CH353737A

CH353737A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Info

Publication number: CH353737A
Authority: CH
Inventors: Basil Spero George
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1956-04-23
Filing date: 1957-03-06
Publication date: 1961-04-30

Description


  Verfahren     zur    Herstellung von Steroiden    Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von Steroiden, insbesondere  von     6-Methylcortison    und     6-Methyl-hydrocortison.     
EMI0001.0004     
    worin R ein     Alkylenrest    mit nicht mehr als 8 Kohlen  stoffatomen ist, wobei die an die     Alkylengruppe    ge  bundenen Sauerstoffatome durch eine Kette von zwei    Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich bei  spielsweise durch folgendes Formelschema dar  stellen:

      oder drei     Kohlenstoffatome    voneinander getrennt  sind, R'     11ss-Oxy    oder     11-Keto    und R"     Oxy-    oder       Acyloxygruppen,    wobei die     Acylgruppe    diejenige      einer organischen     Carbonsäure    mit 1 bis 12 Kohlen  stoffatomen, vorzugsweise einer     .Kohlenwasserstoff-          carbonsäure    ist, bedeuten.  



  Das Verfahren gemäss vorliegender Erfindung ist  dadurch gekennzeichnet, dass man     ein    in 11 -Stellung  eine Sauerstoffunktion aufweisendes     5a,6a-Oxydo-          17a,21-dioxyallopregnan        3,20-dion-bis-(alkylen-ketal)     der Formel 1 mit     einer        Alkyl-    oder     Aryl-metallver-          bindung,    vorzugsweise einem     Methylgrignardreagens     umsetzt, den so     erhaltenen        Metall-Steroidkomplex    in  praktisch neutralem Medium zum entsprechenden,

    eine     11-Sauerstoffunktion        aufweisenden        5a,17a,21-          Trioxy-6ss-alkyl    (oder     aryl)-allopregnan-3,20-dion-          3,20-bis-(alkylen-ketal)        (1I)        hydrolysiert,    letzteres  durch Hydrolyse mit einer Säure in das eine     11-Sauer-          stoffunktion    aufweisende     5a,17a,21-Trioxy-6ss-alkyl-          (oder        aryl)-allopregnan-3,20-dion    (I11)

   umwandelt  und durch Wasserabspaltung das in     11-Stellung    eine  Sauerstoffunktion aufweisende     6-Alkyl-(oder        Aryl)-          17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion    (IV) herstellt. Die  Wasserabspaltung kann mittels einer Säure oder  Base erfolgen.

   Grosse Mengen an Base oder Säure  bilden das     6a-Epimere,        11-Oxy-(oder        Keto)-6a-alkyl-          (oder        aryl)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,    klei  nere Mengen an Säure oder Base, bei denen das  Reaktionsgemisch annähernd neutral ist, das 6ss  Epimer,     11-Oxy-(oder        Keto)-6ss-alkyl-(oder        aryl)-          17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion,    das mit weiterer  Säure oder Base in einer zusätzlichen Stufe in das       a-Epimer    umgewandelt werden kann. Man kann in  der ersten Verfahrensstufe z.

   B.     Dialkyl-Kadmium-          verbindungen,        Alkyl-    und     Phenyl-Kadmiumhalogenid'e     oder     Aryl-    und     Alkyl-Kalziumhalogenide,    wie     Phenyl-          Kalzium-jodid,    verwenden, arbeitet jedoch vorzugs  weise mit     Alkyl-    und     Aryl-Grignardreagenzien    wie  Äthyl-,     Propyl-,        Butyl-,        Phenyl-magnesium-bromid     oder     -jodid,    wobei man     11-Oxy-(oder        Keto)-5a,17a,

  21-          Trioxy-6ss-alkyl-(oder        6ss-aryl)-allopregnan-3,20-          dione        erhält,    welche durch die folgenden Umsetzun  gen in die entsprechenden, eine     11-Sauerstoffunktion     aufweisenden     6-Alkyl-    oder     6-Ary1-17a,21-dioxy-4-          pregnen-3,20-dione    übergehen.  



  Die Bezeichnung     11-Sauerstoffunktion    bedeutet  hierin eine in     11-Stellung    befindliche     Oxy-    oder       Ketogruppe.     



  Unter den erfindungsgemäss     herstellbaren    Ver  bindungen sind besonders wertvoll aktive     6a-Methyl-          hydrocortison    und das     6a-Methyl-cortison.     



  Die neuen Verbindungen, wie z. B.     6-Methyl-          cortison    und     6-Methyl-hydrocortison    und deren Ester,  sind aktive     Nebennierenrindenhormone    mit     gluco-          corticoider    Wirkung. Sie haben ausserdem den Vor  teil eines schwachen     Salzretentionsvermögens    und  einer     antiphlogistischen    Wirkung, die sie für die  orale,     parenterale    wie auch äusserliche Verwendung  wertvoll macht.

   Insbesondere sind die     6a-Methyl-          Epimeren,        6a-Methyl-hydrocortison    und     6a-Methyl-          cortison    und deren     21-Ester    wirksamer als     Hydro-          cortison.    Die     6/3-Methylepimeren    lassen sich leicht  mit Säuren oder Basen, wie im Beispiel 17 gezeigt,    in die     6a-Epimeren    umwandeln. In der Tabelle 1  ist ein Vergleich der Aktivität dieser Verbindungen  mit derjenigen des     Hydrocortisons    zusammengestellt.

    
EMI0002.0094     
  
    <I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb>  Nebennierenrindenhormon-Wirksamkeit
<tb>  (Hydrocortison <SEP> = <SEP> 1)
<tb>  I\ebennierenrinden  Verbindung <SEP> hormonwirksamkeit
<tb>  (subkutan)
<tb>  Hydrocortison <SEP> 1,0
<tb>  6a-Methyl-hydrocortison <SEP> 4,0
<tb>  6a-Methyl-hydrocortison-21-acetat <SEP> 8,0
<tb>  Cortison <SEP> 0,6
<tb>  6a-Methyl-cortison <SEP> 3,3            6a-Methyl-cortison    ist als     Mineralcorticoid    prak  tisch unwirksam und hat eine     systemische        anti-          phlogistische    Wirkung,

   die mit dem     Granulombeutel-          Test    bestimmt etwa dreimal so gross ist wie die  jenige von     Hydrocortison.     



