Verfahren zur Herstellung neuer Steroide Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein. Verfahren zur Herstellung neuer Steroide, nämlich der 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-ll[)',17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione, in denen der 2-Alkylrest 1 bis 8 C-Atome aufweist, und ihre 21-Ester sowie die entsprechenden 2-Alkyl-9a-halogen-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,11,20-trione und deren Ester.
Diese Verbindungen, insbesondere die 2-Methyl-9a-fluor-Verbindungen, weisen hervor- ragende mineralcorticoide, glucocorticoide und ent zündungsbekämpfende Wirkungen auf. Sie können als Heilmittel bei Entzündungen der Haut, der Augen und der Ohren von, Menschen und Haustieren ver wendet werden, die durch Kontaktdermatitis, aller gischen Reaktionen oder andere physiologische Funktionsstörung und zahlreiche Bakterien- und Pilzinfektionen hervorgerufen werden.
Die 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-11,8,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione können gemäss den folgenden Formeln .erhalten wer den:
EMI0001.0024
EMI0002.0001
in welchen Ac ein Acylradikal einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und X Chlor oder Fluor und X' Brom oder Jod ist.
Der Ausdruck Alkyl in diesen Formeln und der vor liegenden Beschreibung ist entsprechend dem Patent anspruch als Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen aufzufassen.
Gegenstand des Patentanspruches ist ein Ver fahren zur Herstellung von 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-Jlss,17a,21- trioxy-4 pregnen-3,20-dionen, in denen der 2 Alkylrest 1 bis 8 C-Atome aufweist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die entspre chenden 9,llfl-Epoxy-Verbindungen mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure umsetzt.
Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich wie folgt erhalten: 11ss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on (I) wird zuerst mit Dimethyloxalat zum 2-Methoxyoxalyl- derivat (II) glyoxaliert;
dann wird zur 2-Alkyl-2-meth- oxyoxalyl-Verbindung (III) alkyliert, durch Entfernung der 2-Carbonylgruppe die 2-Alkyl-Verbindung (IV) herstellt, die erhaltene 21-Oxy-Verbindung zur 21 Ester-Verbindung (V) verestert, durch oxydative Hy- droxylierung der 417.2o-Doppelbindung das 2-Alkyl-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen- 3,20-dion (V1)
hergestellt, wie in dem USA-Patent Nr. 2 923 720 beschrieben, 11ss-Oxygruppe durch Wasserabspaltung zur entsprechenden 9(11)-Dehydro-Verbindung (VII) umgewandelt, durch Einführung der Bromhydrin- gruppe mittels unterbromiger Säure die entsprechende 9a-Brom-llss-oxy-Verbindung (VIII) erzeugt und so dann durch Umwandlung der Bromhydringruppe in eine Oxydgruppe ein 2-Alkyl-9:
11-ss-oxyd-17a-oxy-21-acyloxy- 4-pregnen-3,20-dion (IX) hergestellt.
Durch Öffnen der Oxydgruppe mit Chlorwasser stoff oder Fluorwasserstoff erhält man sodann das 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-11ss,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion (X).
Die Hydrolyse von einem dieser Ester, vorzugsweise dem 21-Acetat, führt zum entsprechenden 2-Alkyl-9a-halogen-1 lss,17a,21-trioxy- 4-pregnen-3,20-dion (X, in welchem die Ac-Gruppe durch ein H -Atom ersetzt ist).
Durch Oxydation eines erfindungsgemäss herge stellten 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-llss,17a-dioxy- 21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dions kann man das entsprechende 2-Alkyl-9a halogen-17a-oxy-21-acyloxy- 4-pregnen-3,11,20-trion erhalten. Diese Trione besitzen ebenfalls Neben nierenrinden-Hormonwirkung, die sich deutlich von derjenigen der entsprechenden Ester des 17a,21 Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions unterscheidet.
Be sonders wirksam erweist sich das 2-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,11,20-trion und seine Ester in 21-Stellung, wobei die Estergruppe vorzugsweise eine Acetoxygruppe ist.
Diese Verbin dungen weisen eine Hormon-Wirkungsbreite, bei spielsweise mineralcorticoide, glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung, auf, die sich von der jenigen jedes natürlichen oder bisher bekannten synthe tischen Nebennierenrindenhormons unterscheidet. Ihre Wirkung gegen Entzündungen ist von besonderer Stärke.
Die 2-Alkyl-9a-fluor- oder -9a-chlor-llss,17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione und ihre Ester in 21-Stellung (X) besitzen eine starke physiologische Wirkung und weisen eine günstigere Wirkungsbreite auf als das Nebennierenrinden- Hormon-Hydrocortison. Sie haben eine hohe entzün dungswidrige, glucocorticoide und mineralcorticoide Wirkung.
Der erstaunliche Umfang ihrer physiolo gischen Wirksamkeit wird beispielsweise durch die Tatsache veranschaulicht, dass 2-Methyl-9a-fluor-1 lss,17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion sowohl eine ausgesprochene mineralcorticoide als auch eine ausgesprochene entzündungswidrige Wir kung aufweist.
