CH354083A

CH354083A - Verfahren zur Herstellung neuer Äther und deren Salze

Info

Publication number: CH354083A
Authority: CH
Inventors: Karl Prof Dr Zeile; Werner Dr Schulz; Helmut Dr Wick
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1956-03-09
Filing date: 1957-02-26
Publication date: 1961-05-15

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer Äther     und    deren Salze         Diphenylmethyläther    des     Tropins    und     Pseudo-          tropins    sind bekannt. Es ist ferner bekannt, dass  diese Äther eine     atropinähnliche        spasmolytische    Wir  kung sowie     Antihistamineigenschaften    aufweisen. Bei  diesen Verbindungen übersteigt die     spasmolytische     Wirkung die anderen Eigenschaften so sehr, dass eine  Verwendung als Antihistamin nicht in Frage kommt.

    Lediglich beim     Tropin-p-chlorbenzhydryläther    ist das  Verhältnis von     Antihistaminwirkung    zur     Spasmolyse     so ausgeglichen, dass die     Antihistaminwirkung    prak  tisch ausgewertet werden kann.

   Es wurde nun gefun  den, dass durch Verlängerung des     Substituenten    am  Stickstoff und/oder Vergrösserung des     Pyrrolidinringes     des     Tropingerüstes    Verbindungen erhalten werden,  deren     Antihistaminwirkung    die der bisher bekannten  Verbindungen     übertrifft    und die     darüberhinaus    eine  wesentlich     gesteigerte    Wirkungsdauer aufweisen. Da  es für die medizinische Anwendung günstig ist, wenn  eine geringe     Spasmolyse    mit einer starken     Anti-          histaminwirkung    verbunden ist, sind die neuen Äther  besonders wertvoll.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Ver  fahren zur Herstellung neuer Äther der Formel  
EMI0001.0024     
    worin n eine ganze Zahl von     2--4,    R einen gesättig  ten oder ungesättigten     Alkylrest    mit 1-8     Kohlen-          stoffatomen,    wenn n gleich 3 oder 4 ist, oder einen  gesättigten oder ungesättigten     Alkylrest    mit 2 bis  8     Kohlenstoffatomen,    wenn n gleich 2 ist,

   oder einen  gegebenenfalls substituierten     Cycloalkyl-    oder     Aralkyl-          rest    und R' einen gegebenenfalls     substituierten        Alkyl-          oder        Aralkylrest    bedeuten, und deren     Salze.       Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch  gekennzeichnet, dass man     stickstoffhaltige    Alkohole  der Formel  
EMI0001.0040     
    mit Halogeniden der Formel     R'Hal    umsetzt.

   Wenn  bei dieser Umsetzung die freien Ätherbasen erhalten  werden, dann können diese anschliessend     in    die ge  wünschten Salze     übergeführt    werden.  



  Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungs  gemässen Verfahrens besteht darin, dass man bei der  Umsetzung des stickstoffhaltigen Alkohols mit dem       Halogenid,    bei erhöhten Temperaturen in einem       inerten,    wasserfreien organischen Lösungsmittel, das  ein tertiäres Amin enthält, arbeitet. Bei dieser Arbeits  weise fällt sofort das     halogenwasserstoffsaure    Salz  des entsprechenden Äthers aus. Als     Halogenide    wer  den vorzugsweise gegebenenfalls substituierte     Diphe-          nylmethyl-    oder     Diphenyläthylhalogenide    verwendet.  



  Die stickstoffhaltigen Alkohole der oben ange  gebenen Formel werden, soweit noch nicht bekannt,  vorzugsweise durch Kondensation von     Dialdehyden,          Acetondicarbonsäure    und Ammoniak     bzw.    primären  Aminen analog bekannten Verfahren     (Robinson    J.       Chem.        Soc.    111, 762 und 876 [1917]; C. Schöpf und  Mitarbeiter, Fiat Review of     German        Science,    37,  117-123) hergestellt. Wird diese Kondensation unter  Verwendung von Ammoniak durchgeführt, so ist es,  um zu den gewünschten Substanzen zu gelangen,  erforderlich, den Stickstoff nachträglich zu     alkylieren.     



