CH352670A - Procédé de préparation de dérivés du prégnane ou de l'alloprégnane - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de dérivés du     prégnane    ou de     l'alloprégnane       La présente     invention    a pour objet un procédé  de préparation de     17a-hydroxy-20-céto-prégnanes    ou       alloprégnanes    substitués en     position    16 (a ou     (3)    par  un radical alcoyle inférieur, comportant une fonction  oxygénée en position 3, mais non oxygénés en posi  tion 11.

   Ces     corps    sont des composés     intermédiaires     utiles pour la préparation de stéroïdes     16-alcoylés     physiologiquement     actifs,        notamment    les homologues       16-alcoylés    de la     cortisone,    de     l'hydrocortisone,    de  la     prednisone,    de la     prednisolone,    de leurs     21-esters     et de leurs dérivés     9a-halogénés,

      et plus spécialement       9a-fluorés.        Ces    homologues sont doués de propriétés       anti-inflammatoires    et diurétiques remarquables, et  sont utilisables pour le traitement de     l'arthrite        rhu-          matoïde    et d'autres états justifiant une thérapie     adré-          nocorticoïde.     



  Les plus simples     parmi    les produits du présent  procédé répondent à la formule générale suivante  
EMI0001.0030     
    dans laquelle X représente un groupe     hydroxy    ou       alcanoyloxy,    R représente de l'hydrogène, un groupe       hydroxy    ou     alcanoyloxy,    et Z représente un radical  alcoyle inférieur. Les lignes ondulées     dans    les posi  tions 5 et 16 indiquent que le substituant peut avoir  la configuration a ou S.

      Le procédé selon     l'invention    est     caractérisé    en     ce     que l'on traite un     20-céto-prégnane    ou     alloprégnane,     substitué en position 16 (a ou     (3)    par un radical  alcoyle inférieur,     comportant    une     fonction    oxygénée  en position 3, mais non oxygénée en position 11, par  un anhydride d'acide     alcanoïque    inférieur en présence  d'un catalyseur fortement acide, en ce que l'on fait  réagir le.

   dérivé     417(2 )-déhydro-20-acyloxy        ainsi    formé  avec un     peroxy-acide,    et en ce que l'on hydrolyse le  dérivé     20-acyloxy-17,20-époxydique        obtenu.     



  On a en     effet        constaté    que l'on peut aisément       convertir    le     groupe        20-céto    dudit     prégnane    ou     allo-          prégnane    en     acétate        d'énol    par     chauffage    au reflux  avec de l'anhydride acétique et un     acide    fort comme  l'acide     p-toluène-sulfonique.    Il est préférable de ne  pas isoler     l'acétate        d'énol    mais plutôt de     faire    réagir  

  cette     substance   <I>in situ</I> avec un     peroxy-acide    tel que  l'acide     peracétique,        ce    qui donne un second produit  intermédiaire non isolé, savoir le     17,

  20-époxyde.    Le       traitement    du mélange     réactionnel    au moyen     d'une     base hydrolyse     l'époxyde   <I>in situ</I> en     formant    le dérivé       17-hydroxy-20-cétoprégnane    ou     alloprégnane        cor-          respondant.    D'autres     acides    forts comme l'acide per  chlorique sont également     efficaces        comme    catalyseur       dans    la     production    de     l'acétate        

  d'énol        intermédiaire.     Comme     peroxy-acide,    on peut     utiliser        l'acide        per-          acétique,    l'acide     perbenzoïque,    l'acide     monoperphta-          lique,    l'acide     per-trifluoro-acétique,    etc.  



  On peut     supplémentairement        introduire    un groupe       21-alcanoyloxy    de la     manière    habituelle, par exemple  par     bromuration    du groupe méthyle C21, suivie de  réaction du     bromo-dérivé    avec de l'acétate ou pro  pionate de sodium ou de potassium.  



  Le cas échéant, on peut ensuite oxyder un groupe       3-hydroxy    en groupe     céto,    au moyen de     bromacét-          amide    ou autre agent     oxydant    équivalent,     puis    intro-           duire    une double liaison     AI    dans le noyau A par       bromuration    de manière connue, suivie de     débrom-          hydratation    du     bromo-dérivé    également de     manière     connue,

   par exemple par     réaction    avec la     semi-          carbazide        suivie    d'hydrolyse de la     3-mono-semicar-          bazone    résultante, ou par chauffage au reflux avec  de la     diméthylformamide,    éventuellement en présence  de chlorure de lithium, ou par     chauffage    au reflux  avec une base organique telle que la     collidine.    On  peut ensuite introduire encore une double liaison A'  par oxydation     microbiologique,    par exemple par le  procédé décrit dans le brevet belge     N     540748,

   ou  par réaction avec du bioxyde de sélénium ou du       chloranil,    à chaud.  



