. Anhydriden acylieren (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 1046 026), während Alkylharnstoffe und Arylharnstoffe ebenso wie die entsprechenden Thioverbindungen ohne weiteres durch einfaches Erhitzen mit Säureanhydriden acyliert werden können. Während man ferner Alkyl-und Arylharnstoffe gemäss der deutschen Auslegeschrift Nr. 1 119 852 mittels Phosgen ebenfalls in Chlorameisensäureamidine überführen kann, gelingt dies in entsprechender Abwandlung bei Verwen- dung von Benzolsulfonyl-alkyl-harnstoffen trotz weitgehender Variation der Versuchsbedingungen nicht. Auch lassen sich N-Sulfonyl-N'-phenyl-thioharnstoffe nicht zu entsprechenden Chlorameisensäureamidinen umsetzen ; es werden vielmehr schwefelhaltige Verbindungen bisher unbekannter Konstitution erhalten. Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen z. B. in Frage : Benzolsulfonyl-thioharnstoffe, substituierte Benzol sulfonyl-thioharnstoffe, und zwar solche, bei denen vorzugsweise ein oder zwei Wasserstoffatome durch Halogenatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acylreste sowie in die Aminogruppe überführbare Reste, wie Acetylaminogruppen und Nitrogruppen, ersetzt sind. Ferner seien erwähnt Alkan-, Phenylalkan-, Naphthalin-, Tetrahydronaphthalin-, Diphenyl-und Phenoxyphenyl- sulfonylthioharnstoffe. Die genannten Sulfonylthioharn- stoffe können an der dem Sulfonylrest abgewandten Seite des Moleküls einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest, der auch durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, sowie einen Phenylalkylrest enthalten. Beispielsweise seien genannt : N-Benzolsulfonyl-N'-n-butyl-thioharnstoff, N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-thio- harnstoff, N- (4-Methyl-benzolsufonyl)-N'-cyclohexyl-thio- harnstoff, N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethyl- thioharnstoff, N-(4--Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-thio- harnstoff und N- (4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-thio- harnstoff. Das Verfahren gemäss der Erfindung wird zweckmässig in der Weise durchgeführt, dass man den Thio- harnstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Benzol, oder einem sonsti- gen inerten Lösungsmittel, wie Ather, halogenierte Ather, Dioxan, löst oder suspendiert und dann bei Zimmertemperatur Phosgen einleitet. Es spielt dabei keine Rolle, ob das Phosgen im molaren Verhältnis oder im Uberschuss angewendet wird. Als Reaktionstemperatur wählt man zweckmässig Zimmertemperatur ; jedoch können auch mässig erhöhte oder erniedrigte Temperaturen zur Anwendung kommen. Man kann auch umgekehrt erst eine Phosgenlösung vorlegen und den Thioharnstoff in diese Lösung eintragen. Anstelle von Phosgen können vorteilhaft auch solche Verbindungen verwendet werden, die ; im Verlauf der Reaktion Phosgen abspalten, beispielsweise Chlor ameisensäure-trichlormethylester. Auch unter Verwendung von Oxalylchlorid erhält man die gewünschten Verfahrensprodukte, wenn auch in geringerer Ausbeute. Die Verfahrensprodukte werden zweckmässig isoliert, indem man die Reaktionslösung weitgehend im Vakuum einengt, und den erhaltenen Rückstand zur Kristallisa- tion bringt. Man kann die so erhaltenen Rohprodukte sofort zu weiteren Umsetzungen verwenden oder sie ge gebenenfalls auch in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Umkristallisieren. Bei den Verfahrensprodukten gemäss der Erfindung handelt es sich um gut kristallisierende Verbindungen, die nicht zur Salzbildung mit Säuren befähigt sind. Sie zeichnen sich durch eine bemerkenswerte Reaktions- fähigkeit aus. Das am zentralen Kohlenstoffatom sitzende Chloratom ist ausserordentlich beweglich und kann unter mildesten Bedingungen gegen die verschie- densten Reste ausgetauscht werden. Beispielsweise lassen sich N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-chlorameisensäure- amidine mit verdünnten Alkalien, zweckmässig nach vorheriger Lösung, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Zimmertemperatur in an nähernd quantitativer Ausbeute in entsprechende Benzol sulfonyl-alkylharnstoffe überführen. Durch Einwirkung von Alkoholen, zweckmässig in Gegenwart von etwas Alkalilauge, erhält man entsprechende Benzolsulfonyl isoharnstoffalkyläther. Bei Behandlung mit Aminen entstehen entsprechende Benzolsulfonyl-guanidine. Die genannten LTmsetzungen der Amidine lassen sich beispielsweise folgendermassen wiedergeben : EMI2.1 Die Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung stellen also wertvolle Ausgangsprodukte für die Synthese therapeutisch interessanter Produkte, wie beispielsweise der als orale Antidiabetica bekannten Benzolsulfonyl- hamstoffe : (vgl. Umsetzung a) dar. Auch die aus den Amidinen beispielsweise erhält- lichen Isoharnstoffäther oder Guanidine (Umsetzung b und c) lassen sich hydrolytisch in die entsprechenden Benzolsulfonylharnstoffe überführen. Die Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung zeichnen sich auch selbst durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit aus und können daher zur oralen Behand- lung des Diabetes mellitus Verwendung finden. Die nach oraler Applikation von N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-chlorameisensäureamidin auftretende Blutzuckersenkung ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich : Kaninchen, appliziert 400 mg/kg : Zeit in Stunden 1 2 3 4 6 Blutzuckersenkung in % 0-35-21-17-15 Hund, appliziert 100 mg/kg : Zeit in Stunden 1 2 3 4 5 6 24 Blutzuckersenkung in %-9-16-19-22-25-32-25 Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die ; neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie beispielsweise Talcum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthatten. Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-chlorameisen- säureamidin a) 14, 3 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- thioharnstoff werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Man leitet in die Lösung bis zur Sättigung Phosgen ein, wobei die Temperatur zeitweilig auf 35 C ansteigt. Nach Durchblasen von Luft engt man die Lö- sung im Vakuum ein. Der in annähernd quantitativer Ausbeute erhaltene kristalline Rückstand von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- chlorameisensäureamidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 90-92 C. b) 1 g des so erhaltenen Chlorameisensäureamidins wird in Methanol gelöst. Man fügt der Lösung einige Tropfen Natronlauge zu und lässt bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehen. Nach Verdünnen mit Wasser, Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-isoharn stoff-methyläther vom Schmelzpunkt 76-77 C. Beispiel 2 N- (4-Methyl-benzol'sulfonyl)-N'-cyclohexylmethyl- chlorameisensäureamidin a) Man löst 16, 3 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- cyclohexylmethyl-thioharnstoff in 300 ml Tetrahydrofuran und leitet bis zur Sättigung Phosgen ein. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man einen kri- stallinen Rückstand von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethyl- chlorameisensäureamidin, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 94-96 C schmilzt. b) 3, 20 g der so erhaltenen Verbindung werden mit 100 ml n-Natronlauge überschüttet und wenige Minu ten auf dem Dampfbad gelinde erwärmt. Nach Zusatz : von weiteren 100 ml Wasser tritt Lösung ein. Man kühlt die Lysung nach insgesamt 10 Minuten langem Erwärmen ab und säuert sie mit verdünnter Salzsäure an. Die in einer Ausbeute von etwa 85-90 % anfallende Verbindung erweist sich nach Schmelzpunkt und Misch schmelzpunkt (178-179 C) als N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylmethyl- harnstoff. Beispiel 3 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- chlorameisensäure : amidin Analog Beispiel 1 erhält man aus 14, 3 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N-n-butyl- thioharnstoff und Phosgen in annähernd quantitativer Ausbeute N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- chlorameisensäureamidin. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 100-101 C. In analoger Weise erhält man N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl chlorameisensäureamidin, N- (4-n-Propyl-benzolsulfonyl)-N'-äthyl- chlorameisensaureamidin, N- (4-n-Butyl-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl- chlorameisensäureamidin, N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isopropyl- chlorameisensäureamidin, N- (2-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-isoamyl- chlorameisensäureamidin, N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl chlorameisensäureamidin, N- (2, 3-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N'-äthyl chlorameisensäureamidin, N-(2, 6-Diäthyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl- chlorameisensäureamidin. Beispiel 4 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl chlorameisensäureamidin a) 15, 6 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo- hexyl-thioharnstoff werden in eine mit Phosgen gesät- tigte Lösung von Tetrahydrofuran eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur auf etwa 37 C ansteigt. Man lässt das Reaktionsgemisch einige Stunden stehen und arbeitet es analog Beispiel 1 auf. Das in annähernd quantitativer Ausbeute erhaltene rohe N-(Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl- chlorameisensäureamidin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 128-130 C. In analoger Weise erhält man N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- cyclohexyl)-chlorameisensäureamidin und N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-isopropyl- cyclohexyl)-chlorameisensäureamidin. b) 1, 0 g der so erhaltenen Verbindung wird in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Man setzt 5 ml 2n Natronlauge zu und verdünnt nach 3-5 Minuten langem Stehen mit Wasser. Nach Ansäuern mit Salzsäure erhält man eine kristalline Füllung von N- fonyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff. (F. : 172-173 ). c) 3, 3 g des gemäss der unter a) angegebenen Vorschrift erhaltenen Chlorameisensäureamidins werden in 50 ml Benzol gelöst. Man fügt eine Lösung von 3, 7 g Isobutylamin mit 20 ml Benzol zu. Es scheidet sich Isobutylaminhydrochlorid aus. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und mit Wasser behandelt ; das so erhaltene Produkt aus verdünntem Athanol umkristallisiert. Das so erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-N"- isobutyl-guanidin schmilzt bei 99-101 C. In analoger Weise erhält man aus N-(4-Methyl-benzolsulfonyn-N'-cyclooctyl- thioharnstoff vom Schmelzpunkt 151-152 C und Phosgen das N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylchlor- ameisensäureamidin. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt nach Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 82-84 C. Beispiel S N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl- chlorameisensäureamidin 11, 5 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-thio- harnstoff werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung fügt man eine solche von 5 g Chlor ameisensäure-trichlormethylester in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach Stehen über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, und der erhaltene kristalline Rückstand von N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl- chlorameisensäureamidin wird auf Ton getrocknet. Das in annähernd quantitativer Ausbeute erhaltene Rohprodukt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 113-115 C. In analoger Weise erhält man N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-äthyl- chlorameisensäureamidin, N-(3-fluor-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl chlorameisensäureamidin, N-(2-Jod-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl- chlorameisensäureamidin, N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-isoamyl- chlorameisensäureamidin, N- (2-Brom-3-methoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- chlorameisensäureamidin, N-(2, 6-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-isopropyl- chlorameisensäureamidin. Beispiel 6 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-benzyl- chlorameisensäureamidin 17 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-benzyl-thioharn- stoff werden in 400 ml Benzol suspendiert. Unter Rühren setzt man 10 g Chlorameisensäure-trichlor- methylester zu. Man wärmt langsam auf 40 C an, wobei Lösung eintritt. Nach einstündigem Nachrühren wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält in sehr guter Ausbeute als kristallines Produkt N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-benzyl- chlorameisensäureamidin, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 114 bis 116 C schmilzt. Beispiel 7 N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (y-methoxy-propyl)- chlorameisensäureamidin a) Analog der in Beispiel 6 angegebenen Vorschrift erhält man aus 15, 9 g N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)- N'-(γ-methyoxy-propyl)-thioharnstoff und 10 g Chlor ameisensäure-trichlormethylester in annähernd quantitativer Ausbeute N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (-methoxy- propyl)-chlorameisensäureamidin. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 88-90 C. b) 6, 4 g der erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Eisessig suspendiert ; die Suspension wird mit einer Lösung von 20 ml Eisessig und 1, 85 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Nach einigen Sekunden tritt Lösung und anschliessend Trübung ein. Man versetzt das Reaktionsgemisch mit Petroläther, giesst die obere Schicht ab und versetzt den Rückstand mit Wasser, wobei Kristallbildung eintritt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser gut aus und kristallisiert den so erhaltenen N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (y-methoxy- propyl)-isoharnstoff-O-acetylester (Schmelzpunkt 95-97 C) aus Methanol um. Beispiel 8 N- (Cyclohexan-sulfonyl)-N-isobutyl- chlorameisensaureamidin Analog der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift erhält man durch Eintragen von N- (Cyclohexan-sulfonyl)- N'-isobutyl-thioharnstoff in mit Phosgen gesättigtes Tetrahydrofuran in annähernd quantitativer Ausbeute N-(Cyclohexan-sulfonyl)-N'-isobutyl chlorameisensäureamidin. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 68-70 C. In analoger Weise erhält man N-(Cyclopentan-sulfonyl)-N'-n-butyl- chlorameisensäureamidin, N- (Cyclohexyhmethan-sulfonyl)-N'-isobutyl- chlorameisensäureamidin, N- (Cycloheptan-sulfonyl)-N'-allyl- chlorameisensäureamidin, N-(n-Butan-sulfonyl)-N'-isopropyl chlorameisensäureamidin, N- (Athan-sulfonyl)-N'-äthyl- chlorameisensäureamidin, N- (n-Hexan-sulfonyl)-N'-isobutyl- chlorameisensäureamidin, N- (Benzyl-sulfonyl)-N'-n-propyl- chlorameisensäureamidin, N- (Phenyläthan-sulfonyl)-N'-isobutyl- chlorameisensäureamidin. Beispiel 9 N- (4-Acetylamino-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- chlorameisensäureamidin 30 g N- (4-Acetylamino-benzolsulfonyl)-N-isobutyl- thioharnstoff werden in 700 ml Benzol suspendiert. Unter Rühren setzt man 18 g Chlorameisensäure-tri- chlormethylester zu. Nach weiteren Zusätzen von 200 ml Dioxan und Anwärmen auf 46 C wird die Reaktions- mischung drei Stunden nachgerührt. Man engt im Vakuum ein, presst den erhaltenen Rückstand auf Ton ab und kristallisiert das so erhaltene N-(4-Acetylamino-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- chlorameisensäureamidin aus Dioxan/Petroläther um. Die in guter Ausbeute erhaltene Verbindung schmilzt bei 133-135 C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Sulfonyl-chlorameisensäureamidinen der Formel EMI5.1 worin R einen aliphatischen, cycloaliphatischen Kohlen- wasserstoffrest oder einen aromatischen Kohlenwasser- stoffrest, der ein oder zwei Alkyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome, Acylreste oder in Aminogruppen überführbare Reste als Substituenten enthalten kann, oder einen Phenylalkylrest und R'einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochenen Alkylrest oder einen Phenylalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der Formel R-S02--NH-CS-NH-R', mit Phosgen oder mit phosgenabspaltenden Mitteln umsetzt.Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius & Brüning Vertreter : Dr. G. Volkart & Co., Zürich
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