CH352669A

CH352669A - Verfahren zur Herstellung von 16-Keto-steroiden

Info

Publication number: CH352669A
Authority: CH
Inventors: Niel Huffman Max
Original assignee: Lasdon Foundation Inc
Priority date: 1955-04-13
Filing date: 1956-04-13
Publication date: 1961-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 16-Keto-steroiden Es ist schon eine Methode zur Verwandlung von Steroiden mit einer Ketogruppe in 17-Stellung in solche mit einer zusätzlichen Ketogruppe in 16-Stel- lung beschrieben worden.

Dieses Verfahren, das zu der Synthese verschiedener aktiver Steroidverbindun- gen, die nicht in der Natur vorkommen, geführt hat, ist ausführlich in der amerikanischen Patentschrift Nr. 2 542 773 beschrieben und kann als allgemein anwendbar angesehen werden.

Nach diesem Verfahren werden die Steroide mit Isoamylnitrit in tert.-Butylalkohol und tert.-Kalium- butylat in die entsprechenden 16-Oximinosteroide übergeführt, wie es von Litvan und Robinson in Journ. of Chem. Soc., Seite 1997 (1938), beschrie ben ist.

Die 16-Oximino-steroide werden anschlie ssend mit einem Bisulfit in die Bisulfitderivate über geführt und dann durch Verseifung mit einer Mineral säure die 16-Ketogruppe gebildet. Diese Methode ist in solchen Fällen von Wert, in denen man in 16-Stel- lung eine zusätzliche Ketogruppe einzuführen wünscht.

Sie kommt jedoch nicht für die Synthese von Keto- Steroiden in Frage, die den natürlich vorkommenden 17-Keto-steroiden isomer sind, denen sie mit Aus nahme der Stellung der Ketogruppe in der Konfigu ration gleichen.

Es hat sich nun herausgestellt, dass sich 16-Keto- steroide in einfacher Weise aus 17-Keto-steroiden unter gleichzeitiger Entfernung der 17-Ketogruppe herstellen lassen, wenn man die 17-Keto-steroide in die entsprechenden 16-Oximino-17-keto-steroide über führt (insbesondere durch Nitrierung nach.

der weiter oben erwähnten Methode von Litvan und Robinson), dann die erhaltenen 16-Oximino-17-keto-steroide nach Stodola mit Zinkstaub und Essigsäure zu den 16-Keto-17-oxy-steroiden reduziert, diese in Aryl- sulfonate, z. B. 17-p-Toluolsulfonat oder 17-BenzoP sulfonat, überführt, z.

B. mit p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, dann die 16-Ketogruppe (beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Lethium- aluminiumhydrid) zur Hydroxylgruppe reduziert und schliesslich die 17-Sulfonyloxygruppe durch Hydro lyse, insbesondere durch Behandlung mit Alkali hydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw.,

unter gleichzeitiger Umwandlung der 16-Oxy- in eine Ketogruppe abspaltet.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit einer Ketogruppe in 16-Stellung, hauptsächlich von solchen, die natür lich vorkommenden 17-Keto-steroiden isomer sind.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 17-Oxy-16-keto-steroide mit einer Arylsulfon- säure verestert, in den erhaltenen 17-Arylsulfonyloxy- 16-keto-steroiden die Ketogruppe in 16-Stellung zur Oxygruppe reduziert und anschliessend die erhaltenen 17-Arylsulfonyloxy-16-oxy-steroide als solche oder in Form von 16-Acyloxyderivaten zwecks Abspaltung der 17-Arylsulfonyloxygruppe unter gleichzeitiger Rückbildung der

Ketogruppe in 16-Stellung einer Hydrolyse unterwirft.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich insbesondere auch neue östrogene und andro- gene Substanzen mit wertvollen physiologischen Eigenschaften, wie östron-16, die mit dem Dehydro- epiandrosteron, das heisst dem 5-Androsten-3-ol- 17-on verwandt sind, herstellen, wobei sich jedoch die Ketogruppe in 16-Stellung befindet.

Das Verfah ren lässt sich unter verhältnismässig milden Reaktions bedingungen sowie mit hohen Ausbeuten an den 16-Keto-steroiden durchführen.

Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung kann z. B. die aus Östron-17 leicht erhältliche 16-Keto-17- oxy-Verbindung in einfacher Weise in östron-16 übergeführt werden. Desgleichen ist es möglich, 5-Androsten-3,17-diol-16-on (das sich leicht aus 5-Androsten-3-ol-17-on herstellen lässt) in einfacher Weise in das bislang unbekannte 5-Androsten-3-ol- 16-on überzuführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich ohne weiteres auf Steroide anwenden, die eine freie ver- esterte oder verätherte Hydroxylgruppe in 3-Stellung enthalten. Es eignet sich ganz allgemein für die Her stellung von 16-Keto-steroiden, unabhängig von der Natur der verschiedenen den Steroidkern bildenden Ringe sowie ihres Sättigungsgrades und den ausser in 16- und 17-Stellung vorhandenen Substituenten.

Für die bereits erwähnte Herstellung von 5-Androsten-3-ol-16-on kann man beispielsweise im einzelnen wie folgt vorgehen: Das natürlich vorkommende, schwach androgene 5-Androsten- 3-ol-17-on wird durch Nitrosierung in der be schriebenen Weise in das 16-Oximinoderivat über geführt, das dann einer Zink-Essigsäure-Reduktion unterworfen wird, wobei sich 5-Androsten-3,17-diol- 16-on bildet, wie in Journ. of Am. Chem. Soc. 71, 719 ff. (1949), beschrieben ist.

Dieses bekannte Diol gibt bei Veresterung mit p-Toluolsulfonylchlorid das Di-p-toluolsulfonat, aus welchem durch selektive Hydrolyse der p-Toluolsulfonylrest in 3-Stellung ent fernt wird.

Bei der Reduktion der gebildeten 16-Keto- gruppe mittels Zink-Essigsäure erhält man 5-Andro- sten-3,16, 17-triol-17-p-toluolsulfonat. Durch Be handlung dieser Verbindung mit alkoholischem Kaliumhydroxyd wird die neue androgene Verbin dung 5-Androsten-3-ol-16-on erhalten, die folgende Formel hat:

EMI0002.0040
Die 3-Äther dieser neuen Verbindung können ebenfalls in einfacher Weise erhalten werden, indem man 5-Androsten-3-ol-17-on in einen 3-Äther über führt und anschliessend wie oben vorgeht. Das wie oben erhaltene 5-Androsten-3-ol-16-on kann aber auch erst nachträglich veräthert werden, z.

B. mit Dimethylsulfat. In dieser Weise kann nicht nur die 3-Methoxyverbindung, sondern gleichermassen auch der 3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Butyl- und 3-Benzyläther hergestellt werden. Ausserdem kann man 3-Ester von 5-Androsten-3-ol-16-on durch nachträgliches Ver- estern mit z.

B. Essigsäureanhydrid, Benzylchlorid, Propionsäureanhydrid, Palmitoylehlorid und Cyclo- pentyl-propionylchlorid erhalten.

Für die überführung von östron-17 [1,3,5(10)- Östratrien-3-ol-17-on] in das 1,3,5(10)-Östratrien-3- ol-16-on geht man zweckmässig wie folgt vor:

Bildung des 3-Benzoates von Östron-17, Nitro- sierung des erhaltenen 3-Benzoates, um die 16- Oximinogruppe in den Steroidkern einzuführen, Ver- seifung mit nachfolgender Reduktion des Verseifungs- produktes zu 1,3,5(10)-Östratrien-3,17-diol-16-on, Behandlung mit p-Toluolsulfonylchlorid,

wobei so wohl die Hydroxylgruppe in 3-Stellung als auch die Hydroxylgruppe in 17-Stellung verestert wird, Reduk tion der 16-Ketogruppe zur Oxygruppe, Behandlung mit einem Alkalihydroxyd.

Der Methyläther dieser Verbindung kann durch Veresterung der 3-Oxygruppe des Östron-17 mit Dimethylsulfat, woran sich dann das beschriebene Verfahren anschliesst, erhalten werden.