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen  können für human- oder     veterinärmedizinische    Ver  wendung zubereitet werden, indem man sie in für  die gewünschte Verabreichung geeignete feste oder  flüssige Trägerstoffe einverleibt.  



  Sie dienen     ferner    als Zwischenprodukte bei der  Herstellung von     6-Alkyl-(oder        Aryl)-cortisonestem,     in die sie z. B. durch Oxydation der     21-Acylate    mit  Chromsäure     überführbar    sind.  



  Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe  Verfahren, die       5a,6a-Oxydo-11-oxy-(oder        keto)-17a,21-dioxy-          allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(ketale)     erhält man durch     Ketalisierung    von     Cortison,        Hydro-          cortison    und der     Epi-F-Verbindung    und anschliessende  Behandlung mit einer organischen     Persäure    wie in       Präparation    1 und 2 beschrieben.  



  Bei der Durchführung des     erfindungsgemässen     Verfahrens wird ein     5a,6a-Oxydo-11-oxy-(oder        keto)-          17a,21-dioxy-allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(ketal),     gewöhnlich ein     Äthylenketal,    vorzugsweise in einem       organischen    Lösungsmittel wie     Tetrahydrofuran,     Benzol,     Toluol,        Äthyläther,        Propyläther    usw.

   gelöst,  wobei man die höher siedenden Lösungsmittel, wie       Tetrahydrofuran    und Benzol, bevorzugt, mit einer       Alkyl-    oder     Aryl-metallverbindung,    insbesondere  einem     Methylmetallhalogenid    wie     Methylmagnesium-          chlorid,        -bromid    oder     -jodid,        Methyllithium,        Di-          methylcadmium    oder dergleichen umgesetzt.

   Andere  geeignete     Alkyl-    oder     Arylmetalle    und     Alkyl-    oder       Aryl-metallhalogenide    sind Äthyl-,     Propyl-,        Butyl-,          Pentyl-,        Hexyl-,        Phenyl-,        Benzyl-magnesiumchlorid,          -bromid    oder     -jodid,        Methyllithium,        Phenyllithium,          -natrium-    oder     -kalium,        Phenylkalziumjodid,

      die       Alkylcadmiumhalogenide    und     Dialkylcadmiumverbin-          dungen,    deren     Alkylgruppe    1 bis 6     Kohlenstoffatome     aufweist, wobei     Methyl-magnesiumbromid    und Me-           thyl-magnesiumjodid    bevorzugt werden.     Gemäss    einer  bevorzugten Ausführungsform zur Herstellung von       6-Methylsteroiden    beginnt man die Reaktion bei  Zimmertemperatur oder darunter, wobei Tempera  turen zwischen 0 und 30  C bevorzugt werden.

   Nach  Zusatz des     Methyl-magnesiumhalogenids    oder eines  anderen     Methylmetallhalogenids    erhöht man die Tem  peratur und erwärmt die Mischung während 1 bis  48 Stunden auf etwa     Rückflusstemperatur.    Gewöhn  lich verwendet man einen grossen     überschuss    an       Grignardreagens    (10 bis 500     Moläquivalente).    Die  Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen 25  und 100  C, und der     bevorzugte    Bereich ist 60  C bis  zur     Rückflusstemperatur    der Mischung, das heisst etwa  80 bis 85  C.  



  Nach Beendigung der Reaktion wird die Mischung  in praktisch neutralem Medium zersetzt. Gemäss der  bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktions  mischung mit einer gesättigten     wässrigen    Ammonium  chloridlösung versetzt, mit Eis gekühlt und mehrere  Minuten bis eine Stunde gerührt. Die     wässrige    und  organische Schicht werden voneinander getrennt. Die  organische Phase wird gewaschen, getrocknet und  verdampft, wobei rohes       11-Oxy-(oder        Keto)-5a,17a,21-trioxy-6ss-methyl-          allopregnan-3,20-dion-3,20-(alkylenketal)     zurückbleibt, das nach üblichen Verfahren wie Um  kristallisieren und/oder     Chromatographie    mit orga  nischen Lösungsmitteln gereinigt werden kann.

    Das so erhaltene       11-Oxy-(oder        Keto)-Sa,17a,21-trioxy-6ss-methyl-          allopregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal)     wird mit einer Säure, vorzugsweise in einem mit  Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. in wässrig  alkoholischem saurem Medium,     hydrolysiert.    Als  Alkohole bevorzugt man Methanol und Äthanol,  doch kann man auch     tert.-Butylalkohol,        Propyl-          alkohol,        Isopropylalkohol    oder     Dioxan,    Aceton usw.  als Lösungsmittel verwenden.

   Als Säure kann man  eine anorganische oder organische Säure, vorzugs  weise eine Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salz  säure, verwenden, doch lassen sich auch organische  Säuren, wie z. B. Ameisen-, Essig-,     Propionsäure     oder     Toluolsulfonsäure,    verwenden.

   Die     Mischung     kann am     Rückfluss    gekocht, dann mit     Natriumbikar-          bonat,    Natriumkarbonat,     Kaliumkarbonat,    Kalium  hydroxyd oder andern     Alkalilösungen    neutralisiert  und konzentriert werden, wobei man ein rohes, aus       11-Oxy-(oder        Keto)-5a,17a,21-trioxy-6ss-methyl-allo-          pregnan-3,20-dion    bestehendes Produkt     erhält.    Dieses  kann durch     Umkristallisieren    aus organischen Lö  sungsmitteln wie Aceton,     Äthylacetat,

          Skellysolve          B-Hexanen,    Methanol,     tert.        Butylalkohol,    Äther oder  dergleichen und Mischungen derselben, gereinigt wer  den.  