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her  gestellten Verbindungen übertreffen die bisher be  kannten ähnlichen Substanzen, wie den Tropin-benz-           hydryläther    und     Tropin-p-chlorbenzhydryläther,     ausserordentlich an     Antihistaminwirksamkeit.    In der  folgenden Tabelle wird diese Überlegenheit für einige  der neuen Verbindungen zahlenmässig belegt.

   Beson  ders auffällig ist der Vorteil der neuen Äther im  Bezug auf die Wirkungsdauer, die der des bekannten       p-Dimethyl-amino-äthyl-benzhydryläther-hydrochlorid          (Diphenhydramin)        10-15mal    überlegen ist und die  jenige der bekannten     Benzhydryläther    des     Tropins     wesentlich übertrifft.

   Sehr günstig ist auch bei den         N-Alkyl-nor-tropin-benzhydryläthern,    dass die     atropin-          ähnliche    Wirkung mit Vergrösserung des     Alkyls    am  Stickstoff immer geringer wird, so dass mit Neben  wirkungen nach Art des     Atropins    nicht zu rechnen  ist. Aus der Tabelle geht ausserdem eindeutig hervor,  dass der Ersatz der     Methylgruppe    am Stickstoff des       Tropingerüsts,    z.

   B. durch eine Äthyl-,     Isopropyl-          oder        Isobutylgruppe    zu einer wesentlichen Ver  stärkung und Verlängerung der     Antihistaminwir-          kung    führt.

    
EMI0002.0021     
  
    <I>Antihistatnin <SEP> Wirkung</I>
<tb>  <I>Spasmolyse</I> <SEP> Meerschweinchen <SEP> <I>Lokalanästhesie <SEP> Toxizität</I>
<tb>  <I>Verbindung</I> <SEP> isol. <SEP> Darm <SEP> Wirkungsdauer <SEP> an <SEP> der <SEP> LD;o <SEP> subkutan
<tb>  (Hydrochloride) <SEP> gegen <SEP> ACh <SEP> isoi.

   <SEP> Darm <SEP> Histaminasthma <SEP> Kaninchen- <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb>  Atropin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> Diphen- <SEP> Diphen- <SEP> Cocain <SEP> Cornea <SEP> = <SEP> 1 <SEP> mg/kg
<tb>  hydramin <SEP> = <SEP> 1 <SEP> hydramin <SEP> = <SEP> 100'/o
<tb>  Diphenylhydramin <SEP> 1/40-1/50 <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 125
<tb>  Tropin-benzhydryläther <SEP> 1/2 <SEP> -1 <SEP> 4 <SEP> 215 <SEP> 10 <SEP> 46
<tb>  Tropin-p-chlor-benz  hydryläther <SEP> 1/5 <SEP> 2 <SEP> 180 <SEP> 50 <SEP> 52,6
<tb>  N-Isopropylnortropin  benzhydryläther <SEP> 1/50 <SEP> 1 <SEP> 920 <SEP> 100-125 <SEP> 52,

  5
<tb>  N-Allyl-nortropin  benzhydryläther <SEP> 1/l0 <SEP> 2-5 <SEP> 140 <SEP> 250 <SEP> 31
<tb>  N-Äthyl-nortropin-p  methoxy-benzhydryläther <SEP> 1/40-1/50 <SEP> 5 <SEP> 290 <SEP> 100-12 <SEP> 39
<tb>  N-n-Propyl-nortropin  benzhydryläther <SEP> l/30 <SEP> 1 <SEP> 1290 <SEP> 10-20 <SEP> 15
<tb>  N-n-Butyl-nortropin  benzhydryläther <SEP> 1/100 <SEP> 1 <SEP> 1420 <SEP> 100-150 <SEP> 13,5       <I>Beispiel 1</I>       N-Äthyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1        ]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     Eine Lösung von 3,89 g (0,025     Mol)        N-Äthyl-          nortropin,    7,64 g (0,0375     Mol)        Benzhydrylchlorid     und 4,64 g (0,

  025     Mol)        n-Tributylamin    in 25     cm3     absolutem     Toluol    werden in     einem    Rundkolben bei  einer     ölbadtemperatur    von 180  unter     Rückfluss     erhitzt. Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden wer  den 3,8 g     Benzhydrylchlorid    und nach 14 Stunden  nochmals 3,8g     Benzhydrylchlorid    zugegeben; nach  24 Stunden ist die Umsetzung beendet. Das Lösungs  mittel wird aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum ab  destilliert und das als Rückstand verbleibende zähe  <B>Öl</B> mit Aceton angerührt, worauf es sofort durch  kristallisiert.  