  D'autre     part,    on peut introduire deux doubles  liaisons AM par     dibromuration    en position 2,4, suivie  de     débromhydratation    à l'aide de     diméthylformamide.     Les     prégnadiènes    ainsi obtenus peuvent être     hydr-          oxylés        microbiologiquement    en position 11, par  exemple en     présence    des organismes     Curvularia          lunata        (NRRL    2380) ou     Rlaizopus        nigricans        (ATCC     6227B).

   Après avoir protégé le groupe     21-hydroxy     par estérification, on peut oxyder le groupe     11-hydr-          oxy    en groupe     céto.    On peut, d'autre part, déshydra  ter le     groupe        11-hydroxy    au moyen de chlorure de       p-toluène        sulfonyle,    pour former une double liaison  en position 9(11), sur laquelle on peut     additionner     une molécule d'acide     hypobromeux,    formant     ainsi    la       bromhydrine    correspondante, que l'on peut transfor  mer en     9r),

  1    I     p-époxyde    par traitement par l'acétate  de sodium dans le méthanol, puis on peut     convertir     cet époxyde en dérivé     9u-fluoro,    l l     o-hydroxy    corres  pondant par traitement par l'acide     fluorhydrique     anhydre.

           Le    procédé selon l'invention et les traitements  subséquents mentionnés ci-dessus peuvent conduire  notamment aux stéroïdes intermédiaires ou     thérapeu-          tiquement        actifs    suivants       16a-méthyl-alloprégnane-3        (3,17a-diol-20-one    ;       16u-méthyl-prégnane-3 ,17u-diol-20-one    ;       21-alcanoate    inférieur de     16u-méthyl-alloprégnane-          3(3,17a,21-triol-20-one    ;

         21-alcanoate    inférieur de     16a-méthyl-prégnane-3u,          17u,21-triol-20-one    ;       21-alcanoate    inférieur de     16a-méthyl-prégnane-17a,          21-diol-3,20-dione    ;       21-alcanoate    inférieur de     16a-méthyl-alloprégnane-          17u,21-diol-3,20-dione    ;       21-alcanoate    inférieur de     16u-méthyl-4-prégnène-          17u,21-diol-3,20-dione    ;

         21-alcanoate    inférieur de     16a-méthyl-1,4-prégnadi-          ène-17u,21-diol-3,20-dione    ;       16u-méthyl-1,4-prégnadiène-17a,21-diol-3,20-dione.     



  Les stéroïdes de départ du procédé selon l'inven  tion peuvent provenir de sources naturelles. Ainsi, la       diosgénine    peut être     convertie    de manière connue en       16-déhydro-prégnènolone.    De façon analogue, la       ticogénine    peut être     convertie    en     16-déhydro-allo-          prégnanolone,

      et la     similagénine    ou la     sarsasapo-          génine    peuvent être     converties    en     16-déhydro-pré-          gnanolone.    Ces     16-déhydro-stéroïdes    peuvent alors  être     alcoylés    en position 16 par l'une des méthodes  suivantes    Un groupe     alcoyle    peut être introduit en     position     16a par réaction d'un     16-déhydro-stéroïde    avec un  réactif de Grignard, comme suit  
EMI0002.0097     
         Cette    réaction, décrite dans J.

   Am.     Chem.    Soc.  1280-1281 (1942) conduit à un dérivé substitué en  position 16u     (IIIa).    Si le stéroïde soumis à la réaction  ci-dessus est non saturé en position 5, cette double  liaison est saturée par hydrogénation après la     réaction     de Grignard. L'hydrogénation est, de préférence,    effectuée     catalytiquement,    en     présence    de palladium  sur charbon de bois.  



  Pour préparer les stéroïdes de départ     méthylés    en  position     16(3,    on peut faire réagir le     A'6        prégnène     avec du     diazométhane    et     pyrolyser    la     16,17-pyraz-          oline    ainsi obtenue à son point de fusion ou au-      dessus, pour la convertir en dérivé     16-méthyl-16-          déhydro.    Par exemple, la réaction de la     16-déhydro-          prégnènolone    avec du     diazométhane    suivie de pyro  lyse,

   fournit la     16-méthyl-5;16-prégnadiène-3a-ol-20-          one.    La double     liaison    présente en     position    16, et  éventuellement en position 5, peut alors être saturée  par hydrogénation catalytique.  



