CH351962A - Verfahren zur Herstellung 3,11,17-substituierter Steroide - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung     3,11,17-substituierter        Steroide       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung     3,11,17-substituierter    Steroide der Formel  
EMI0001.0005     
    in der R Wasserstoff oder eine     Methylgruppe,        R,        Hy-          droxyl    bzw.

   eine veresterte     Hydroxylgruppe,        R2    die       Substituenten     
EMI0001.0013     
    den letzteren auch in veresterter Form, und     R3    die       Substituenten     
EMI0001.0016     
    bedeuten, wobei diese     Hydroxylgruppen    auch in     ver-          esterter    Form vorliegen können, und R4 für einen  Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoff  atomen steht.

   Es handelt sich also um Verbindungen  der     d5-3-Hydroxy-androsten-    oder     -19-nor-androsten-          Reihe,    ihren     Stereoisomeren    und     Razematen,    die     in     3-, 11- und     17-Stellung    substituiert sind.

   In 3-,     11-          und        17-Stellung    kann sich     ein        Hydroxyl    oder eine  veresterte     Hydroxylgruppe    befinden, in     11-Stellung     statt dessen auch eine     Oxogruppe    und     in        17-Stellung     statt dessen auch zusammen mit einer freien oder     ver-          esterten    tertiären     Hydroxylgruppe,    eine     Methyl-,          Athyl-,

          Vinyl-    oder     Äthinylgruppe.    Die     sterische        Lage     der genannten einwertigen     Substituenten    ist beliebig, ,    das heisst sie stehen in     a-    oder     ss-Stellung.    Die genann  ten     Esterreste    sind zum Beispiel solche von gesättig  ten oder ungesättigten     aliphatischen    oder     cycloalipha-          tischen,    von aromatischen oder     heterocyclischen        Car-          bonsäuren,    beispielsweise der Ameisensäure, Essig  säure,

       Propionsäure,    der Buttersäuren,     Valeriansäu-          ren,    wie     n-Valeriansäure    oder     Trimethylessigsäure,     der     Capronsäure,    wie     P-Trimethylpropionsäure,    der       Oenanth-,        Capryl-,        Pelargon-,        Caprin-,        Undecylsäu-          ren,    z.

   B. der     Undecylensäure,    der     Laurin-,        Myristin-,          Palmitin-    oder     Stearinsäuren,    z. B. der Ölsäure, der       Cyclopentyl-,        Cyclohexyl-    oder     Phenyl-essigsäuren     oder     -propionsäuren,    der     Benzoesäure,    der     Furan-2-          carbonsäure,    der     Nicotinsäuren,    ferner von     Dicarbon-          säuren,    wie     Oxal-,

          Bernstein-    oder     Glutarsäuren,    von  substituierten     Carbonsäuren,    wie     f        Keto-carbonsäu-          ren,    z. B. der     Acetessig-,        Propionylessig-,        Butyryl-          essig-    oder     Caprinoylessigsäure,    von     Aminosäuren     usw. Anstelle von     Carbonsäureresten    können auch  solche von     Sulfonsäuren,    ferner von Phosphor-,  Schwefel- oder     Halogenwasserstoffsäuren    vorliegen.  



  Es wurde gefunden, dass solchen Verbindungen  sehr hohe Natrium ausscheidende Wirkung und des  halb grosses therapeutisches Interesse zukommt.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel  
EMI0001.0100     
    in der R,     R,    sowie     R3    die     obgenannte    Bedeutung zu  kommt und     R3    ausserdem noch für eine     Oxogruppe         stehen kann, in     3-Enolester    umwandelt und diese  durch Einwirkung komplexer Metallhydride in die  entsprechenden     45-3,17-Dihydroxy-11-oxo-    oder     -hy-          droxy-steroide        überführt.     



  Die Ausgangsstoffe sind     d4-3-Oxo-androsten-          oder        44-3-Oxo-19-nor-androstenderivate,    die in     11-          und        17-Stellung    eine     Oxogruppe    oder eine sekundäre  freie oder     veresterte    a- oder     ss-ständige        Hydroxyl-          gruppe    oder in     17-Stellung    eine     tertiäre    freie oder       veresterte        Hydroxylgruppe    und zugleich eine     Methyl-,

            Athyl-,        Vinyl-    oder     Äthinylgruppe    enthalten. Sie sind  bekannt oder können in bekannter Weise hergestellt  werden. So lassen sich zum Beispiel Derivate mit  einem     Alkyl-,        Alkenyl-    oder     Alkinylrest    in     17-Stel-          lung    aus in Ring A und B gesättigten,

   in     3-Stellung          oxygenierten    und in     11-Stellung    entsprechend sub  stituierten     17-Oxo-androstan-    oder     17-Oxo-19-nor-          androstanverbindungen    durch Umsetzung mit     Alkyl-          oder        Alkinyl-Metallverbindungen,    gegebenenfalls Re  duktion des     Alkinylrestes,    Bildung der     3-Oxogruppe     und Einführung der     4-Doppelbindung    herstellen.  



  Die     verfahrensgemässe    Reduktion der     J4-3-Keto-          gruppe    zur freien     45-3a-        bzw.        45-3ss-Hydroxylgruppe     wird durch Behandlung des     Enolesters,    z. B. des     Enol-          acetats,    des     d4-3-Ketons,    mit komplexen     Metallhydri-          den,    wie     Lithium-aluminiumhydrid    (Dauben und       Eastham,    J.