In diesem Fall reagiert jedoch die verätherte Hydroxylgruppe in 3-Stellung nachfolgend nicht mit p-Toluolsulfonsäure. Beispiel 1 Etwa 5 Gwt. 5-Androsten-3,17-diol-16-on (erhal ten durch Zink-Essigsäure-Reduktion von 16-Oximino- 5-androsten-3-ol-17-on)

werden in etwa 120 Gwt. wasserfreiem Pyridin gelöst und 18 Gwt. p-Toluol- sulfonylchlorid der Pyridinlösung zugesetzt. Dann lässt man die gebildete Reaktionsmischung bei Raumtem peratur etwa 24 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehen und scheidet durch Zusatz von etwa 2500 Gwt. Eiswasser das gebildete Di-p-toluolsulfo- nat ab.

Nach 12stündigem Stehen bei etwa 7 wird das abgeschiedene 5-Androsten-3,17-diol-16-on-di-(p- toluolsulfonat) abfiltriert, mit Wasser gewaschen ünd bei etwa 45 getrocknet.

Das trockene Produkt nimmt man in etwa 500 Gwt. Aceton auf, fügt 225 Gwt. Wasser mit etwa 0,9 Gwt. konzentrierter Schwefelsäure zu, erhitzt die gebildete Mischung etwa 4 Stunden am Rück fluss und fügt weitere 225 Gwt. Wasser zu. Die Mi schung erhitzt man, kondensiert das Destillat, das man abtrennt und setzt die Destillation so lange fort, bis die Mischung trüb wird. Dann kühlt man die Mischung, fügt 1100 Gwt. Eiswasser zu und hält die Mischung etwa 24 Stunden auf 7 .

Das sich abschei dende Produkt ist 5-Androsten-3,17-diol-16-on-17- p-toluolsulfonat, das man abfiltriert und bei 40-50- trocknet.

Letzteres nimmt man in einer heissen Lösung von etwa 30 Gwt. Pyridin in etwa 140 Gwt. Methanol durch Erhitzen am Rückfluss auf. Nach Abkühlen der erhaltenen Lösung auf Raumtemperatur fügt man eine Lösung von 4,5 Gwt. Natriumborhydrid in etwa 60 Gwt. Methanol zu, wobei eine Reaktion einsetzt, die man bei Raumtemperatur etwa 45 Minuten vor sich gehen lässt.

Dann fügt man 500 Gwt. Wasser und 43 Gwt. Aceton zu, mischt das Ganze gründlich durch, lässt 15 Minuten stehen, setzt 2000 Gwt. Eis wasser und etwa 33 Gwt. konzentrierte Salzsäure zu, mischt die Lösung und kühlt sie 12 Stunden auf etwa 7 .

Das abgeschiedene 5-Androsten-3,16,17- triol-17-p-toluolsulfonat filtriert man ab, löst es in etwa 1000 Gwt. heissem 95 /oigem Äthanol unter Rückfluss und fügt währenddessen etwa 1300 Gwt. einer 1,0n wässrigen Alkalilauge langsam hinzu. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Lösung noch etwa 1 Stunde am Rückfluss und destilliert sie dann bis zum Auftreten einer Trübung. Die heisse trübe Lösung filtriert man schnell durch Glaswolle in einem Heiztrichter. Das abgekühlte Filtrat wird 24 Stunden bei Kühlschranktemperatur gehalten.

Das gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser ge waschen und in etwa 50-55 Gwt. Methanol aufge löst. Die Lösung behandelt man mit entfärbend wir kender Tierkohle, filtriert sie durch ein gesintertes Glasfilter, das ein Diatomeenerdebett enthält, wäscht das Filterbett und den Kolben mit etwa 70 Gwt. heissem Methanol, sammelt die Flüssigkeit und fügt 50 Gwt. Wasser hinzu.

Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte wässrige Methanolfiltrat kühlt man etwa 24 Stunden auf 7 ab und trennt die 5-Androsten-3- ol-16-on-Kristalle ab, die man aus einer Mischung von 72 Gwt. Methanol und 30 Gwt. Wasser um kristallisiert, wobei sie in Form von langen Nadeln anfallen, welche bei 163,5-165 (unk.) schmelzen. Die optische Drehung beträgt (a)22 5 = - 242 in CHC13 als Hemihydrat.