  <I>Exemple 1</I>  <I>Préparation de la matière de</I>     départ       On réduit une solution de 0,5 g de     16a-méthyl-          prégnènolone    dans 15 ml d'acide acétique avec de  l'hydrogène à pression atmosphérique et 0,3 g de       catalyseur        consistant        en        palladium    à 5     %        sur        du     charbon de bois. La réaction cesse après absorption  d'une mole d'hydrogène. On sépare le catalyseur par  filtration et l'on verse le filtrat dans de l'eau.

   On  sépare par filtration le solide qui précipite et on le  cristallise dans un mélange     acétone-hexane,    obtenant  ainsi 0,3 g de     16a-méthyl-alloprégnane-3p-ol-20-one.     



  De manière analogue, on réduit la     16(3-méthyl-          prégnènolone    en     16p-méthyl-alloprégnane-3(3-ol-20-          one    à l'aide d'hydrogène et de catalyseur au palla  dium.  



  De même, en partant de     16a-tert.butyl-prégnèn-          olone    et de     16(3-éthyl-prégnènolone    dans la réduction  ci-dessus, on prépare respectivement la     16a-tert.          butyl-alloprégnane-3(3-ol-20-one    et la     16a-éthyl-allo-          prégnane-3(3-ol-20-one.     



  <I>Mise en</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>  On maintient à     100,)    C pendant 6 h une solution  de 3,5 g de     16a-méthyl-alloprégnane-3p-ol-20-one     dans 100 ml     d'anhydride    acétique contenant<B>2,O g</B>  d'acide     p-toluènesulfonique.    Pendant ce temps, on  enlève environ 8 ml de     distillat    chaque     demi-heure     en mettant sous vide. On dissout le résidu huileux  dans 50 ml de     benzène    et on le lave     trois    fois à l'eau,  puis avec une solution de 1,0 g d'acétate de sodium  dans 15 ml d'eau.

   On agite ensuite la couche benzé  nique pendant 18 h à température ordinaire avec un  mélange de 0,25 g d'acétate de sodium dans 6 ml       d'acide        peracétique        commercial    à     40        %.        On        détruit     l'acide     peracétique    en excès par addition goutte à  goutte d'une solution de 8 g de     sulfite    de sodium  dans 25     ml    d'eau, à une température d'environ     10-          20     C.

   On ajoute encore 1 g de     sulfite    de sodium et  l'on agite le mélange pendant la nuit, jusqu'à ce que  l'épreuve au papier     iodo-amidonné    soit négative. On  sépare la couche     benzénique,    on la lave trois fois à  l'eau et on     l'évapore.    On dissout le résidu dans  200 ml de méthanol et 30     ml    d'eau contenant 2,7 g  d'hydroxyde de sodium, et l'on chauffe le mélange  à     reflux    pendant 15 minutes. Après neutralisation  avec 3 ml d'acide acétique, on concentre la solution  sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ  30 ml et on la verse dans un mélange glace-eau.

   On  sépare par filtration le solide précipité et on le cris  tallise dans un mélange méthanol-eau, obtenant     ainsi     2,5 g de     16a-méthyl-alloprégnane-3(3,17a-diol-20-          one.       De manière semblable, en partant de la     1613-          méthyl-alloprégnane-3(3-ol-20-one,    on obtient la 1613  méthyl-alloprégnane-3     P,17a-diol-20-ône.     



  <I>Exemple 2</I>  <I>Préparation de la matière de départ</I>    <I>A.</I>     3-acétate   <I>de</I>     16-méthyl-16-prégnène-3a-ol-20-one.       On ajoute une solution de 3,71 g de     3-acétate     de     16-prégnène-3a-ol-20-one    dans 5 ml de chlo  rure de méthylène à une solution d'environ 1 g  de     diazom6ethane    dans 70 ml d'éther qui a été  refroidi à -100 C.

   On maintient le mélange à  00 C pendant 4 h, puis on le     laisse    revenir à la  température     ordinaire.    La     pyrazoline        résultante          cristallise    directement dans le mélange réaction  nel, et on la     chauffe    sous pression réduite à envi  ron 210  C jusqu'à cessation du dégagement  d'azote.