  Weisse Kristalle vom F = 190-191   (aus Aceton);       Ausbeute        7,75        g        (86,5        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 2</I>       N-Äthyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-p-methoxy-          benzhydryläther-hydrochlorid     3,87 g (0,025     Mol)        N-Äthyl-nortropin     4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin    und  8,64 g (0,037     Mol)        p-Methoxybenzhydrylchlorid       werden in 35     em3    absolutem     Toluol    gelöst und  5 Stunden bei einer     Ölbadtemperatur    von 180  unter       Rückfluss    erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäss  Beispiel 1.

   Das zurückbleibende<B>Öl</B> wird mit     Iso-          propyläther    angerührt und so zur Kristallisation ge  bracht.  



  Weisse Kristalle vom F = 168-l69  (aus     Metha-          nol/Isopropyläther);    Ausbeute 8,3 g (85,4     a/o    d.     Th.).     <I>Beispiel 3</I>       N-Äthyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1        ]-oetyl-(3        )-p-chlor-          benzhydryläther-hydrochlorid     1,95 g (0,0125     Mol)        N-Äthyl-nortropin     4,4 g (0,0185     Mol)        p-Chlorbenzhydrylchlorid    und  2,32 g (0,0125     Mol)

  n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst und  5 Stunden bei einer     Ölbadtemperatur    von 180  unter       Rückfluss    erhitzt. Nach einer Reaktionszeit von  4 Stunden werden nochmals 4,4 g     p-Chlorbenz-          hydrylchlorid    und 2,32 g     n-Tributylamin    zugegeben.  Die Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1. Das zu  rückbleibende Öl wird mit     Isopropyläther    angerührt  und so zur Kristallisation gebracht.

        Weisse Kristalle vom F = 227-228  (aus     Aceto-          nitril);    Ausbeute 4,0 g     (81,20/a    d.     Th.).     



  <I>Beispiel 4</I>       N-n-Propyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,23 g (0,025     Mol)        N-n-Propyl-nortropin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Dann  wird analog Beispiel 1 weitergearbeitet. Das zurück  bleibende<B>Öl</B> wird durch Anrühren mit     Isopropyläther     zur Kristallisation gebracht.  



  Weisse Kristalle vom F = 180-184  (aus     Essig-          ester);        Ausbeute        9,6        g        (94,4%        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 5</I>       N-Isopropyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,22 g (0,025     Mol)        N-Isopropyl-nortropin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid     4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst und  5 Stunden bei einer     Ölbadtemperatur    von 180  unter       Rückfluss    erhitzt.

   Nach einer     Reaktionszeit    von  3 Stunden werden nochmals 7,63 g     Benzhydrylchlorid     und 4,64 g     n-Tributalmin    zugegeben. Die Aufarbei  tung erfolgt gemäss Beispiel 1.  



  Weisse Kristalle vom F = 194-197  (aus Essig  ester); Ausbeute 4,20 g     (58,411/o    d.     Th.).     



  Das     Methansulfonat    bildet weisse Kristalle vom  F = 183-184      (Zers.    aus     Isopropanol/Isopropyl-          äther)    und das     Hydrobromid    bildet weisse Kristalle  vorn F = 208-210      (Zers.    aus     Acetonitril    oder       Äthylalkohol).     



  <I>Beispiel 6</I>       N-n-Butyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1        ]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,56 g (0,025     Mol)        N-n-Butyl-nortropin     7,64 g (0,0375     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die wei  tere Verarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 1.  



  Weisse Kristalle vom F = 179-183  (aus Aceton);       Ausbeute        6,9        g        (72,5        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 7</I>       N-n-Amyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,92 g (0,025     Mol)        N-n-Amyl-nortropin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst und  5 Stunden bei einer     ölbadtemperatur    von 180  unter       Rückfluss    erhitzt.