Das durch Veresterung des 5-Androsten-3-ol-16- ons mittels Essigsäureanhydrid und Pyridin erhält liche 3-Acetoxy-5-androsten-16-on bildet flache wachsartige Blättchen, die bei 127,5-128 (unk.) schmelzen.

Kohlenstoff- und Wasserstoffanalyse für 021H3003'
EMI0003.0024

berechnet: <SEP> C <SEP> 76,33 <SEP> 0/0 <SEP> H <SEP> 9,15 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 76,410/0 <SEP> H <SEP> 9,18 <SEP> 0/0 Das durch Veresterung mit Benzoylchlorid und Pyridin erhältliche 3-Benzoyloxy-5-androsten-16-on bildet breite flache nadelförmige Kristalle, die zwi schen 224,5 und 225,5 (unk.) schmelzen.

EMI0003.0031

Analyse <SEP> für <SEP> 026H3203:
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 79,55 <SEP> 0/0 <SEP> H <SEP> 8,23 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 79,540/0 <SEP> H <SEP> 8,400/0 Das durch Versetzung mit Hydroxylamin-hydro- chlorid erhältliche, in feinen nadelförmigen Kristallen anfallende 5-Androsten-3-ol-16-on-oxim schmilzt bei 204,5-205,511 (unk.).

EMI0003.0036

Stickstoffanalyse <SEP> für <SEP> CAH2902N:
<tb> berechnet: <SEP> N <SEP> 4,62 <SEP> %
<tb> gefunden: <SEP> N <SEP> 4,60 <SEP> 0/0 Mit Semicarbazid bildet sich 5-Androsten-3-ol- 16-on-semicarbazon, das bei 232-235 unter Zer setzung schmilzt.
EMI0003.0040

Stickstoffanalyse <SEP> für <SEP> C26H3102N3:
<tb> berechnet: <SEP> N <SEP> 12,16 <SEP> 0/0
<tb> gefunden: <SEP> N <SEP> 12,10 <SEP> 0/0 Mit Methoxylamin-hydrochlorid erhält man 5- Androsten-3-ol-16-on-methoxim, das in Form von feinen Nadeln, die bei 137,5-138,5 schmelzen, anfällt.

EMI0003.0044

Stickstoffanalyse <SEP> für <SEP> C26H3102N:
<tb> berechnet: <SEP> N <SEP> 4,410/0
<tb> gefunden: <SEP> N <SEP> 4,55 <SEP> 0/0 Beispiel 2 3-Methoxy-5-androsten-17-on wird in 16-Oximino- 3-methoxy-5-androsten-17-on übergeführt; das einer Zink-Essigsäure-Reduktion unterworfen wird, wobei sich 3-Methoxy-5-androsten-17-ol-16-on bildet [vgl. Journ. of Biological Chemistry 172, 791 ff (1948)].

2,75 Gwt. 3-Methoxy-5-androsten-17-ol-16-on löst man in etwa 80 Gwt. wasserfreiem Pyridin, kühlt ab, fügt 9 Gwt. p-Toluolsulfonylchlorid hinzu, rührt die Mischung so lange, bis die Lösung vollständig ist, und lässt sie dann bei Raumtemperatur etwa 24 Stun den stehen.

Dann setzt man 1600 Gwt. Eiswasser zu, filtriert das abgeschiedene 3-Methoxy-5-androsten- 16-on-17-p-toluolsulfonat ab, trocknet es bei 40-50 und führt es mit einer heissen Lösung von etwa 30 Gwt. Pyridin in 100 Gwt. Methanol in ein Reaktionsgefäss über. Man erhitzt die Mischung, bis die Lösung voll ständig ist, am Rückfluss, kühlt auf 30-4.0 und fügt 3 Gwt. Natriumborhydrid in etwa 60 Gwt. Methanol hinzu.

Nach Rühren, um eine gute Mischung zu gewährleisten, hält man die Reaktionsmischung 45 Mi nuten auf Raumtemperatur, bevor man 400 Gwt. Eis wasser und etwa 32 Gwt. Aceton zufügt. Man mischt den Inhalt des Reaktionsgefässes durch, lässt die Mischung 1-5 Minuten stehen, fügt 1600 Gwt. Wasser und 33 Gwt konzentrierte Salzsäure zu, mischt alles durch, hält 24 Stunden bei etwa 7 , trennt das abge schiedene Produkt 3-Methoxy-5-androsten-16,17-diol- 17-p-toluolsulfonat durch Filtration ab und wäscht es mit Wasser.

