CH513838A

CH513838A - Verfahren zur Herstellung von 17a-Propadiensteroiden

Info

Publication number: CH513838A
Application number: CH354968A
Authority: CH
Inventors: Ansley Edwards John; Howland Knox Lawrence
Original assignee: Syntex Corp
Priority date: 1968-03-11
Filing date: 1968-03-11
Publication date: 1971-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 17-Propadiensteroiden
Diese Erfindung betrifft die Überführung von 17a-Di halogencyclopropylsteroiden in neue, in 17sc-Stellung durch zweifach äthylenartig ungesättigte Reste substituier te Steroide mit nützlicher Hormonwirkung.

Im Schweizer Patent Nr. 492689 wird die Herstellung von neuen 17;/L-Dihalogencyclopropylsteroiden durch Umsetzung eines 17a-Alkenylsteroides mit einem Dihalogencarben, das aus Natriumtrichloracetat, Natriumchlordifluoracetat oder Natriumdichlorfluoracetat hergestellt ist beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von in 17cc-Stellung durch einen 170c-Propa- dienylrest substituierten Steroiden der Androstan-, 19 -nor-Androstan- oder Östranreihe, dadurch gekennzeich net dass man ein entsprechendes 17-Dihalogencyclopro- pylsteroid in einem in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel mit Magnesium, Kalium-tert.butylat, Butyllithium oder Natriummethylsulfinylcarbanion umsetzt.

Die Umsetzung kann durch folgendes Schema dargestellt werden:
EMI1.1
wobei jeder der Substituenten X und Y Chlor oder Fluor bedeutet.

Insbesondere werden verfahrensgemäss Steroide der Formel: (11)
EMI1.2
hergestellt, in welcher R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder n-Propyl. Rs Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl, Tetra hydrofuran-2-yl oder eine von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe, R4 Wasserstoff, Methyl oder Chlor und A eine Gruppe der Formel:
EMI2.1
bedeutet, wobei R Wasserstoff oder Methyl, Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder eine von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe und R5 ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
EMI2.2
worin R6 Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl oder eine von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe ist, darstellen.

Die von einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure abgeleitete Acylgruppe und die Acyloxygruppe in den bevorzugten Verbindungen enthalten weniger als 12 Kohlenstoffatome und können eine unverzweigte, verzweigte, cyclische oder cycloaliphatische Struktur haben. Diese Struktur kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, wie beispielsweise Hydroxyl, bis zu 5 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkoxy, bis zu 12 Kohlenstoffatome enthaltendes Acyloxy, Nitro, Amino, Halogen und dergleichen, substituiert sein. Typische Estergruppen sind daher das Acetat, Propionat, Önanthat, Benzoat, Trimethylacetat, tert-Butyl- acetat, Phenoxyacetat, Cyclopentylpropionat, Aniinoace- tat, 13-Chlorpropionat. Adamantoat und dergleichen.

Die durch R1 wiedergegebenen niederen Alkylgruppen in der obigen Formel können unverzweigt oder verzweigt sein. Typische Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen, die bis zu ca. 7 Kohlen- stoffatome enthalten können.

Bei der Praktischen Ausführung des oben erläuterten Verfahrens kann ein Steroid mit der Dihalogencyclopro Acylgruppe in der 17sG-Stellung mit Magnesium in einem inerten Reaktionsmedium, wie beispielsweise Diäthyl äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, behandelt werden, um das 17oc-Diensteroid herzustellen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder höher während eines Zeitraumes in der Grössenordnung von 2 bis 24 Stunden, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur während ca. 2 Stunden, ausgeführt werden.

Die Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man ein 17ss-Dihalogencyclopropylsteroid bei Raumtemperatur oder höher während ca. 2 bis 24 Stunden oder mehr in einem in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulf- oxyd, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, mit einem molaren Überschuss, vorzugsweise mit ca. 3 bis 10 molaren Äquivalenten, Kalium-tert.-butylat oder Natriummethylsulfinylcarbanion behandelt.