  Aus dem so erhaltenen     11-Oxy-(oder        Keto)-          5        a,17a,21-trioxy-6ss-methyl-        allopregnan-    3,20-     dion     wird nun Wasser abgespalten, was in alkalischer oder  saurer Lösung in An- oder Abwesenheit einer Stick  stoffatmosphäre     erfolgen    kann. Gemäss einer bevor-    zagten Ausführungsform arbeitet man in alkalischem  Medium.

   Zu diesem Zweck wird das     Steroid    in  Methanol, Äthanol,     Dioxan    oder sonst     einem    geeigne  ten Lösungsmittel, das mit der verwendeten Base  nicht reagiert, gelöst und die Lösung durch Durch  leiten von Stickstoff von Sauerstoff befreit und dann  mit einer ebenfalls sauerstofffreien Lösung einer       Alkalimetallbase    umgesetzt. Natrium- oder     Kalium-          hydroxyd    werden bevorzugt; doch kann man auch       Alkalimetallalkoholate,        Bariumhydroxyd,    Kalzium  hydroxyd oder dergleichen verwenden.

   Die Menge  der verwendeten Base bestimmt das Verhältnis von       6a-Methyl-epimer    zu     6P-Methyl-epimer    im entstehen  den Produkt. Wenn die Menge der Base genügend  ist, um die Lösung während der ganzen Reaktions  zeit alkalisch zu halten, wiegt das     6a-Methyl-epimer     vor, wenn die Lösung nahezu neutral wird, so ent  steht das     6,8-Methyl-epimer.    Eine nachträgliche Be  handlung mit einem     enolbildenden    Mittel, Säure oder  Base, führt das     6ss-Methyl-hydrocortison    in das wirk  samere     6a-Methyl-hydrocortison    über.

   Man lässt dann  die alkalische Mischung unter Stickstoffatmosphäre       4-48    Stunden bei Temperaturen     zwischen    15 und       40     C stehen, wobei     11-Oxy-(oder        I#,eto)-6-methyl-          17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion        ensteht.    Zu dessen  Isolierung wird beispielsweise mit Essigsäure ange  säuert, konzentriert und schliesslich zur Trockne  eingedampft.

   Der Rückstand wird aus geeigneten Lö  sungsmitteln wie Aceton,     Skellysolve        B-Hexanen,          Heptanen,    Äthanol, Methanol,     tert.        Butylalkohol,          Dioxan,    Äther, Aceton und dergleichen umkristalli  siert, um das reine     11-Oxy-(oder        Keto)-6-methyl-          17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion    zu erhalten.  



  Die Wasserabspaltung kann auch erfolgen,     indem     man das     11-Oxy-(oder        Keto)-5a,17a,21-trioxy-6ss-          methylallopregnan-3,20-dion    mit einer Säure oder mit       Thionylchlorid    in     Pyridinlösung    umsetzt, wobei das  entsprechende     11-Oxy-(oder        Keto)-6-methyl-17a,21-          dioxy-4-pregnen-3,20-dion    erhalten wird.  



  Die     21-Acylate    des so erhaltenen     6-Methyl-          cortisons-,        -hydrocortisons    und     -Epi-F-Verbindungen     erhält man nach den gleichen üblichen Methoden,  wie sie für     Cortison,        Hydrocortison    und     Epi-F-Ver-          bindung    bekannt sind.  



  In den folgenden     Präparationen    wird gezeigt, wie  die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Ver  fahren     hergestellt    werden     können.            Präparation   <I>1</I>       5a,6a-Oxydo-11ss,17a,21-trioxy-allopregnan-          3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal)     A.

   Zu einer     Lösung    von 0,901 g     11ss,17a,21-          Trioxy-5-pregnen-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal)    in  18     ml    Chloroform gibt man eine Lösung von 331 mg       Perbenzoesäure    in 5,19 ml     Chloroform.    Man lässt  die Lösung im Kühlschrank (etwa     4     C) 24 Stunden  und dann weitere 72 Stunden bei     Zimmertemperatur     stehen.

   Die Reaktionslösung wird     dann    mit 5<B>%</B>     iger          Natriumbikarbonatlösung    und Wasser gewaschen,  über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und     zur         Trockne eingedampft, wobei man 1,031 g rohes festes  Produkt erhält. Nach dem     Umkristallisieren    aus  Aceton erhält man 431 mg eines bei 230-247  C       schmelzenden    Produktes.

   Die Mutterlauge wird zur  Trockne verdampft, der Rückstand in     Methylen-          chlorid    gelöst und über 25g mit Säure gewaschenem  Aluminiumoxyd     chromatographiert.    Die Säule wird  mit je 3 Fraktionen     Methylenehlorid    plus 5, 10, 15,  20, 25 und 50     0!o    Aceton,

   Aceton und Aceton plus  5     %        Methanol        entwickelt.        Das        Eluat        mit        Aceton        plus     5     %        Methanol        gibt        weitere        279        mg        hochschmelzendes     Produkt.

   Das hochschmelzende     Material,          5a,6a-Oxydo-11        ss,17a,21-trioxy-allopregnan-          3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal)     wird dreimal aus Aceton und Methanol umkristalli  siert, wonach sein Schmelzpunkt 263-268  C ist.  Andere     Eluatfraktionen    mit niedrigerem Schmelz  punkt enthalten das     5ss,6ss-Isomere.     



  B. In genau gleicher Weise wie unter A be  schrieben, wird     lla,17a,21-Trioxy-5-pregnen-3,20-          dion-3,20-bis-(äthylenketal)    mit     Perbenzoesäure    in  Chloroform eiloxydiert, wobei eine Mischung von       5a,6a-Oxydo-    und     5f,6ss-Oxydo-lla,l7a,21-trioxy-          pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal),    erhalten  wird, die man auf     chromatographischem    Wege in die  beiden     Isomeren    zerlegt.  



       Präparation   <I>2</I>  5     a,6a-Oxydo-17a,21-dioxy-allopregnan-3,11,20-          trion-3,20-bis-(1,2-propylenketal)     Zu einer     Lösung    von<B>19</B>     17a,21-Dioxy-5-pregnen-          3,11,20-trion-3,20-bis-(1,2-propylenketal),        [Cortison-          3,20-bis-(1,2-propylenglykolketal)]    in Chloroform  gibt man eine     Chloroformlösung    von     Perbenzoesäure     und lässt wie in     Präparation        1A    zunächst im Kühl  schrank und dann bei Zimmertemperatur stehen,  wäscht, trocknet und verdampft wie dort.