Das feuchte Produkt führt man in ein Reaktions gefäss mit etwa 650 Gwt. heissem 95 o/0igem Äthyl- alkohol über und erhitzt es bis zur vollständigen Lösung am Rückfluss. Währenddessen fügt man etwa 800 Gwt. wässriger 1,0n Kalilauge hinzu und setzt das Erhitzen am Rückfluss 1 Stunde fort. Dann destilliert man die Lösung bis zum Auftreten einer Trübung, filtriert sie heiss, fügt 500 Gwt. Wasser zu dem Filtrat und hält die Mischung 24 Stunden bei 7 .

Das rohe auskristallisierte 3-Methoxy-5-androsten- 16-on behandelt man mit entfärbend wirkender Tier kohle und kristallisiert es aus einer Mischung von Methanol und Wasser um, wobei das 3-Methoxy-5- androsten-16-on in Form von seidigen Nadeln, die bei 137,5-138 (unk.) schmelzen, erhalten wird. Optische Drehung (a)21 = - 252 in CHC13.

Beispiel 3 1,85 Gwt. 1,3,5(10)-Östratrien-3,17-diol-16-on, das durch Nitrosierung von Östronbenzoat [wie in J. A. C. S. 66, 151 ff (l944), beschrieben] und Zink- Essigsäure-Reduktion der erhaltenen 16-Oximinover- bindung [vgl.

Journal of Biological Chemistry 172, 326 ff (1948)] erhalten worden ist, werden in etwa 50 Gwt. wasserfreiem Pyridin gelöst, die Lösung gekühlt und 8 Gwt. p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Die Mischung rührt man unter Kühlen, bis die Lösung vollständig ist, und hält sie etwa 1 Stunde auf Eis badtemperatur. Dann bringt man die Mischung auf etwa 20 und lässt sie unter gelegentlichem Umrühren etwa 24 Stunden stehen.

Danach fügt man etwa 1000 Gwt. Eiswasser zu, wobei ein Niederschlag von 1,3,5(10)-Östratrien-3,17-diol-16-on-3,17-di-(p- toluolsulfonat) erhalten wird, den man abfiltriert, mit Wasser wäscht und bei etwa 40 trocknet.

Das Produkt führt man in ein Reaktionsgefäss mit etwa 80 Gwt. heissem Methanol, das etwa 30 Gwt. Pyridin enthält, über und erhitzt die Mischung am Rück fluss, bis die Lösung vollständig ist. Nach dem Abküh len der Methanol-Pyridin-Lösung auf etwa 40 fügt man eine Lösung von 2 Gwt. Natriumborhydrid in etwa 40 Gwt. Methanol zu und rührt die Reaktions mischung etwa 45 Minuten, um die Reduktion zu vervollständigen.

Dann werden 300 Gwt. Eiswasser, die etwa 20 Gwt. Aceton enthalten, zugefügt, das Ganze gründlich durchgemischt und die Mischung etwa 15 Minuten stehengelassen. Weitere 1200 Gwt. Eiswasser setzt man zusammen mit etwa 33 Gwt. konzentrierter Salzsäure zu. Nach gründlichem Durch mischen und 12stündigem Kühlen auf etwa 7 bildet sich ein Niederschlag von 1,3,5(10)-Östratrien-3,16,17- triol-3,17-di-(p-toluolsulfonat), das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird.

Das feuchte Produkt führt man in ein Reaktions- gefäss mit etwa 220 Gwt. heissem 95 %igem Äthanol über und erhitzt die Mischung am Rückfluss, bis die Lösung vollständig ist. Dann fügt man etwa 135 Gwt. In wässriger Kalilauge zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten am Rückfluss, bis die Lösung wiederum vollständig ist,

gibt weitere 135 Gwt. wässriger In- Kalilauge hinzu, erhitzt die Mischung wiederum 30 Minuten am Rückfluss, nachdem das gesamte vorhan dene Material in Lösung gegangen ist. Dann destilliert man die Mischung, bis die Blasenbildung nahezu aufhört, und fügt 170 Gwt. Wasser hinzu, wonach man die Lösung 4 Stunden bei etwa 20 stehenlässt.