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen besteht darin, das 17,K-Dihalogencyclopro- pylausgangsmaterial bei einer Temperatur von ca. - 400C bis O C während eines Zeitraumes in der Grössenordnung von 1 bis 24 Stunden oder mehr, vorzugsweise bei ca. - 350C während ca. 1 Stunde, in einem in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan oder dergleichen, mit einem molaren Überschuss, vorzugsweise mit ca. 2 bis 10 molaren Äquivalenten, Butyllithium zu behandeln.

Bei der praktischen Ausführung der vorstehenden Verfahren sind die Substituenten des Steroidkernes in den Stellungen 3 und 17 vorzugsweise eine Hydroxylgruppe, eine Äthergruppe oder eine Estergruppe. Im Falle der Herstellung der neuen A4-Verbindungen der Formel II kann das 3-Keto-h4-ausgangsmaterial vor der Umwandlung der 17x-Dihalogencyclopropylgruppe in die 17a- -Propadienylgruppe in das Ketal oder den Enoläther übergeführt werden und das Ketal oder der Enoläther nach der Reaktion durch Behandlung mit Säure in das 3-I(eto -A4-derivat übergeführt werden.

Der Substituent in der 3-Stellung des A4- und h5"10"-Steroidkernes kann auch eine Estergruppe, z.B. eine Acetatgruppe, eine Benzoatgruppe usw., oder eine Äthergruppe, z.B. eine Tetrahydropyran -2-yl-äthergruppe oder eine Tetrahydrofuran-2-yl-äthergruppe. sein, welche vorzugsweise vor der Umwandlung der 17-Dihalogencyclopropylgruppe in die 17z-Propa- dienylgruppe gebildet werden. Der Substituent in der 17 Stellung des Steroidausgangsmaterials kann vor der Herstellung der Verbindungen der Formel II eine Hydroxylgruppe, eine veresterte Hydroxylgruppe, z.B. Acetoxy, Benzoyloxy usw., oder eine verätherte Hydroxylgruppe, z.B. Tetrahydropyran-2-yloxy oder Tetrahydrofuran-2 -yloxy, und zwar vorzugsweise eine veresterte oder ver ätherte Hydroxylgruppe, sein.

Die Verbindungen der Formel II, worin R Wasserstoff darstellt, oder mit anderen Worten die l9-nor-A4- -17ez-Diene, können auch hergestellt werden, indem man die A5'1 )-17¯-Diene der Formel II mit einer schwachen Säure oder Base behandelt, um die Doppelbindung aus der Stellung 5(10) in die Stellung 4 zu verschieben.

Die neuen Steroide der Formel II, in welchen A eine Gruppe der Formel:
EMI2.3
darstellt, zeigen östrogene Wirkung und sind brauchbar zur Behandlung verschiedener Zustände, bei denen solche Mittel angezeigt sind, wie beispielsweise östrogenmangelzustände, Klimakterium und dergleichen. Diese Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin in gleicher Weise wie bekannte Östromene und zur Empfängnisverhütung und Regelung der Fruchtbarkeit verwendet werden. Ausserdem zeigen diese Mittel eine Antiandrogenwirkung. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Formen bei Dosierungen, die für den behandelten Zustand geeignet sind, verabreicht werden.

Die neuen Steroide der Formel II, in welchen A eine Gruppe der Formel:
EMI3.1
oder der Formel:
EMI3.2
darstellt, zeigen Gelbkörperhormonwirkung und sind brauchbar zur Behandlung verschiedener Menstruationsstörungen und zur Empfängnisverhütung und Regelung der Fruchtbarkeit. Sie können in den üblichen pharmazeutischen Präparaten bei Dosierungen, die für den behandelten Zustand geeignet sind, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel I
Zu einer Suspension von 1 217c -(2',2'-Dichlorcyclo- propyl)-17)-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-östr-4-en-3-on in 7,5 cm3 wasserfreiem, peroxydfreiem Dioxan werden 1,2 cm3 frisch destilliertes Äthylorthoformiat und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und weitere 30 Minuten stehen gelassen. Dann werden 0,8 cm3 Pyridin und darauf Wasser, bis Erstarrung eintritt, zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt 3-Äthoxy- 17± - (2',2'- dichlorcyclopropyl)-17o-(tetrahydro- pyran-2' -yloxy)-östra-3,5 -dien.