       Umkristal-          lisieren    aus Aceton gefolgt von einer     Fraktionierung     der Mutterlauge auf einer Säule aus mit Säure ge  waschenem Aluminiumoxyd nach der unter     Präpa-          ration        1A    beschriebenen Methodik ergibt       5a,6a-Oxydo-17a,21-dioxy-allopregnan-3,11,20-          trion-3,20-bis-(1,2-propylenketal)     und sein     5ss,6ss-Oxydo-Isomeres.     



  Bei Verwendung des leichter zugänglichen     Corti-          son-3,20-bis-(äthylenketals)    erhält man       5a,6a-Oxydo-17a,21-dioxy-allopregnan-3,11,20-          trion-3,20-bis-(äthylenketal).     In gleicher Weise wie     in    den     Präparationen    1  und 2 kann man durch Umsetzung der entsprechen  den     Diketale    des     Cortisons,        Hydrocortisons    und       Epi-F,    deren     Ketalgruppe    durch Umsetzung des       Steroid-3,20-dions    mit Äthylen-,     Propylen-,    1,2-,

       1,3-          oder        2,3-Butylenglykol    oder     Pentan-,        Hexan-,        Heptan-          oder        Octandiolen,    deren     Alkoholgruppen        vicinal,     z.

   B. in 1,2-, 2,3 -,     3,4-Stellung    oder durch ein Kohlen  stoffatom getrennt, wie in 1,3-, 2,4-,     3,5-Stellung          sind,        gebildet    wurden, mit einer organischen Per  säure, wie     Perameisen-,        Peressig-,        Perbenzoe-,        Mono-          perphthalsäure    oder dergleichen         Sa,6a-Oxydo-1    I     a,17a,21-trioxy-allopregnan-          3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketale),          5a,6a-Oxydo-11        ss3,17a,

  21-trioxy-allopregnan-          3,2-dion-3,20-bis-(alkylenketale)    und       5a,6a-Oxydo-17a,21-dioxy-allopregnan-          3,11,20-trion-3,20-bis-(alkylenketale)     erhalten. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung  werden Ausgangssteroide mit der     Äthylenketalgruppe     bevorzugt, da diese     Ketale    im allgemeinen leichter       herstellbar    sind als die durch Umsetzung der     3,20-          Diketoverbindungen    mit höheren     Alkandiolen    erhält  lichen.  



  In den nachfolgenden Beispielen 1 bis 5 wird die  erste Stufe, in den Beispielen 6 bis 10 die zweite  Stufe und in den Beispielen 11 bis 15 die dritte Stufe  des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.  



  <I>Beispiel 1</I>       3,20-bis-(Äthylenketal)    des     5a,11        j3,17cc,21-Tetraoxy-          6/3-methyl-allopregnan-3,20-dions     Eine Lösung von 1,115 g       5a,6a-Oxydo-11f-17a,21-trioxy-allopregnan-          3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal)

       in 165 ml durch Destillation über     Lithiumaluminium-          hydrid    gereinigtem     Tetrahydrofuran    wird tropfen  weise zu einer Lösung von 95 ml     Methylmagnesium-          bromid    (vierfach     molare    Konzentration an     Methyl-          magnesiumbromid)    gegeben.

   Zu dieser Mischung gibt  man 575 ml Benzol und erhitzt 26 Stunden unter  Rühren am     Rückfluss.    Nach dem Abkühlen giesst  man in 700 ml eisgekühlte, gesättigte Ammonium  chloridlösung,     rührt    30 Minuten und trennt die       Benzolphase    von der     wässrigen    Phase. Die     wässrige     Phase wird dreimal mit je 200 ml     Äthylacetat    extra  hiert und die Extrakte zur     Benzolphase    gegeben. Die  organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur  Trockne     eingedampft.    Man erhält 1,314 g festes  Rohprodukt.

   Nach Verreiben mit     Äthyläther    verblei  ben 1,064 g kristallines Produkt vom     Smp.    221 bis  230  C. Durch     Umkristallisieren    erhält man eine  Analysenprobe vom     Smp.    228-233  C;     [a]v    - 11   in Chloroform, des       5a,11(3,17a,21-Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-          3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketals).     
EMI0004.0133     
  
    Analyse: <SEP> ber. <SEP> für <SEP> C2EH4208: <SEP> C, <SEP> 64,70; <SEP> H, <SEP> 8,77
<tb>  gef.: <SEP> C, <SEP> 64,29; <SEP> H, <SEP> 8,69.

         <I>Beispiel 2</I>       3,20-bis-(Äthylenketal)    des 5a,1     Iss,17a,21-          Tetraoxy-6ss-äthyl-allopregnan-3,20-dions     In analoger Weise wie im Beispiel 1 wird       5a,6a-Oxydo-11ss,17a,21-trioxy-allopregnan-          3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal)     in ätherischer Lösung mit     Äthyl-magnesiumbromid     umgesetzt und der so erhaltene     Metall-steroidkomplex     mit wässriger     Ammoniumchloridlösung    zersetzt, wobei  das     3,20-bis-(Äthylenketal    des     5cc,11;

  3,17a,21-Tetra-          oxy-6j3-äthyl-allopregnan-3,20-dions        erhalten    wird.      <I>Beispiel 3</I>       3,20-bis-(Äthylenketal)    des     5a,17a,21-Trioxy-          6ss-methyl-allopregnan-3,11,20-trions     In analoger Weise wie im Beispiel 1 wird durch  Umsetzung des     3,20-bis-(Äthylenketals)    des     5a,6a-          Oxydo-17a,21-dioxy-allopregnan-3,11,

  20-trions        mit          Methylmagnesiumbromid    in     Benzollösung    und Zer  setzung des so erhaltenen     Metall-steroidkomplexes     mit wässriger     Ammoniumchloridlösung    das     3,20-bis-          (Äthylenketal)    des     5a,17a,21-Trioxy-6ss-methyl-allo-          pregnan-3,11,20-trions    erhalten.  