Zum Beispiel besitzt das nach dem erfindungs gemässen Verfahren hergestellte 2-Methyl-9a-fluor- Nebennierenrindenhormon eine etwa 20- bis 30mal grössere glucocorticoide Wirkung, eine etwa 8,5mal grössere entzündungswidrige Wirkung und eine etwa 60mal grössere mineralcorticoide Wirkung als Dehy- drocorticosteron-acetat.
Die 2-Alkyl-9a-fluor- und -9a-chlor-llss,17a,21- trioxy-4-pregnen-3,20-dione sowie die 2-Alkyl-9a-fluor- und -9a-chlor-llss,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione können oral, örtlich oder parenteral verabreicht wer den. Zur oralen Verabreichung dienen sie in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder flüssigen Suspensionen. Tabletten, die sich für mucosale Ab sorption eignen, können ebenfalls hergestellt werden, indem man z.
B. Polyäthylenglykol 4000 oder 6000 als Träger oder Milch- und/oder Rohrzucker als Verdünner verwendet. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellten Verbindungen eignen sich besonders zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten und Mischungen wie Salben, Lotionen, Gelees, Cremen, wässrigen Suspensionen usw. für örtliche Anwendung. Ein Zusatz eines Antibiotikums kann wesentliche therapeutische Vorteile zur Folge haben.
Im folgenden wird zunächst eine Herstellung eines einschlägigen Ausgangsstoffes für das bean spruchte Verfahren geschildert.
a) Gewinnung von 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy- 4,9(11)-pregnadien-3,20-dion (VII).
Ein Gemisch von 1 g (2,38 Millimol) 2-Methyl-l lss,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen- 3,20-dion, 662 mg (2 Äquivalente) N-bromacetamid und 6 eins Pyridin wird im Dunkeln während 30 Minuten ge rührt. Das Gemisch wird nun im Eiswasserbad ge kühlt und ein Schwefeldioxydstrom so lange auf die Oberfläche der gerührten Mischung geleitet, bis der Kaliumjodid-Stärke-Test negativ ausfällt.
Das Ge misch wird mit 50 eins Wasser versetzt und während 30 Minuten auf etwa 5 C gehalten. Der ausgefallene, weisse Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewa schen und unter Vakuum getrocknet. Aus Aceton umkristallisiert, erhält man 0,82 g 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9(11)- pregnadien-3,20-dion als farblose Nadeln vom Sinp. 212-217 C, was.
einer Ausbeute von 85'% der Theorie entspricht. Eine aus. einem Aceton - Methylenchlorid - Gemisch nochmals umkristallisierte Probe schmilzt bei 220=223 C bei einer optischen Drehung [a]D von r 138 in Chloro form,
einem mit der Struktur übereinstimmenden Infrarotspektrum und folgender Analyse: C 24H3205 berechnet: C 71,97 H 8,05 gefunden: C 72,05 H 8,32 b) Gewinnung von 2-Methyl-9a-brom-11ss,17a- dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (VIII). Einer Lösung von 0,5 g (1,24 Millimol) 2-Methyl-17a-oxy-21-acetoxy-4,9(11)- pregnadien-3,
20-dion in 20 cm3 Methylenchlorid fügt man unter Rühren eine Lösung von 1 cm3 71% iger Perchlorsäure in, 10 cm3 Wasser und 206 mg (1,49 Millimol) N-brom- acetamid in 50 cm3 tertiärem Butylalkohol zu.
Die Lösung wird während 15 Minuten auf Raumtempe ratur gehalten und anschliessend mit einer Lösung von 0,25g Natriumsulfit in 12 cm3 Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck destil liert, bis sich die rückständige Lösung trübt. Das Produkt wird nun durch Zugabe von 100 cms eines Gemisches von Eis und Wasser ausgefällt.
Der weisse, kristalline Niederschlag von 2-Methyl-9 a-brom-11 ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmer temperatur im Vakuum getrocknet. Das trockene Produkt wiegt 0,57 g, was einer Ausbeute von 92,2% der Theorie entspricht, und schmilzt bei 125-130 C.
Eine aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B-Hexankohlenwasserstoffen um- kristallisierte Probe schmilzt bei 128-131 C und er gibt folgende Analyse: C24H33Br0s berechnet: Br 16,07 gefunden: Br 16,27 16,06 c) Gewinnung von 2-Methyl-9:11-ss-oxido-17a- oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (IX).
Ein Gemisch von 0,47 g (0,95 Millimol) 2-Methyl-9a-bram-1 lss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion, 0,47 g wasserfreies Kaliumacetat und 20 cm s Aceton wird während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man die Lösung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylen- chloridextrakt wird getrocknet und auf eine Säule von 25 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil gegeben.