Die Reaktionsmischung filtriert man durch ein gesin tertes Glasfilter, wäscht das Filtrat dann mit 100 Gwt. 0,1n wässriger Kalilauge, vereinigt das Filtrat mit der Waschflüssigkeit, säuert mit etwa 27 Gwt. kon zentrierter Salzsäure an und lässt die angesäuerte Lö sung etwa 12 Stunden bei 7 stehen. Man filtriert den erhaltenen kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und reinigt ihn durch Behandlung mit Entfärbungskohle in heissem Methanol.

Nach weite rem Umkristallisieren aus wässrigem Methanol schei det sich das 1,3,5(10)-Östratrien-3-ol-16-on in Form von federähnlichen Kristallen, die bei 243-244 (unk.) schmelzen, ab.

Beispiel 4 3 -Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16,17-diol-17-p- toluolsulfonat (erhalten durch Umsetzung von 3- Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16-on-17-ol mit p-To- luolsulfonylchlorid und anschliessende Reduktion der 16-Ketogruppe) wird mit einer Mischung von gleichen Teilen Pyridin und Essigsäureanhydrid zu 3-Methoxy- 1,3,5(10)-östratrien-16,17-diol-16-acetat-17-p-toluol= sulfonat acetyliert,

das in Form von langen feinen Nadeln, die bei 160-161 (unk.) schmelzen, aus Methanol auskristallisiert.

Bei Verseifung dieser Verbindung mit alkoholi scher Lösung von Kaliumhydroxyd wird die 17-p- Toluolsulfonyloxygruppe eliminiert, wobei man 3- Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16-on erhält.

Beispiel 5 1,95 Gwt. 3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16,17- diol-17-p-toluolsulfonat löst man in 72 Gwt. abs. Äther unter Stickstoffatmosphäre und Chlorcalcium- abschluss auf und fügt 1 Gwt. pulveriges Lithium- aluminiumhydrid zu.

Letzteres spült man mit 72 Gwt. abs. Äther in die Flüssigkeit und erhitzt die erhaltene Mischung 3 Stunden unter Rückfluss. Den gebildeten Lithiumaluminiumhydridkomplex zersetzt man mit 200 Gwt. Wasser, woran sich ein kurzes Erhitzen unter Rückschluss anschliesst. Die Reaktionsmischung bringt man dann in einen Scheidetrichter ein, wobei man weiteren Äther zusetzt und mit 500 Gwt. eis kalter In-wässriger Schwefelsäure ausschüttelt.

Die wässrige Schicht trennt man ab und wäscht die Ätherschicht mit 500 Gwt. In-wässriger Schwefel säure, dann mit 500 Gwt. I n-wässriger Kalilauge und schliesslich zweimal mit 250 Gwt. kaltem Wasser. Den Äther verdampft man, nimmt den öligen Rück stand in einer Mischung von abs. Aceton und abs. Alkohol auf, vermindert das Volumen der Lösung, trocknet den erhaltenen öligen Rückstand gründlich und löst das zurückbleibende gelbliche Öl in einer Mischung von Aceton und Skellysolve B.

Die Lösung engt man durch Destillation ein, fügt weiteres Skellysolve B zu, bis die Lösung trüb wird, und lässt sie dann bei etwa 20 stehen. Es scheidet sich ein hochgefärbtes Öl ab, das man entfernt. Anschliessend spült man die überstehende Lösung mit weiterer Menge von Skellysolve B aus, destilliert sie auf ein geringes Volumen herunter und trocknet den erhaltenen Rückstand.

Die anfänglich erhaltene hochgefärbte ölige Frak tion löst man in trockenem Pyridin, mischt dann etwa 5 Gwt. Essigsäureanhydrid zu und lässt die Mischung bei 20 etwa 24 Stunden unter gelegent lichem Umrühren stehen. Man fügt etwa 200 cm3 Eiswasser hinzu, um nicht umgesetztes Essigsäure anhydrid zu zersetzen, filtriert die kalte Mischung, wäscht mit Wasser und trocknet den erhaltenen festen Rückstand, löst ihn danach in abs. Methanol unter Rückfluss auf und destilliert das Lösungsmittel auf ein Volumen von etwa 30 cm3 herunter.