Ein Gemisch von 1 g des oben hergestellten Enol äthers, 4molaren Äquivalenten Natriummethylsulfiny1carbanion und 40 cm3 Dimethylsulfoxyd wird unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.

Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergeben 3-Äthoxy-17;c-propadienyl-17ss-(tetrahydropyran- -2'-yloxy) -östra-3,5-dien.

Zu einer Lösung von 1 g der oben hergestellten 3 -Äthoxy-17z-propadienylveibindung in 10 cm3 Aceton werden einige Tropfen 36 ,gOige Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird einige Minuten auf Dampfbadtemperatur erhitzt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Die so gesammelte Festsubstanz wird getrocknet und aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei 170:- -Propadienyl-17ss-hydroxy-östr-4-en-3-on erhalten wird.

Durch Wiederholung der vorstehenden Verfahrensweise unter Verwendung von 17ss-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 17ss-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-1 8-äthylöstr-4-en-3-on, 1 7,sc-(2',2'-Dichlor-3 ' -methylcyclopropyl)- 1 7)-(tetrahydro- pyran-2'-yloxy)-östr-4-en-3-on, 17a-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 17B-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)- 1 8-methylöstr-4-en-3-on, 17.a-(2' ,2'-Dichlorcyclopropyl)- 17o-(tetrahydropyran-2'- -yloxy)-18-methylandrost-4-en-3-on oder 17a-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 17p-(tetrahydropyran-2' -yloxy)-androst-Sen-3-on als Ausgangsmaterial wird 17&alpha;

;Propadienyl-17ss-hydroxy-18-äthylöstr-4-en-3-on, 17,oc-(3'-Methylpropadienyl)-17,8-hydroxyöstr-4-en-3-on, 1 7-Propadienyl 17p-hydroxy- 1 8-methylöstr-4-en-3-on, 17,x-Propadienyl- 17p-hydroxy- 18 -methyl-androst-4-en-3 - -on bzw.

17&alpha;-Propadienyl-17ss-hydroxyandrost-4-en-3-on erhalten.

Beispiel 2
Ein Gemisch aus 1 g 17a-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- -17,3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-östr-4-en-3-on, 25 cm3 trockenem Benzol, 5 cm3 Äthylenglycol und 50 mg p -Toluolsulfonsäure-monohydrat wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 3-Athylendioxy-17M- -(2',2' - dichlorcyclopropyl) - 17p - (tetrahydropyran 2' - yl- oxy)-östr-5-en erhalten wird, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert werden kann.

Zu einer Lösung von 1 g der oben hergestellten Verbindung in 40 cm3 wasserfreiem Äther werden innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten unter Rühren tropfenweise 3molare Äquivalente Butyllithium in wasserfreiem Äther zugesetzt, während die Reaktionstemperatur auf 350C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei einer Temperatur von - 350C stehen. Danach lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, giesst es in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergeben 3-Äthylendioxy- 17-propadienyl- 1 78-(tetrahyd ro- pyran-2'-yloxy)-östr-5-en.

Ein Gemisch aus 0.5 g der oben hergestellten 17x- -Propadienylverbindunq in 30 cm3 Aceton und 50 mg p-Toluolsulfonsäure lässt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und ergibt 17,-Propadienyl-17,3-hy- droxyöstr-4-en-3-on, das aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert wird.

Beispiel 3
Zu einer am Rückfluss kochenden Lösung von 1 g 17&alpha;-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)-östr-4-en-17p-ol-3-on. 1,3 g Magnesiumspänen und 25 cm3 wasserfreiem Äther werden innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde 5,7 g Äthylbromid gegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch während einer weiteren Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von Wasser und anschliessend von 10%iger Salz- säure hydrolysiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt 17oc-Propadienyl- östr-4-en-17p-ol-3-on.