   Am.     Chem.        Soc.    72, 2305 [1950] oder  mit     Natriumborhydrid,    vorzugsweise in     wässrig-alko-          holischer    Lösung     (Belleau    und     Gallagher,        ibid.    73,  4458 [1951];

   Dauben und     Eastham,        ibid.    73, 4463  [1951])     durchgeführt.    Durch entsprechende Wahl der  Reduktionsdauer bzw. der     Art    und Menge des Reduk  tionsmittels     gelingt    es, eine gegebenenfalls in     11-Stel-          lung    befindliche     Oxogruppe        zu    erhalten oder ebenfalls  in die     Hydroxylgruppe    zu überführen.  



  Die Verfahrensprodukte mit freien     Hydroxyl-          gruppen    lassen sich in bekannter Weise in ihre Ester  überführen. In den Estern sind die Säurereste die  jenigen der eingangs genannten Säuren.  



  Durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen  und Menge der Mittel gelingt es, die vorhandenen       Oxygruppen    vollständig oder auch nur partiell zu  verestern.  



  <I>Beispiel</I>  1 g     Adrenosteron    wird mit 10     cm-3        Isopropenyl-          acetat    und 50 mg     p-Toluolsulfosäure    versetzt. Die  Suspension kocht man 20 Stunden am     Rückfluss    un  ter     Feuchtigkeitsausschluss,    wobei das     Adrenosteron     allmählich in Lösung geht. Die Lösung kühlt man  ab, versetzt sie mit 100     ms    wasserfreiem Natrium  acetat und dampft sie im Vakuum ein. Durch Um  lösen des Rückstandes aus Methanol erhält man das       3-Enol-acetat    des     Adrenosterons    vom F. 125-138 .

    1 g dieser Verbindung löst man in 100     em3    Methanol,  kühlt die Lösung auf 0  ab und lässt unter gutem  Rühren eine Lösung von 1 g     Natriumborhydrid    in  25     cm3    Methanol und 10     cm3    0,1-n.     Natriumhydroxyd-          Lösung    langsam zufliessen. Das Reaktionsgemisch  lässt man 24 Stunden bei 20  stehen, kocht es kurz  am     Rückfluss,    engt     im    Vakuum ein und versetzt vor-         sichtig    mit einem Gemisch von 15     cm3        konz.    Salz  säure und etwas Eis.

   Die Suspension nimmt man in  Essigester auf, wäscht die     Essigester-Lösungen    mit  Wasser, trocknet sie und dampft sie im     Vakuum    ein.  Als Rückstand erhält man ein Gemisch von     .d5-3,11,          17-Trihydroxy-androstenen.    Das erhaltene Gemisch  löst man in 5     cm3        Pyridin    und 10     cm3        Acetanhydrid     und lässt 15 Stunden bei 20  stehen. Hierauf versetzt  man vorsichtig mit Wasser, dampft die Suspension  im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther  auf. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter Salz  säure und Wasser gewaschen, getrocknet und ein  gedampft.

   Aus dem erhaltenen Rückstand lässt sich  durch     Umlösen    aus     Äther-Pentan-Gemisch    das J 5  3,17-Diacetoxy-11-hydroxy-androsten vom F. 200 bis  203  erhalten     [a]D    = -68  (c = 1,009 in     Dioxan).     Im I.     R.-Spektrum    zeigt es charakteristische Banden  u. a. bei 2,77 ,  (OH), 5,79   (Ester) sowie bei 7,30     , < c     und 9,71     y    im     Fingerprintbereich.     



  1 g des erhaltenen     J5-3,11,17-Trihydroxy-andro-          stens    vom F. 227-230  wird in 10     cm3        Pyridin    ge  löst und mit 2 g     Bernsteinsäure-anhydrid    versetzt. Die  Lösung lässt man 2 Stunden bei 40-50  stehen, ver  setzt sie dann mit etwas Wasser und engt sie im  Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Essigester  auf, wäscht die     Essigesterlösungen    mit verdünnter  Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie  ein. Als Rückstand erhält man das     J5-3-Succinyloxy-          11,17-dihydroxy-androsten.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 3,11,17-substituierter Steroide der Formel EMI0002.0124 in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R1 Hydroxyl bzw.

   eine veresterte Hydroxylgruppe, R., die Substituenten EMI0002.0131 den letzteren auch in veresterter Form, und R3 die Substituenten EMI0002.0134 bedeuten, wobei diese Hydroxylgruppen auch in ver- esterter Form vorliegen können, und R4 für einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoff- atomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Ver bindungen der Formel in der R,

   R_ sowie R3 die obengenannte Bedeutung zukommt und R3 ausserdem noch für eine Oxogruppe stehen kann, in 3-Enolester umwandelt und diese EMI0003.0006 durch Einwirkung komplexer Metallhydride in die entsprechenden A5-3,17-Dihydroxy-11-oxo-oder -hy- droxy-steroide überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reduktion mit Natrium- borhydrid in wässrig-alkoholischer Lösung durch führt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in den erhaltenen Verbindun gen freie Hydroxylgruppen verestert.