  <I>Beispiel 4</I>       3,20-bis-(Äthylenketal)    des     5a,lla,17a,21-Tetraoxy-          613-methyl-allopregnan-3,20-dions     In analoger Weise wie im Beispiel 1 wird durch  Umsetzung des     3,20-bis-(Äthylenketals)    des     5a,6a-          Oxydo-lla,17a,21-trioxy-allopregnan-3,20-dions    mit       Methyl-magnesiumjodid    und Zersetzung des so erhal  tenen     Metall-steroidkomplexes    mit wässriger     Ammo-          niumchloridlösung    das     3,2-bis-(Äthylenketal)    des  5a,11     a,17a,

  2        1-Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-3,20-          dions    erhalten.  



  <I>Beispiel 5</I>       3,20-bis-(Propylenketal)    des     5a,17a,21-trioxy-          6ss-phenyl-allopregnan-3,11,20-trions     In analoger Weise wie im Beispiel 1 erhält man  durch Umsetzung einer Lösung des     3,20-bis-(Propylen-          ketals)    des     5a,6a-Oxydo-17a,21-dioxy-allopregnan-          3,11,

  20-trions    in     Tetrahydrofuran        init    einer Benzol  lösung von     Phenyl-Kalziumjodid    und Zersetzung des  so entstandenen     Metallsteroidkomplexes    mit wässriger       Ammoniumchloridlösung    das     3,20-bis-(Propylenketal)     des     5a,17a,21-Trioxy-6ss-phenyl-allopregnan-3,11,20-          trions.     



  <I>Beispiel 6</I>       5(j,   <B>l</B>     lss,17a,21-Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-          3,20-dion     Man stellt eine Lösung her, die 468 mg  5a,11     /3,17a,21-Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-          3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal),     38     rnl    Methanol und 7,7 ml     2n-Schwefelsäure    enthält.  Diese Lösung wird 30 Minuten am     Rückfluss    erhitzt,  mit verdünnter     Natriumbikarbonatlösung    (etwa  100 ml 5     a/aiger    Lösung) neutralisiert und unter ver  mindertem Druck bei 55  C auf etwa 35     ml    einge  engt.

   Beim Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus,  das auf dem Filter gesammelt wird. Es wird aus       Skellysolve    B     Hexanen    umkristallisiert und man erhält  eine analysenreine Probe von     5a,llss,17a,21-Tetra-          oxy-6ss-methyl-allopregnan-3,20-dion    vom     Smp.    240  bis 244  C unter Zersetzung;     [a]D    +     40     in     Dioxan.     
EMI0005.0064     
  
    Analyse: <SEP> ber. <SEP> für <SEP> <B>C2,113406:</B> <SEP> C, <SEP> 66,98; <SEP> H, <SEP> 8,69
<tb>  gef.: <SEP> C, <SEP> 66,84; <SEP> H, <SEP> 8,86.

         <I>Beispiel 7</I>  5a,11     ss,17a,21-Tetraoxy-6ss-äthyl-allopregnan-          3,20-dion     In analoger Weise wie im Beispiel 6 wird  5a,1     lss,17a,21-Tetraoxy-6ss-        äthyl-        allopregnan-    3,20-         dion-3,20-bis-(äthylenketal)    mit verdünnter Schwefel  säure in     äthanolischer    Lösung zum     5a,llss,l7a,21-          Tetraoxy-6ss-äthyl-allopregnan-3,20-dion        hydrolysiert.     <I>Beispiel 8</I>  5     a,17a,21-Trioxy-6ss-methyl-allopregnan-          3,11,

  20-trion     In analoger Weise wie im Beispiel 6 erhält man  durch Kochen von     5a,17a,21-Trioxy-6ss-methyl-allo-          pregnan-3,11,20-trion-3,20-bis-(äthylenketal)    in  schwefelsaurer     Methanollösung        5a,17a-21-Trioxy-6ss-          methyl-allopregnan-3,11,20-trion.     



  <I>Beispiel 9</I>  5a,11     a,17a,21-Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-          3,20-dion     In gleicher Weise wie im Beispiel 6 erhält man  durch Hydrolyse von     5a,lla,17a,21-Tetraoxy-6ss-          methyl-allopregnan-3,20-clion-3,20-bis    -     (äthylenketal)     mit verdünnter     Salzsäure    in     Methanollösung    am Rück  fluss das     5a,lla,17a,21-Tetraoxy-6ss-methyl-allo-          pregnan-3,20-dion.     



  <I>Beispiel 10</I>       5a,17a,21-Trioxy-6ss-phenyl-allopregnan-          3,11,20-trion     In gleicher Weise wie im Beispiel 6 kann man       5a,17a,21-Trioxy-6ss-phenyl-allopregnan-3,11,20-          trion-3,20-bis-(propylenketal)    durch Kochen mit  Schwefelsäure in     Methanollösung    zum     5a,17a,21-          Trioxy-6ss-phenyl-allopregnan-3,11,20-trion        hydro-          lysieren.     



  <I>Beispiel 11</I>       6a-Methyl-hydrocortison     Durch     eine    Lösung von 429 mg     5a,11ss,17a,21-          Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-3,20-dion    in 100     ml          denaturiertem    absolutem Alkohol leitet man während  10 Minuten einen Stickstoffstrom. Zu dieser     Lösung     gibt man 4,3     ml        0,1n-Natronlauge,    die ebenfalls mit  Stickstoff behandelt wurden. Die Mischung lässt man  18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre stehen,     säuert     dann mit Essigsäure an und verdampft bei 55  C  unter vermindertem Druck zur Trockne.

