CH354441A

CH354441A - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten

Info

Publication number: CH354441A
Authority: CH
Inventors: Ernst Dr Jucker; Erwin Dr Rissi; Rudolf Dr Sueess; Arnold Dr Vogel; Eberhard Dr Wolff
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1958-05-06
Filing date: 1957-06-12
Publication date: 1961-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin-Derivaten Es wurde gefunden, dass man zu neuen Hydrazin- Derivaten der Formel I
EMI0001.0005
R1 = niederes Alkyl R_., = H, COOH oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe
EMI0001.0010
gelangen kann, indem man (1-Alkyl-piperidyl-4)- hydrazine der Formel II
EMI0001.0014
mit aliphatischen Oxo-Verbindungen umsetzt,

die entstandenen Hydrazone durch Behandeln mit reak tionsfähigen Derivaten organischer Carbonsäuren der Formel III
EMI0001.0019
worin X für die Carboxylgruppe oder eine funk tionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, acyliert und aus den so entstandenen acylierten Hydrazonen die Alkylidengruppe abspaltet. Die neuen Hydrazin- Derivate tragen am gleichen Stickstoffatom eine Acyl- und eine 1-Alkyl-piperidyl-4-Gruppe.

Zur Herstellung der Hydrazone können die (1-Alkyl-piperidyl-4)-hydrazine, z. B. (1-Methyl- piperidyl-4)-hydrazin, sowohl mit aliphatischen Ke- tonen als auch Aldehyden umgesetzt werden. Vor zugsweise verwendet man hierfür ein bei Zimmer temperatur flüssiges Keton, z. B. Aceton, wobei zur Ausführung der Reaktion das Hydrazin-Derivat im Keton am besten unter Kühlung oder bei Zimmer temperatur aufgelöst wird. Zur Vervollständigung der Reaktion kann die Lösung noch eine Zeitlang auf erhöhter Temperatur gehalten werden.

Das ge wünschte Hydrazon wird beim Eindampfen als Roh produkt erhalten. Es muss zur Acylierung nicht weiter gereinigt werden. Für die Acylierung löst man das Hydrazon zweckmässig in einem inerten organi schen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Tetrahydro- furan, und versetzt die Lösung langsam mit dem Acylierungsmittel, z. B. Acetylchlorid. Die Reaktion vollzieht sich in der Kälte oder bei Zimmertempera tur.

Es ist im allgemeinen nicht nötig, das Reaktions gemisch zu erwärmen. Nach Entfernen der sauren Nebenprodukte aus der Reaktionslösung kann das acylierte Hydrazon durch Abdampfen des Lösungs- mittels gewonnen und durch Destillation im Vakuum und/oder Umkristallisieren gereinigt werden. Zur Abspaltung der Alkyliden-Gruppernüssen Bedingun gen gewählt werden, die die N-Acyl-Gruppe intakt lassen.

Es wurde gefunden, dass die Alkyliden- Gruppe durch alkanolischen Chlorwasserstoff in der Kälte oder bei Zimmertemperatur glatt abgespalten wird, ohne dass die N Acyl-Gruppe angegriffen wird.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhält lichen neuen w-(1 Alkyl-piperidyl-4)-aracyl-hydrazine sind basische Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Zimmer temperatur kristallisierte Salze bilden. Sie lassen sich auf sehr mannigfaltige Art verwenden.

Es sind sehr reaktionsfähige Keto-Reagentien. Sie bilden mit Al dehyden oder Ketonen Hydrazone, die dank der ba sischen Piperidin-Komponente mit Säuren bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden kön nen, was den Nachweis von Ketogruppen ermöglicht in Fällen, wo Phenylhydrazin und seine Substitutions- produkte keine kristallisierten Hydrazone liefern. Ferner sind die neuen Hydrazin-Derivate als Zwi schenprodukte für die Herstellung von Medikamen ten zu verwenden. In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsius-Graden angegeben.

Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.

<I>Beispiel 1</I> (,)-(1-Methyl-piperidyl-4)-co-acetyl-hydrazin 100 g (1-Methyl-piperidyl-4)-hydrazin werden in 300 cm-' Aceton unter Kühlung gelöst und die Lö sung 1/2 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Eindampfen der Lösung im Vakuum liefert das co -(1-Methyl-piperidyl-4)-d-isopropyliden-hydrazin in quantitativer Ausbeute. Es kristallisiert beim Ab- kühlen in Nadeln. Das Rohprodukt wird nicht weiter gereinigt, sondern gleich acetyliert.