Wenn man in gleicher Weise andere 17&alpha;-(2',2'-Di- chlorcyclopropyl)-verbindungen der Verfahrensweise dieses Beispiels unterwirft, werden die entsprechenden 17,oc- -Propadienylderivate erhalten. Wenn man beispielsweise 17ot-(2'2'-Dichlorcyclopropyl)-östra-1,3,5(10)-trien-3,17Ç- -diol, 17,-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 18-äthylöstra- 1,3,5(10)- -trien-3,17ss-diol, 3-Methoxy-17cc-(2',2'-dichlorcyclopropyl)-östra-1,3,5(10)- -trien-17ss-ol, 17a- (2',2'-Dichlorcyclopropyl)- 18-methylöstra-l ,3,5(10)- -trien-3,17ss-diol oder 3-Methoxy-l 7a-(2',2'-dichIor-3 '-methylcyclopropyl)- 179- -hydroxy- 1 8-methylöstra-1,3,5(1O)-trien der vorstehenden Verfahrensweise unterwirft, werden 17&alpha;

;-Propadienylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17ss-diol,
17oc-Propadienyl-18-äthylöstra-1,3,5(13)-trien-3,17ji3-diol, 3-Methoxy-17,x-propadienylöstra-1,3,5(10)-trien- 17ssI3-ol,
17-Propadienyl-l 8-methylöstra-1,3,5(l0)-trien-3, 17P-diol bzw.

3-Methoxy-17cc-(3'-methylpropadienyl)-17jB-hydroxy-18- -methylöstra-1,3,5(10)-trien erhalten.

Beispiel 4
Ein Gemisch aus 1 g 17a-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- -1 7P-(tetrahydropyran-2'- yloxy) - 18 -methylöstr-4-en-3p-ol, 4molaren Äquivalenten Kalium-tert.-butylat und 35 cm3 Dimethylsulfoxyd wird unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und liefern 17% - Propadienyl - 17,,8 - (tetrahydropyran-2'-yloxy)-18-me thylöstr-4-en-3f3-ol.

Beispiel 5
Ein Gemisch aus 1 g 17a-(2',2'-Dichlorcyclopropyl)- -17ss-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-östr-4-en-3ss-ol, 4molaren Äquivalenten Natriummethylsulfinylcarbanion u. 40 cm3 trockenem Dimethylsulfoxyd wird unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mehrere Male mit Wasser gewaschen getrocknet und eingedampft und ergibt 17&alpha;-Propadienyl-17ss-(tetrahydro- pyran-2'-yloxy)-östr-4-en-3p-ol.

In ähnlicher Weise kann das Verfahren dieses Beispiels angewandt werden, um andere, oben beschriebene 17a-Dichlorcyclopropylverbindungen in die entsprechenden 17,sc-Propadienylderivate überzuführen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von in 17x-Stellung durch einen Propadienylrest substituierten Steroiden der Androstan-, 19-nor-Androstan- oder Östranreihe, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 17-Dihalo- gencyclopropylsteroid in einem in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel mit Magnesium, Kalium-tert.-butylat, Butyllithium oder Natriummethylsulfi nylcarbanion umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17,sc-Dihalogencyclopropylsteroid ein 17x-Dichlorcyclopropylsteroid verwendet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 17x-Dichlorcyclopropylsteroid ein 17α-Dichlorcyclopropyl-3,17ss-diolsteroid verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als 1 7a-Dihalogencyclopropylsteroid ein 17α-Dihalogencyclopropyl-#4-19-nor-androsten verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene 19 -nor-#5(10)-17α-Propadienylsteroide durch Behandeln mit einer schwachen Säure oder Base zu entsprechenden 19 -nor-iN4- 17x-Propadienylsteroiden isomerisiert.