   Der 417 mg  wiegende Rückstand wird aus     Aceton-Skellysolve    B       Hexan    umkristallisiert, wobei man     in    zwei Fraktio  nen 249 mg eines bei     184-194     C schmelzenden  Produktes erhält. Eine daraus hergestellte analysen  reine Probe schmilzt bei 203-208 C und besteht  aus reinem 6a -     Methyl    -     hydrocortison.    Drehung       [a]D    + 110  in Aceton.  
EMI0005.0117     
  
    Analyse: <SEP> ber. <SEP> für <SEP> C2,113205: <SEP> C, <SEP> 70,18; <SEP> H, <SEP> 8,57
<tb>  gef.: <SEP> C, <SEP> 70,32; <SEP> H, <SEP> 8,50.

       
EMI0005.0118     
  
EMI0005.0119     
  
    Infrarotabsorptionsspektrum <SEP> in <SEP> Chloroform:
<tb>  20-Keto <SEP> 1700 <SEP> cm-1
<tb>  konjugierte <SEP> 3-Keto <SEP> 1655 <SEP> cm-'
<tb>  44-Doppelbindung <SEP> 1600 <SEP> cm-'         <I>Beispiel 12</I>       6a-Äthyl-hydrocortison     Wie in Beispiel 11 wird     5a,11ss,17a,21-Tetraoxy-          6ss-äthyl-allopregnan-3,20-dion    mit     methanolischer          Kaliumhydroxydlösung    bei     Zimmertemperatur    in das       6a-Äthyl-hydrocortison    vom     Smp.    223-226  C über  geführt:

    
EMI0006.0009     
  
EMI0006.0010     
  
    Infrarotabsorptionsspektrum <SEP> in <SEP> Nujol:
<tb>  OH <SEP> 3490 <SEP> 3420 <SEP> cm-'
<tb>  20-Ketogruppe <SEP> 1701
<tb>  konjugierte <SEP> 3-Ketogruppe <SEP> 1636 <SEP> cm-'
<tb>  d4-Doppelbindung <SEP> 1594 <SEP> cm-'       <I>Beispiel 13</I>       6a-Methyl-11        a,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion          (6-Methyl-11-Epi-F-Verbindung)     In gleicher Weise wie im Beispiel 11 wird  5a,11     a,17a,21-Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-3,20-          dion    mit     methanolischer        Kaliumhydroxydlösung    in  das     6a-Methyl-lla,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,

  20-          dion        (6-Methyl-11-Epi-F-Verbindung)    übergeführt.  <I>Beispiel 14</I>       6a-Methyl-cortison     In gleicher Weise wie     irn    Beispiel 11 wird       5a,17a,21-Trioxy-        6ss-        methyl-        allopregnan    -     3,11,

  20-          trion    durch 20stündiges Stehenlassen in     methano-          lischer        Kaliumhydroxydlösung    unter Stickstoffatmo  sphäre in das     6a-Methyl-cortison    vom     Smp.    205 bis  208  C     übergeführt.     



  <I>Beispiel 15</I>       6ss-Methyl-hydrocortison     Man stellt eine Lösung von 27,5 g     5a,11ss,17a,21-          Tetraoxy-6ss-methyl-allopregnan-3,20-dion    in 6500     ml     mit Methanol denaturiertem Äthanol her. Durch Hin  durchleiten von Stickstoff während 15 Minuten wird  die Lösung vom Luftsauerstoff befreit. Zu dieser Lö  sung gibt man eine in gleicher Weise Sauerstoff frei  gemachte Lösung einer n/10 Natronlauge (150     ml)     und lässt bei Zimmertemperatur (etwa 22-24  C)  unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden stehen, worauf  man mit 14     ml    Essigsäure ansäuert.

   Die so erhaltene  saure Lösung wird bei     50-60     C im Vakuum einge  dampft, der Rückstand in 200 m1     Äthylacetat    gelöst  und mit 200 ml Wasser behandelt. Die von der orga  nischen Schicht abgetrennte     wässrige    Schicht wird       verworfen,    die organische Schicht mit 350 ml 5 %     iger     wässriger     Natriumbikarbonatlösung,    dann dreimal mit  Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat  getrocknet und auf 180     ml    eingeengt. Nach Kühlung  des Konzentrats im Kühlschrank (etwa 5  C) wird  filtriert und man erhält 11,9g Material.

   Dieses wird  wieder in 500 ml     Äthylacetat    gelöst, die Lösung auf  150 ml eingeengt und wie vorher gekühlt. Ausbeute  <B>6,15</B> g rohes     6ss-Methyl-hydrocortison    vom     Smp.    220  bis 223  C.  



  Nach dreimaligem weiterem     Umkristallisieren     dieses Rohproduktes aus     Äthylacetat    erhält man eine    analysenreine Probe des     6ss-Methyl-hydrocortisons     vom     Smp.    223-227  C.

   Drehung     [a]D    + 105  in  Aceton;     Ultraviolettabsorption     
EMI0006.0057     
  
EMI0006.0058     
  
    Analyse: <SEP> ber. <SEP> für <SEP> C22H320.: <SEP> C, <SEP> 70,17; <SEP> H, <SEP> 8,57
<tb>  gef.: <SEP> C, <SEP> 70,54; <SEP> H, <SEP> <B>8,91.</B>       Die     Epimerisierung    kann folgendermassen durch  geführt werden:  Man stellt eine Lösung von 9,12 g rohem 6ss  Methyl-hydrocortison (Verunreinigung     6a-Methyl-          hydrocortison)    in 325 ml Methanol her. Dazu gibt  man bei Zimmertemperatur 15 ml     2n-wässrige    Schwe  felsäure.

   Man lässt über Nacht (18 Stunden) bei  Zimmertemperatur stehen, neutralisiert mit 225 ml  wässriger 5      /aiger        Natriumbikarbonatlösung    und kon  zentriert dann auf dem Wasserbad bei etwa 50 bis  55  C auf ein Volumen von etwa 175 ml. Dann wird  filtriert und der Niederschlag mit 250 ml Wasser  gewaschen und im     Vakuumtrockenschrank    bei 65  C  getrocknet. Man erhält 7,72 g festes Produkt vom       Smp.    195-205  C. Die     wässrige    Lösung wird dreimal  mit 150 ml     Äthylacetat    extrahiert, die Extrakte ver  einigt, dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über  wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver  mindertem Druck bei 55  C zur Trockne eingedampft.