   On refroidit l'huile résultante     jusqu'à    la       température    ordinaire, puis on la     cristallise    par  addition     d'éther.    On     filtre    et sèche le précipité,  ce qui fournit 2,12 g de     3-acétate    de     16-méthyl-          16-prégnène-3a-ol-20-one.       <I>B.</I>     3-acétate   <I>de</I>     16(3-nzéthyl-prégnane-3a-ol-20-one.       On hydrogène une solution de 12,

  0 g du     16-          prégnène    préparé sous A ci-dessus dans 250     ml     d'acide acétique     glacial,    en présence de 3,0 g de       palladium    à     101%        sur        charbon        de        bois        comme     catalyseur, à la température ordinaire et à la  pression atmosphérique.

   Lorsque la réduction est  terminée (environ 1,5 h), on sépare le catalyseur       par    filtration et l'on concentre le filtrat sous pres  sion réduite jusqu'à environ 100     ml.    On verse le  résidu dans de l'eau et l'on filtre le solide pré  cipité, on le lave et on le sèche, obtenant ainsi  11,4g de     3-acétate    de     16ri-méthyl-prégnane-3a-          ol-20-one    impur. Après     recristallisation    dans un  mélange     acétone-hexane,    on obtient 8,40 g de ce  composé.

      <I>Mise eh</I>     ceuvre   <I>du procédé</I>    On     traite    une solution de 3,5 g de     3-acétate    de       16p-méthyl-prégnane-3a-ol-20-one    dans 100     ml    d'an  hydride acétique     contenant    2,0 g d'acide     p-tohlène-          sulfonique,    et l'on procède de la manière décrite à  l'exemple 1. On obtient     ainsi    la     16(3-méthyl-prégnane-          3a,17a-diol-20-one.     



  On décrit ci-après l'exécution d'une opération  supplémentaire     d'hydroxylation        microbiologique    en       C11    effectuée sur     ce    composé  On cultive une culture de     Curvularia        lunata          (NRRL-2380)    dans des flacons de     secoueuse,    pen  dant 48 h à 280 C,

   sur un     milieu    à l'extrait de     malte-          saccharose-sel.    On     utilise    100 ml de cette préparation  pour ensemencer 2000 ml     d'agar    nutritif (composé  de 6 g d'extrait       Bacto-beef     , 10 g de       Bacto-          peptone         ,    16 g de chlorure de sodium, 30 g     d'agar        .et     200     ml    d'eau de conduite). On agite le milieu rapide  ment en aérant, pendant 22 h à     28o    C.

   On filtre le      bouillon     résultant    et l'on ajoute 50 g du mycélium  humide ainsi obtenu à 2000 ml d'eau et 0,5 g de       16p-méthyl-prégnane-3a,17a-diol-20-one.    On agite  la suspension     comme    décrit ci-dessus     pendant    22h  à     28o    C, après quoi on extrait le mélange au chloro  forme. On concentre les extraits     chloroformiques    et  l'on chromatographie le résidu sur un système     chro-          matographique    décrit par G.

   M.     Shull,        Abstracts    of       Papers    of the     126th    Meeting of the     American        Che-          mical    Society,     December    12-17, 1954, page 9a,  mémoire No 24. On obtient ainsi la     16(3-méthyl-pré-          gnane-3    a, l l     5,17a-triol-20-one.     



  De façon semblable, mais en employant le cham  pignon     Rhizopus        nigricans        (ATCC    6227b) et des  conditions analogues à celles de     Peterson    et     Collab.,     J. Am.     Chem.    Soc. 75, 412 (1953), on peut préparer  le dérivé 11     a-hydroxylé    correspondant.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation de 17a-hydroxy-20- céto-prégnanes ou alloprégnanes substitués en pqsi- tion 16 (a ou (3) par un radical alcoyle inférieur, comportant une fonction oxygénée en position 3, mais non oxygénés en position 11, caractérisé en ce que l'on traite un 20-céto-prégnane ou alloprégnane substitué en position 16 (a ou (3)

   par un radical alcoyle inférieur, comportant une fonction oxygénée en position 3, mais non oxygénée en position<B>11,</B> par un anhydride d'acide alcanoïque inférieur en présence d'un catalyseur fortement acide, en ce que l'on fait réagir le dérivé A1 7 ('O )-déhydro-20-acyloxy ainsi formé avec un peroxy-acide, et en ce que l'on hydrolyse le dérivé 20-acyloxy-17,20-époxydique obtenu. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit radical alcoyle inférieur est un radical méthyle. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'anhydride d'acide alcanoïque inférieur est l'anhydride acétique. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le catalyseur acide est l'acide p-toluène sulfo- nique. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le peroxy-acide est l'acide peracétique. 5.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit prégnane de départ est la 16a-méthyl- alloprégnane-3 (3-ol-20-one. 6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on soumet le produit obtenu à une hydroxy- lation microbiologique en position 11.