   Nach einer Reaktionszeit von  3 Stunden erfolgt Zugabe von nochmals 7,64 g     Benz-          hydrylchlorid    und 4,64 g     n-Tributylamin.    Aufarbei  tung gemäss Beispiel 1. Das zurückbleibende Öl wird    mit     Isopropyläther    angerührt und     zur    Kristallisation  gebracht.  



       Gelblichverfüzte        Kristallnadeln    vom F = 189 bis       191         (aus        Essigester);        Ausbeute        4,25        g        (42,5        %        d.        Th.).     <I>Beispiel 8</I>       N-n-Hexyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-          benzhydryläther-hydrochlorid     5,3 g (0,025     Mol)        N-n-Hexyl-nortropin     7,64 g (0,037     Mol)

          Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die wei  tere Verarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 7 und die  Aufarbeitung gemäss Beispiel 1.  



  Weisse Kristalle vom F = 177-180  (aus     Essig-          säure-isobutylester);    Ausbeute 7,0 g (88,5     0/a    d.     Th.).     <I>Beispiel 9</I>       N-n-Heptyl-8-aza-bicyclo-[2.3    .1     ]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     5,65 g (0,025     Mol)        N-n-Heptyl-nortropin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst.

   Die Durch  führung der Umsetzung erfolgt gemäss Beispiel 7 und  die Aufarbeitung gemäss Beispiel 1.  



  Weisse Kristalle vom F = 168-170  (aus Essig  ester); Ausbeute 5,5 g (66,9 0/0 d.     Th.).     



  <I>Beispiel 10</I>       N-n-Octyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     6,23 g (0,025     Mol)        N-n-Octyl-nortropin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die  Durchführung der Umsetzung erfolgt gemäss Bei  spiel 1.  



  Weisse Kristalle vom F = 100-102  (aus     Iso-          propyläther);        Ausbeute        6,4        g        (49,1%        d.        Th.).     <I>Beispiel 11</I>       N-Allyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrobromid     5,9 g (0,0375     Mol)        N-Allyl-nortropin     9,8 g (0,04     Mol)        Benzhydrylbromid    und  6,96 g (0,0375     Mol)

          n-Tributylamin     werden in 35     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die  Durchführung der Umsetzung erfolgt gemäss Bei  spiel 1.  



  Weisse Kristalle vom F = 177-179  (aus     Aceto-          nitril);        Ausbeute        10,8        g        (85        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 12</I>       N-Benzyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrobromid     8,15 g (0,0375     Mol)        N-Benzyl-nortropin     9,8 g (0,04     Mol)        Benzhydrylbromid    und  6,96 g (0,0375     Mol)        n-Tributylamin         werden in 35     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die       Durchführung    der Umsetzung     erfolgt    gemäss Bei  spiel 1.  



       Weisse    Kristalle vom F = 243-244      (Zers.    aus       Acetonitril);        Ausbeute        7,5        g        (43,0        %        d.        Th.).     <I>Beispiel 13</I>       N-Äthyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]-nonyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,25 g (0,025     Mol)        N-Äthyl-granatolin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)

          n-Tributylamin     werden     in    50     cm3    absolutem     Toluol    gelöst und  5 Stunden bei .einer     Ölbadtemperatur    von 180  unter       Rückfluss        erhitzt.    Nach     10minütiger    Reaktionszeit  scheiden sich aus dem     Reaktionsgemisch    weisse Kri  stalle ab. Daraufhin werden 10     cm3    absolutes     Toluol     und nach 60 Minuten nochmals 15     cm3        absolutes          Toluol    zur Reaktionslösung gegeben.

   Nach einer  Reaktionszeit von 3 Stunden     erfolgt    eine Zugabe von  7,64 g     Benzhydrylchlorid    und 4,64 g     n-Tributylamin.     Nach beendeter Reaktion wird das nicht     verätherte          N-Äthyl-granatolin-hydrochlorid    angesaugt und das       Lösungsmittel    aus dem Reaktionsgemisch durch Ab  destillieren im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende  zähe Öl wird mit Aceton angerührt, wobei es sofort       durchkristallisiert.    Die Kristalle werden abgesaugt und       umkristallisiert.     