    Der Rückstand wird mit den vorher erhaltenen 7,72 g  vereinigt und aus     Äthylacetat        umkristallisiert.    Man  erhält in zwei Fraktionen 6,44 g     6a-Methyl-hydro-          cortison    von 95     %    Reinheit. Kristallisiert man 1 g  dieses Produktes zweimal aus     Äthylacetat,    so erhält  man     6a-Methyl-hydrocortison    vom     Smp.        200    bis  207  C; [a] D + 114  in Aceton.  



       Ultraviolettabsorption   <I>242</I>     mLC,   <I>E =</I> 15,025.  Anstelle einer Mineralsäure wie Schwefel-, Salz-,  Chlor-, verdünnte Salpeter-,     Perchlorsäure    oder der  gleichen kann man eine Base, vorzugsweise ein Alkali  metallhydroxyd wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd     oder     -karbonat    oder andere saure oder basische       enolisierende    Mittel, die befähigt sind, die     3-Keto-          gruppe    temporär zur     3-Enolgruppe    zu     enolisieren,     verwenden,

   um das     6ss-Methyl-hydrocortison    zum  stabileren     6a-Methyl-hydrocortison    zu     epimerisieren.     Die Umwandlung mit einer Base kann wie folgt       durchgeführt    werden:  1 g     6ss-Methyl-hydrocortison    in 40 ml Methanol  gelöst wird bei     Zimmertemperatur    mit 0,5g     NaOH     in 3     ml    Wasser gelöst behandelt.

   Man lässt über Nacht  16 Stunden stehen, verdünnt dann mit 200 ml     Was-          ser,.neutralisiert    mit 5     1/aiger    wässriger Salzsäure und  extrahiert dreimal mit je 75 ml     Methylenchlorid.    Die       Methylenchloridextrakte    werden mehrmals mit Was  ser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge  trocknet, eingedampft und der so erhaltene Rück  stand aus Aceton     umkristallisiert.    Man erhält     6a-          Methyl-hydrocortison.     



  Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen kön  nen folgendermassen verestert werden:      Man stellt eine Mischung aus 164 mg     6a-Methyl-          hydrocortison    in 1 ml     Pyridin    und 1 ml Essigsäure  anhydrid her. Diese Mischung lässt man bei Zimmer  temperatur (22-24  C) 16 Stunden stehen und giesst  sie dann in 10     ml    Eiswasser. Die so erhaltene     wäss-          rige    Mischung wird dreimal mit je 25     ml        Methylen-          chlorid    extrahiert.

   Die vereinigten     Methylenchlorid-          extrakte    werden gewaschen, über wasserfreiem Na  triumsulfat getrocknet und über 15g     Florisil        chro-          matographiert.    Die mit     Skellysolve    B plus 20 und  30      /o    Aceton     eluierten    Fraktionen (92 mg) werden  eingedampft und das erhaltene Produkt dreimal aus       Aceton-Skellysolve    B     Hexan    umkristallisiert, um das  reine     6a-Methyl-hydrocortisonacetat    vom     Smp.    213  bis 214 zu erhalten.

    
EMI0007.0022     
  
    Analyse: <SEP> ber. <SEP> für <SEP> C.,411.406: <SEP> C, <SEP> 68,87; <SEP> H, <SEP> 8,19
<tb>  gef.: <SEP> C, <SEP> 68,60; <SEP> H, <SEP> 8,41.
<tb>  Infrarotabsorptionsspektrum <SEP> in <SEP> Nujolmineralöl:
<tb>  OH <SEP> 3440 <SEP> cm-'
<tb>  Acetatcarbonyl <SEP> 1743 <SEP> cm-'
<tb>  20-Keto <SEP> 1720 <SEP> cm-1
<tb>  konjugierte <SEP> 3-Keto <SEP> 1654 <SEP> cm-'
<tb>  A4-Doppelbindung <SEP> 1616 <SEP> cm-'
<tb>  Acetat <SEP> C-O-Bindung <SEP> 1234 <SEP> cm-'            6a-Methyl-17a-oxy-11        a,21-diacetoxy-4-pregnen-          3,20-dion     In gleicher Weise wird     6a-Methyl-lla,17a,21-          trioxy-4-pregnen-3,

  20-dion    mit     Essigsäureanhydrid    in       Pyridin    zum     Diester        6a-Methyl-17a-oxy-lla,21-          diacetoxy-4-pregnen-3,20-dion        acetyliert.     



       6a-Methyl-hydrocortison-21-hemisuccinat     Zu einer Lösung von 2,5 g Bernsteinsäure  anhydrid in 25 ml     Pyridin    gibt man unter     Rühren     2,0 g     6a-Methyl-hydrocortison    und     rührt    weiter, bis  alles     6a-Methyl-hydrocortison    in Lösung gegangen  ist. Nach Stehenlassen über Nacht wird die     Mischung     langsam in eine kräftig gerührte Mischung von 30     ml     konzentrierter Salzsäure, 102 ml Wasser und 127 g  Eis gegossen. Man rührt eine Stunde weiter und  sammelt das rohe     6a-Methyl-hydrocortison-21-hemi-          succinat    auf dem Filter.

   Das Produkt wird auf dem  Filter so lange mit Wasser gewaschen, bis das p11  des Filtrats 4,0 ist, getrocknet und aus 45     ml          Methyläthylketon    und 36     ml        Skellysolve    B     Hexanen          umkristallisiert,    um den reinen Ester zu erhalten.  



  Ausgehend vom     6ss-Methyl        Epimer    erhält man  das entsprechende     6ss-Methyl-hydrocortison-21-hemi-          succinat.     



  Das     Natriumsalz    des     6a-Methyl-hydrocortison-21-          hemi-succinates    kann erhalten werden durch Um  setzung von 6a -     Methyl    -     hydrocortison    - 21-     hemi-          succinat    mit Natronlauge. Gleicherweise kann das       Natriumsalz    des     6ss-Methyl-hydrocortison-21-hemi-          succinates    erhalten werden.  