Beim Ab kühlen auf Raumtemperatur bilden sich winzige weisse Kristalle. Den kristallinen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit eiskaltem Methanol und trocknet ihn. Nach weiterem Umkristallisieren aus abs. Metha nol erhält man 0,167 Gwt. 3-Methoxy-I,3,5(10)- östratrien-16,17-diol-16-acetoxy-17-p-toluolsulfonat, das bei 160-161 schmilzt.

EMI0004.0108

Analyse <SEP> für <SEP> Cz8H3406.
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 67,44% <SEP> H <SEP> 6,87 <SEP> % <SEP> S <SEP> 6,43%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 67,42 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,80 <SEP> % <SEP> S <SEP> 6,3311/o Behandlung der zweiten öligen Fraktion in analo ger Weise ergibt 0,364 Gwt. der oben genannten Ver bindung, die auch bei 160-l61 schmilzt.

0,104 Gwt. der vorgenannten Verbindung mischt man mit etwa 17 Gwt. Äthylalkohol und löst das Steroid unter leichtem Erhitzen, fügt etwa 20 Gwt. In-alkoholischer Kaliumhydroxydlösung hinzu und erhitzt die Mischung 30 Minuten am Rückfluss. Dann gibt man 20 Gwt. Wasser zu, destilliert die erhal tene Mischung bis zum Auftreten einer Trübung, kühlt, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt, den man abfiltriert, mit Wasser wäscht und trocknet.

Nach Auflösen in Methanol behandelt man die Steroidlösung mit Entfärbungskohle, filtriert und fügt 10 Gwt. Wasser zu dem Methanolfiltrat zu. Beim Einengen setzt Kristallisation ein. Man filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Das kristalline Produkt kristallisiert man erneut aus Methanol um und erhält 0,048 Gwt. 3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-16-on, das bei 124 bis 125 schmilzt.

EMI0005.0014

Analyse <SEP> für <SEP> C19R2402:
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 80,24 <SEP> 11/a <SEP> H <SEP> 8,51 <SEP> %
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 80,34 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,49 In analoger Weise kann man u. a. auch Equilin, Equilenin, Androstan-17-on und Ätiocholan-17-on nach Verwandlung in die entsprechenden Steroid-16- on-17-ole mittels des erfindungsgemässen Verfahrens in östrogen bzw. androgen wirksame 16-Keto-steroide überführen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 16-Keto-steroiden aus 17-Oxy-16-keto-steroiden, dadurch gekennzeich net, dass man die 17-Oxy-16-keto-steroide mit einer Arylsulfonsäure verestert,

in den erhaltenen 17-Aryl- sulfonyloxy-16-keto-steroiden die Ketogruppe in 16- Stellung zur Oxygruppe reduziert und anschliessend die erhaltenen 17-Arylsulfonyloxy-16-oxy-steroide als solche oder in Form von 16-Acyloxyderivaten zwecks Abspaltung der 17-Arylsulfonyloxygruppe unter gleichzeitiger Rückbildung der Ketogruppe in 16-Stel- lung einer Hydrolyse unterwirft. <RTI

ID="0005.0042"> UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man zur Veresterung der Hydroxyl- gruppe in 17-Stellung p-Toluolsulfonsäure, Benzol- sulfonsäure oder reaktionsfähige Derivate dieser Säu ren, z. B. die Säurechloride, verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduk tion der 17-Arylsulfonyloxy-16-keto-steroide mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminium-hydrid durchgeführt wird. 3.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydro lyse mit Alkalihydroxyd, z. B. in alkoholischer Lö sung, durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe der Formel:

EMI0005.0053 worin R Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, Äthinyl-, Cyclopentyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Iso- amyl-, Vinyl- oder die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Palmityl- oder Cyclopentylpropionylgruppe bedeutet,

verwendet werden. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe der Formel: EMI0005.0073 worin R die im Unteranspruch 4 angegebene Bedeu tung hat, verwendet werden.