Die Säule wird mit Skellysolve B-Hexan- kohlenwasserstoff mit zunehmendem Gehalt an Aceton entwickelt. Das Eluat von Skellysolve B mit 10% Aceton enthält 0,29 g 2-Methyl-9:11-ss-oxido-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion, was einer Ausbeute von 7511/o der Theorie entspricht.
Aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, ergibt das Produkt farblose Plättchen vom Smp. l85-188 C, [a]D = + 49 in Chloroform und der folgenden Analyse: C24Hs20c berechnet:
C 69,20 H 7,75 gefunden: C 69,28 H 7,90 <I>Beispiel</I> Herstellung von 2-Methyl-9a-fluor-llss,17a- dioxy-21-acetoxy 4-pregnen-3,20-dion (X) gemäss dem beanspruchten Verfahren: Eine Lösung von 1,07 g (2,57 Millimol) 2-Methyl-9:
11-ss-oxido-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion in 150 em3 Methylenchlorid wird durch Destillation auf 50 cm3 eingeengt. Diesem Konzentrat fügt man bei Zimmertemperatur 5 cm-3 48o/oiger Fluorwasser- stoffsäure bei (zur Beschleunigung der Reaktion kön- nen noch 0,
5 cm3 71 %ige Perchlorsäure zugesetzt werden). Nach 6stündigem starkem Rühren giesst man das Gemisch in einen überschuss 5o/oiger kalter, wässriger Natriumbikarbonatlösung. Die Methylen- chloridphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat ge trocknet und auf eine Säule von 100 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil gegeben.
Die Säule wird mit 200-cm3 Portionen Skellysolve B (Marken- produkt) mit 10% Aceton entwickelt. Die 8.-16. Eluatfraktionen enthalten 0,61 g 2-Methyl-9a-fluor-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion,
welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Skellysolve B bei 218-222 C unter Zersetzung schmilzt. Eine aus demselben Lösungs mittel umkristallisierte Probe schmilzt bei 225-228 C unter Zersetzung, weist eine Drehung [a]D = + 156 in Dioxan und eine Absorption # Alkohol = 239, E = 15,850 auf.
Die Analyse ergibt: C24H33FO6 berechnet: C 66,03 H 7,62 F 4,35 gefunden: C 65,62 H 7,54 F 3,87 In analoger Weise kann man auch andere 21- Ester eines 2-Alky1-9:11-ss-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,20-dions, beispielsweise des 2-Methyl-9:11 ss-oxido-17a,21-dioxy-4-pregnen- 3,20-dions, bei welchen der Acylrest 1-12 Kohlenstoffatome auf weist, erfindungsgemäss umgestalten.
Benutzt man in analoger Weise eine molar äqui valente Menge Chlorwasserstoff anstelle des Fluor wasserstoffes, so erhält man 2-Methyl-9a-chlor-11 ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion. Das erhaltene 2-Alkyl9a-fluor-llss,17a-dioxy- 21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion wird evtl. zum 2-Alkyl-9a-fluor-1 lss,17a,21-trioxy-4-pregnen- 3,
20-dion verseift und dann die 21-Oxygruppe mit einer an dern 1-12 C aufweisenden Carbonsäure verestert. Eventuell wird die freigesetzte 21-Oxygruppe ver- äthert oder in eine Thioestergruppe abgewandelt.
Ferner ist vorgesehen, aus der Trioxyverbindung 21-Imidoderivate, 21-Ester von Mineralsäuren, 21- Ester der Kohlensäuren oder 21-Sulfonyloxyderivate herzustellen.
Durch Verseifung des 2-Methyl-9a-chlor-1 lss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dions erhält man 2-Methyl-9a-chlor-1 lss,17a,21-trioxy-4-pregnen- 3,20-dion.
Um z. B. das 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy- 21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20 trion zu erhalten, kann man wie folgt vorgehen: Einer Lösung von 174 mg (0,04 Mol) erfindungs gemäss erhaltenem 2-Methyl-9a fluor-l1ss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dion in 11,9 cm3 Eisessig, die auf 14 C abgekühlt ist, fügt man unter Rühren während 20 Minuten tropfen weise eine Lösung von 0,55 g Chromtrioxyd in 1 cm3 Eisessig und 1 cm3 Wasser zu.
Dann lässt man die Temperatur des Gemisches während einer Stunde auf 180C ansteigen. Der überschuss an Chromtrioxyd wird durch Zugabe einer wässrigen Natrium-Sulfitlösung zerstört und das Produkt mit drei 15-cm3-Portionen Äther aus dem Reaktions gemisch extrahiert, die Extrakte vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und der Äther abgedampft.
Der Rückstand besteht im wesentlichen aus 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,11,20-trion, das durch Chromatographieren in einer Säule von 10 g synthetischem Magnesiumsilikat Florisil gereinigt wird.
Das Entwickeln der Säule mit Skellysolve B- Hexankohlenwasserstoffen, denen steigende Mengen Aceton zugesetzt werden, ergibt Eluate von reinem 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,11,20-trion.