  In der gleichen Weise kann man das     Hemi-          succinat    des     6a-Methyl-cortisons    und dessen Na  triumsalz oder des     6ss-Methyl-cortisons    und dessen       Natriumsalz    herstellen.

           6a-Methyl-hydrocortison-21-(ss,ss-dimethyl-glutarat)     Zu einer Lösung von 260 mg     ss,ss-Dimethyl-          glutarsäureanhydrid    in 2 ml     Pyridin    gibt man 200 mg       6a-Methyl-hydrocortison.    Man rührt, bis das     6a-          Methyl-hydrocortison    vollständig in     Lösung    gegangen  ist und spült den Kolben mit Stickstoff. Man lässt  über Nacht 18 Stunden stehen und giesst dann unter  Rühren langsam in eine kalte Lösung von 2,4 ml  konzentrierter Salzsäure in 18     ml    Wasser.

   Die Mi  schung wird dreimal mit je 5     ml        Äthylacetat    extra  hiert, die Extrakte mit verdünnter Salzsäure und  Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesium  sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf  1,5     ml    eingeengt. Hierzu gibt man 1 ml     Skellysolve    B       Hexane    und lässt auf 0  C abkühlen. Nach 24 Stun  den wird     filtriert    und die     Kristalle,    bestehend aus  6     a-Methyl-hydrocortison-21-        (ss,P   <I>-</I>     dimethyl    -     glutarat)     genommen.

   Das     Infrarotspektrum    dieser Verbindung  in     Nujol    Mineralöl bestimmt, entspricht der ange  nommenen Struktur.  



  Bei     Verwendung        von,        6ss-Methyl-hydrocortison    als  Ausgangsstoff erhält man     6ss-Methyl-hydrocortison-          21-(ss,ss-dimethyl-glutarat).     



  In gleicher Weise erhält man durch Behandlung  von     6a-(oder        ss)-Methyl-cortison    mit     ss,ss-Dimethyl-          glutarsäureanhydrid    das     6a-(oder        ss)-Methyl-cortison-          21-(dimethyl-glutarat).     



  Ein Metallsalz des     6a-Methyl-hydrocortison-21-          (ss,ss-dimethyl-glutarats)    erhält man wie folgt:  Das     Natriumsalz    des     6a-Methyl-hydrocortison-21-          (ss,ss-dimethyl-glutarat)    kann erhalten werden durch  Umsetzung von     6a-Methyl-hydrocortison-21-(ss,ss-di-          methyl-glutarat)    mit Natronlauge.  



  In gleicher Weise kann das     Natriumsalz    des       6a-Methylcortison-21-(ss,ss-dimethyl-glutarat)    erhalten  werden.  



  In gleicher Weise wird     6ss-Methyl-cortison-21-          (ss,ss-dimethyl-glutarat)    und dessen     Natriumsalz    er  halten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion aufweisenden 6-Alkyl-(oder Aryl)-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5a,6a-Oxydo-allo- pregnan-3,20-diketal der Formel EMI0007.0121 in der R ein Alkylenrest mit nicht mehr als 8 Kohlen stoffatomen ist, wobei die an den Alkylenrest gebun denen Sauerstoffatome durch eine Kette von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind,

R' llss-Oxy oder 11-Keto und R" eine gegebenenfalls durch den Acylrest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen geschützte Hydroxyl- gruppe bedeuten, mit einer Alkyl- oder Aryl-metall- verbindung umsetzt, den so erhaltenen Metall-steroid- komplex in praktisch neutralem Medium zum ent sprechenden in 11 -Stellung eine Sauerstoffunktion tragenden 5a,17a,

21-Trioxy-6ss-alkyl-(oder aryl)-allo- pregnan-3,20-dion-3,20-bis-(alkylenketal) hydrolysiert, letzteres mit einer Säure zum entsprechenden in 11- Stellung eine Sauerstoffunktion tragenden 5a,17a,21- Trioxy-6ss-alkyl-(oder aryl)-allopregnan-3,20-dion hydrolysiert und dass man aus diesem durch Wasser abspaltung das entsprechende in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion tragende 6 - Alkyl - (oder Aryl)

- 17a,21-dioxy-4-pregnen-3,20-dion herstellt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung mit einer Alkalimetallbase durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man aus 5a,6a-Oxydo-1lss,17a,21- trioxy-allopregnan-3,20-dion- 3,20 - bis - (alkylenketal) mit einem Methylmagnesium-halogenid das 6-Methyl- hydrocortison herstellt. 3.

Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man 6-Methyl-hydrocortison mit einem acylierenden Mittel in ein 6-Methyl-hydro- cortison-21-acylat überführt. 4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man aus 5a,6a-Oxydo-1 lss-17a,21-trioxy-allopregnan- 3,20-dion-3,20-bis-(äthylenketal) das 6a-Methyl-hydrocortison herstellt. 5.

Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 6a-Methyl-hydrocortison mit einem acylierenden Mittel in ein 6a-Methyl- hydrocortison-21-acylat überführt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ausgehend von 5a,6a- Oxydo -17a,21-dioxy-allopregnan-3,11,20-trion-3,20- bis-(alkylenketal) das 6-Methyl-cortison herstellt. 7.

Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-cortison mit einem acylierenden Mittel in ein 6-Methyl-cortison-21- acylat überführt. B. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ausgehend von 5a,6a- Oxydo-17a,21-dioxy-allopregnan-3,11,20-trion- 3,20- bis-(äthylenketal) das 6a-Methyl-cortison herstellt. 9.

Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 6a-Methyl-cortison mit einem acylierenden Mittel in ein 6a-Methyl-cortison- 21-acylat überführt. 10.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel EMI0008.0079 in der R' llss-Oxy oder 11-Keto und R" eine gege benenfalls durch den Acylrest einer organischen Car- bonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, zur Bildung der Doppel bindung in 4-Stellung Wasser abspaltet. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 6ss-Methyl-hydrocortison durch Behandlung mit einem enolisierenden Mittel, z. B.

Mineralsäuren oder Alkalimetallbasen, in das 6a-Methyl-hydrocortison überführt.