Die Lösung von 112,7 g co-(1-Methyl-piperidyl- 4)-co'-isopropyliden-hydrazin in 200 cm3 Chloroform wird unter Rühren und Kühlung (Innentemperatur 0-10 ) tropfenweise mit 52 cm3 Acetylchlorid versetzt.

Nach beendeter Zugabe wird die Lösung noch 4 Stunden ohne Kühlung weiter gerührt, dann auf 0 abgekühlt, mit 20%iger, eiskalter Natron- lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und' im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Nach einem kleinen Vor lauf geht co-(1-Methyl-piperidyl-4)-co-aeetyl-co'-iso- propyliden-hydrazin unter 0,4 mm Hg bei 115 bis 117 über.

Zur Charakterisierung kann eine Probe des Destillats mit methanolischer Salzsäure ins Hydro- chlorid übergeführt werden, das, aus Äthanol- Aceton-Äther umkristallisiert, oberhalb 160 unter starker Zersetzung (Schaumbildung) schmilzt. Nach der Analyse handelt es sich um das Dihydrochlorid.

64,5 g a)-(1-Methyl-piperidyl-4)-co-acetyl-o"'-iso- propyliden-hydrazin werden in 300 cm3 90%igem Äthanol gelöst, und in die Lösung unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet, bis zur stark sauren Reaktion auf Kongopapier. Darauf wird die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingedampft (ohne stark zu erwär men), bis starke Kristallisation einsetzt. Beim Stehen entsteht nach kurzer Zeit ein fester Kuchen.

Das Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, und im Vakuum getrocknet, dann in Chloroform aufgeschlämmt und mit 20%iger, eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge die Base frei gesetzt. Die mit Natriumsulfat getrocknete Chloro- formschicht wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther kristallisiert. Reines co-(1-Methyl-piperidyl-4)-w-acetyl-hydrazin schmilzt bei 74-76 .

<I>Beispiel 2</I> )-(1-Methyl-piperidyl-4)-c,)-diäthylacetyl-hydrazin Die Lösung von 52,06 g w-(1-Methyl-piperidyl- 4)-w =isopropyliden-hydrazin (Herstellung s. Bei spiel 1, 1.

Absatz) in 250 cm3 Chloroform wird unter Rühren und Kühlung tropfenweise mit 42,0 g Diäthylessigsäurechlorid versetzt, dann die Lösung ohne Kühlung 21/2 Stunden weiter gerührt, darauf auf 0 abgekühlt, mit 20%iger, eiskalter Natron- lauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert: Nach einem kleinen Vorlauf geht unter 0,4 mm Hg bei 130-132 co-(1-Methyl-piperidyl-4)-u>-diäthylacetyl-co =isopro- pyliden-hydrazin über.

20,72 g der Isopropylidenverbindung werden in 100 cm3 90 % igem Äthanol gelöst, und in die Lö- sung unter Eiskühlung Chlorwasserstoff eingeleitet bis zur stark sauren Reaktion auf Kongopapier. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft (Wasser badtemperatur 40 ), wobei ein dickes Öl zurück bleibt.

Dieses wird in Chloroform aufgenommen und mit 20 % iger, eiskalter, mit Kochsalz gesättigter Natronlauge die Base freigesetzt. Die mit Natrium sulfat getrocknete Chloroformschicht wird im Va kuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther- Petroläther umkristallisiert. Reines (".)-(1-Methyl- piperidyl-4)-W-diäthylacetyl-hydrazin schmilzt bei 121-124 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrazin- Derivaten der Formel I EMI0002.0128 R1 = niederes Alkyl R2 = H, COOH oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe EMI0003.0006 dadurch gekennzeichnet, dass man (1-Alkyl-piperi- dyl-4)-hydrazine der Formel 1I EMI0003.0010 mit aliphatischen Oxo-Verbindungen umsetzt,

die entstandenen Hydrazone durch Behandeln mit reak tionsfähigen Derivaten organischer Carbonsäuren der Formel III EMI0003.0017 worin X für die Carboxylgruppe oder eine funk tionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, acyliert und aus den so entstandenen acylierten Hydrazonen die Alkylidengruppe abspaltet.