  Weisse Kristalle vom F = 184-188  (aus     Essig-          säure-isobutylester);        Ausbeute        7,0        g        (75,9        %        d.        Th.).     <I>Beispiel 14</I>       N-n-Propyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]-nonyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,6 g (0,025     Mol)        N-n-Propyl-granatolin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)

          n-Tributylamin     werden in 50     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die  Durchführung der Umsetzung erfolgt gemäss Bei  spiel 13. Das zurückbleibende Öl wird     mit        Isopropyl-          äther    versetzt und zur Kristallisation gebracht.  



  Weisse Kristalle vom F = 178-181  (aus     Essig-          säure-isobutylester);        Ausbeute        6,50        g        (67,0        %        d.        Th.).     <I>Beispiel 15</I>       N-n-Propyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]-nonyl-(3)-p-chlor-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,6 g (0,025     Mol)        N-n-Propyl-granatolin     8,8 g (0,037     Mol)        p-Chlorbenzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)

          n-Tributylamin     werden in 50     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die       Durchführung    der Umsetzung erfolgt gemäss Bei  spiel 13, mit dem Unterschied, dass zusätzlich 8,8 g       p-Chlorbenzhydrylchiorid    und 4,64 g     n-Tributylamin     zugegeben werden. Das     zurückbleibende    Öl wird mit       Isopropyläther    angefeuchtet und zur Kristallisation  gebracht.  



  Weisse Kristalle vom F = 171-173  (aus     abso-          lutem        Xylol);        Ausbeute        6,4        g        (78,4        %        d.        Th.).       <I>Beispiel 16</I>       N-Isopropyl-9-aza-bicyclo-[3    .3.

   I     ]-nonyl-(3    )  benzhydryläther-hydrobromid  4,58 g (0,025     Mol)        N-Isopropyl-granatolin     9,15 g (0,037     Mol)        Benzhydrylbromid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 50     cm3    absolutem     Toluol    gelöst und  8 Stunden bei einer     ölbadtemperatur    von 180  unter       Rückfluss    erhitzt.

   Nach einer Reaktionszeit von 1, 2  und 3 Stunden erfolgt jeweils eine Zugabe von 3,8 g       Benzylhydrylbromid    und 2,32 g     n-Tributylamin.    Die  Aufarbeitung wird entsprechend Beispiel 13 durch  geführt.  



  Weisse Kristalle vom F = 222-223  (aus     Aceto-          nitril);        Ausbeute        7,5        g        (68,8        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 17</I>       N-n-Butyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]-nonyl-(3)-          benzhydryläther-hydrochlorid     4,95 g (0,025     Mol)        N-n-Butyl-granatolin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 50     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die Durch  führung der Umsetzung erfolgt entsprechend Bei  spiel 13.  



  Weisse Kristalle vom F = 171-173  (aus     Essig-          ester);        Ausbeute        8,0        g        (77,2        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 18</I>       N-n-Amyl-9-aza-bicyclo-[3.3    .1     ]-nonyl-(3        )-          benzhydryläther-hydrochlorid     5,3 g (0,025     Mol)        N-n-Amyl-granatolin     7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin     werden in 50     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die Um  setzung wird entsprechend Beispiel 13 durchgeführt.  Das zurückbleibende Öl wird mit     Isopropyläther     angerührt und zur Kristallisation gebracht.  



  Weisse Kristalle vom F = 186-188  (aus     Essig-          ester);        Ausbeute        5,00        g        (48        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 19</I>       N-n-Propyl-10-aza-bicyclo-[4.3.1]-decyl-(3)-          benzhydryläther-hydrobromid     7,15 g (0,0375     Mol)        N-n-Propyl-homogranatolin     9,8 g (0,04     Mol)        Benzhydrylbromid    und  6,96 g (0,0375     Mol)        n-Tributylamin     werden in 35     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die       Durchführung    der Umsetzung erfolgt gemäss Bei  spiel 13.  



  Weisse Kristalle vom F = 186-188  (aus     Essig-          ester);        Ausbeute        6,5        g        (44        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 20</I>       N-Methyl-9-aza-bicyclo-[3.3    .1     ]-nonyl-(3        )-          benzhydryläther-hydrochlorid     3,88 g (0,025     Mol)        N-Methyl-granatolin          (Kpie    = 138-140 )  7,64 g (0,037     Mol)        Benzhydrylchlorid    und  4,64 g (0,025     Mol)        n-Tributylamin         werden in 25     cm3    absolutem     Toluol    gelöst. Die  Umsetzung wird entsprechend Beispiel 13 durchge  führt.  



