CH353743A

CH353743A - Method for preparing piperazines

Info

Publication number: CH353743A
Authority: CH
Inventors: F Parcell Robert
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1955-06-29
Filing date: 1956-06-29
Publication date: 1961-04-30

Description

  

  
 



  Procédé de préparation de pipérazines
 L'invention a pour objet un procédé de préparation de pipérazines de   formule   
EMI1.1     
 dans laquelle Q désigne un radical alcoyle inférieur ou un radical -O-R   ou -S -R,    R représentant un radical alcoyle inférieur ou un radical allyle. Ces composés peuvent être transformés en sels d'addition d'acide par réaction avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, iodhydrique et semblables.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir une N-phényl-pipérazine de formule:
EMI1.2     
 avec de l'alcool allylique en présence d'un alcoolate de métal alcalin de l'alcool allylique. La température    de réaction n'est pas critique et peut t varier entre de    larges limites. Des températures comprises entre 75 et 1500 C, ou parfois entre 75 et 1000 C, conviennent, en particulier les températures de reflux. Pour obtenir les meilleurs résultats, la réaction est en général effectuée en l'absence de tout solvant autre que l'alcool allylique. Les pipérazinepropanols obtenus par ce procédé peuvent être convertis en les esters correspondants par acylation.



   Les sels d'addition d'acide des pipérazines obtenues selon le procédé de l'invention peuvent être préparés en faisant réagir la base libre avec un acide en présence d'un solvant organique convenable dans lequel le sel résultant est insoluble, ce qui permet d'isoler le sel désiré par filtration, décantation, etc.



  D'autre part, dans les cas où il est désiré de convertir le sel par addition d'acide en la base libre, cela peut être effectué en dissolvant ce sel dans un solvant convenable, tel que l'eau, le méthanol, etc., neutralisant la solution avec une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde d'ammonium, un carbonate de métal alcalin, etc., et en isolant la base libre désirée par extraction ou autre moyen convenable.



   Les pipérazines résultant du procédé selon l'invention et leurs sels d'acides possèdent une activité pharmacologique, et peuvent être utilisés, administrés sous une forme à dosage convenable, pour la prévention de nausées et de vomissements, ainsi que pour le   traitement    de l'hypertension et d'états d'anxiété.



   Ces substances présentent aussi de l'intérêt comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres substances chimiques.



   Exemple   1   
 35,2 g de   1 -(o-méthyl-phényl)-pipérazine,    sont ajoutés à une solution de 5 g de sodium métallique et 130 ml d'alcool allylique, et chauffés avec reflux pendant 80 heures, tout en agitant. Le mélange de réaction est refroidi, dilué avec 250   ml    d'eau, puis on enlève sensiblement tout l'alcool allylique par distillation dans le vide. Le résidu est extrait avec du benzène et la solution benzénique est traitée avec du charbon activé, puis filtrée. Le filtrat est concentré jusqu'à environ 75   ml    puis dilué avec trois volumes d'éther de pétrole à bas point d'ébullition. La substance brute qui cristallise par refroidissement est recristallisée dans un mélange de benzène et d'éther de  pétrole à bas point d'ébullition.

   Ce produit est le   4-(o-méthyl-phényl)-pipérazine- 1 -propanol; P. F. 99-      1010 C.    Sa formule est:
EMI2.1     

 Son sel d'acide sulfurique est obtenu en dissolvant la base ci-dessus dans de l'éthanol contenant une quantité équimoléculaire d'acide sulfurique, en recueillant le précipité formé par filtration et le recristallisant dans de l'isopropanol. Sa formule est:
EMI2.2     

 Exemple 2
 A une solution de 5 g de sodium métallique et   130 ml    d'alcool allylique, on ajoute 41,2 g de l-(oéthoxy-phényl)-pipérazine et chauffe avec reflux pendant 80 heures tout en agitant. Le mélange de réaction est alors refroidi, dilué avec 250   ml    d'eau, puis l'alcool allylique est enlevé par distillation dans le vide.

   Le résidu est extrait avec du benzène, l'extrait au benzène est traité avec 2   o/o    de charbon activé, puis filtré, et les solvants sont éliminés sous pression réduite. Le produit résiduaire est le   4-(o-éthoxy-      phényl) -l -pipérazine-propanol.    Son sel d'acide sulfurique est obtenu en dissolvant ce produit dans de l'éthanol contenant une quantité équimoléculaire d'acide sulfurique et recueillant le précipité formé par filtration et le recristallisant dans de   l'isopropanol.   



   Le produit formé par addition d'acide sulfurique a la formule:
EMI2.3     

 Exemple 3
 Un mélange de 41,6 g de l-(o-méthylmercaptophényl)-pipérazine, 5 g de sodium métallique et 130   ml    d'alcool allylique est chauffé avec reflux tout en l'agitant pendant 80 heures. Le mélange de réaction est refroidi, dilué avec 250   ml    d'eau, puis sensiblement tout l'alcool allylique est éliminé par distillation dans le vide. Le résidu est extrait avec du benzène, la solution benzénique est traitée avec environ 2 O/o de charbon activé, puis filtrée, et les solvants sont éliminés des filtrats par distillation sous pression réduite.