  Weisse Kristalle vom F = 190-192  (aus     Essig-          säure-isobutylester);    Ausbeute 5,6 g (61 % d.     Th.).     <I>Beispiel 21</I>       N-Isobutyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1        ]-octyl-(3)-          benzhydryläther-hydrobromid     36,6 g (0,2     Mol)        N-Isobutylnortropin,    75 g  (0,3     Mol)        Benzhydrylbromid    und 37,2 g (0,2     Mol)

            n-Tributylamin    werden in 100     cm3    absolutem     Toluol     gelöst und 5 Stunden bei einer     Ölbadtemperatur    von  180  unter     Rückfluss    erhitzt. Die Aufarbeitung     erfolgt     gemäss Beispiel 1. Das zurückbleibende Öl wird mit  Aceton angerührt und so zur Kristallisation gebracht.  



  Weisse Kristalle vom F = 160-161  (aus     Aceto-          nitril);    Ausbeute 132,2 g (76,5      /a    d.     Th.).     



  Das     Methansulfonat    bildet weisse Kristalle vom  F = 182-183      (Zers.    aus Essigester).  



  Die in den folgenden Beispielen 22-27 angeführ  ten Substanzen werden nach der     in    Beispiel 1 be  schriebenen Arbeitsweise hergestellt:  <I>Beispiel 22</I>       N-Isopropyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1        ]-octyl-(3)-p-          methoxy-benzhydryläther-hydrochlorid     Weisse Kristalle vom F = 191-192      (Zers.).     Aus     Acetonitrü/Isopropyläther;    Ausbeute 18 g  (43,2<B>Oh,</B> d.     Th.).     



  <I>Beispiel 23</I>       N-n-Propyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1        ]-octyl-(3)-p,p'-          dibrom-benzhydryläther-hydrobromid     Weisse Kristalle vom F = 236-237 , aus     Aceto-          nitril;    Ausbeute 9,4 g (76,6<B>Oh,</B> d.     Th.).     



  <I>Beispiel 24</I>       N-Isoamyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1        ]-octyl-(3        )-          benzhydryläther-hydrobromid     Weisse Kristalle vom F = 179-18l, aus     Aceto-          nitril;    Ausbeute 8,4 g (75,6     a/o    d.     Th.).     



  <I>Beispiel 25</I>       N-Isoamyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-p-          methoxy-benzhydryläther-hydrochlorid     Weisse Kristalle vom F = 145-147 , aus     Iso-          butylacetat;    Ausbeute 6,0 g (55     11/a    d.     Th.).       <I>Beispiel 26</I>       N-Diphenyl-methyl-8-aza-bicyclo-[2.3.1]-octyl-(3)-          benzhydryläther     Weisse Kristalle vom F = 139-141 , aus     Aceto-          nitril;    Ausbeute 45,9 g (46     0/a    d.     Th.).     



  <I>Beispiel 27</I>       N-Diphenyl-methyl-9-aza-bicyclo-[3    .3 .1     ]-nonyl-(3)-          benzhydryläther     Weisse Kristalle vom F = 122-124 , aus Aceton;  Ausbeute 58 g (78,4     %    d.     Th.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Äther der Formel EMI0005.0065 worin n eine ganze Zahl von 2-4, R einen gesättig ten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-8 Kohlen stoffatomen, wenn n gleich 3 oder 4 ist, oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wenn n gleich 2 ist,

oder einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Aralkyl- rest und R' einen gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Aralkylrest bedeuten, sowie der Salze dieser Äther, dadurch gekennzeichnet, dass man stickstoff haltige Alkohole der Formel EMI0005.0077 mit Halogeniden der Formel W-OH umsetzt. UNTERANSPRüCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Verätherung bei erhöhten Temperaturen in einem inerten wasserfreien orga nischen Lösungsmittel, das ein tertiäres Amin ent hält, durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man gegebenenfalls substituierte Diphenylmethyl- oder Diphenylhalogenide verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Ätherbasen mit Säuren in ihre Salze überführt.