   Le produit résiduaire, le 4-(o  méthylmercapto-phényl)-l-pipérazine-propanol    a la formule:
EMI2.4     

 Le sel d'acide sulfurique est obtenu en dissolvant la base libre ci-dessus dans de   l'méthanol    contenant une quantité équimoléculaire d'acide sulfurique et retirant le précipité formé par filtration et le recristallisant dans de l'isopropanol. Sa formule est:
EMI2.5     

  



  
 



  Method for preparing piperazines
 The subject of the invention is a process for preparing piperazines of formula
EMI1.1
 in which Q denotes a lower alkyl radical or an -O-R or -S -R radical, R representing a lower alkyl radical or an allyl radical. These compounds can be converted to acid addition salts by reaction with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, hydroiodic and the like.



   The process according to the invention is characterized in that an N-phenyl-piperazine of formula is reacted:
EMI1.2
 with allyl alcohol in the presence of an alkali metal alcoholate of allyl alcohol. The reaction temperature is not critical and can vary between wide limits. Temperatures between 75 and 1500 C, or sometimes between 75 and 1000 C, are suitable, in particular reflux temperatures. For best results, the reaction is generally carried out in the absence of any solvent other than allyl alcohol. The piperazinepropanols obtained by this process can be converted to the corresponding esters by acylation.



   The acid addition salts of the piperazines obtained according to the process of the invention can be prepared by reacting the free base with an acid in the presence of a suitable organic solvent in which the resulting salt is insoluble, which allows to '' isolate the desired salt by filtration, decantation, etc.



  On the other hand, in cases where it is desired to convert the salt by adding acid to the free base, this can be done by dissolving this salt in a suitable solvent, such as water, methanol, etc. , neutralizing the solution with a base such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, alkali metal carbonate, etc., and isolating the desired free base by extraction or other suitable means.



   The piperazines resulting from the process according to the invention and their acid salts possess pharmacological activity, and can be used, administered in a suitable dosage form, for the prevention of nausea and vomiting, as well as for the treatment of. hypertension and anxiety states.



   These substances are also of interest as intermediates for the preparation of other chemicals.



   Example 1
 35.2 g of 1 - (o-methyl-phenyl) -piperazine are added to a solution of 5 g of metallic sodium and 130 ml of allyl alcohol, and heated with reflux for 80 hours, while stirring. The reaction mixture is cooled, diluted with 250 ml of water, then substantially all of the allyl alcohol is removed by vacuum distillation. The residue is extracted with benzene and the benzene solution is treated with activated charcoal, then filtered. The filtrate is concentrated to approximately 75 ml then diluted with three volumes of low boiling petroleum ether. The crude substance which crystallizes on cooling is recrystallized from a mixture of benzene and low boiling petroleum ether.

   This product is 4- (o-methyl-phenyl) -piperazine-1 -propanol; P. F. 99-1010 C. Its formula is:
EMI2.1

 Its sulfuric acid salt is obtained by dissolving the above base in ethanol containing an equimolecular amount of sulfuric acid, collecting the precipitate formed by filtration and recrystallizing it from isopropanol. Its formula is:
EMI2.2

 Example 2
 To a solution of 5 g of metallic sodium and 130 ml of allyl alcohol, 41.2 g of 1- (oethoxy-phenyl) -piperazine are added and refluxed for 80 hours while stirring. The reaction mixture is then cooled, diluted with 250 ml of water, then the allyl alcohol is removed by vacuum distillation.

   The residue is extracted with benzene, the benzene extract is treated with 2% activated charcoal, then filtered, and the solvents are removed under reduced pressure. The waste product is 4- (o-ethoxyphenyl) -1 -piperazine-propanol. Its sulfuric acid salt is obtained by dissolving this product in ethanol containing an equimolecular quantity of sulfuric acid and collecting the precipitate formed by filtration and recrystallizing it in isopropanol.



   The product formed by adding sulfuric acid has the formula:
EMI2.3

 Example 3
 A mixture of 41.6 g of 1- (o-methylmercaptophenyl) -piperazine, 5 g of metallic sodium and 130 ml of allyl alcohol is heated with reflux while stirring for 80 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with 250 ml of water, then substantially all of the allyl alcohol is removed by vacuum distillation. The residue is extracted with benzene, the benzene solution is treated with approximately 2 O / o of activated charcoal, then filtered, and the solvents are removed from the filtrates by distillation under reduced pressure.

   The waste product, 4- (o methylmercapto-phenyl) -1-piperazine-propanol has the formula:
EMI2.4

 The sulfuric acid salt is obtained by dissolving the above free base in methanol containing an equimolecular quantity of sulfuric acid and removing the precipitate formed by filtration and recrystallizing it from isopropanol. Its formula is:
EMI2.5

Claims

CLAIM Process for preparing piperazines of formula: EMI2.6 in which Q denotes a lower alkyl radical or a radical - O - R or - S - R, R representing a lower alkyl radical or an allyl radical, characterized in that an N-phenyl-piperazine of formula is reacted: EMI2.7 with allyl alcohol in the presence of an alkali metal alcoholate of allyl alcohol.

SUB-CLAIM Process according to claim, characterized in that the product obtained is converted into an acid addition salt.