CH619955A5 - - Google Patents

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CH619955A5
CH619955A5 CH1649975A CH1649975A CH619955A5 CH 619955 A5 CH619955 A5 CH 619955A5 CH 1649975 A CH1649975 A CH 1649975A CH 1649975 A CH1649975 A CH 1649975A CH 619955 A5 CH619955 A5 CH 619955A5
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CH
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acid
formula
compound
mixture
cor
Prior art date
Application number
CH1649975A
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English (en)
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George Francis Field
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

45 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven, heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel:
. HN NH
COR
60
worin Ri einen niederem Alkoxy-, Hydroxy- oder einen nicht-substituierten oder substituierten Aminorest bedeutet.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstel-65 lung von Biotin und Derivaten hiervon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass eine racemische oder optisch aktive Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
619 955
u
À
HN N
HO
H
II
COR
î#
2»
25
worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter sauren ls Bedingungen dehydratisiert wird, dass, gegebenenfalls, ein Racemat in seine optischen Antipoden gespalten wird, und dass, zur Herstellung von Biotin oder einem Derivat hiervon,
eine so erhaltene Verbindung reduziert wird.
Von Safir et al. ist in dem Aufsatz «A Synthesis of d,l-Dehydrobiotin», J. Org. Chem. 12 (1947), S. 475 die Herstellung einer Verbindung beschrieben, von der angenommen wurde, dass sie 2-ô-Carboxybutyl)-3-amino-4-ketothiophan sei, und wobei von 7-Carbäthoxy-2-heptensäure ausgegangen wurde. Das Ketothiophan wird anschliessend mit Kaliumcya-nat unter Bildung eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 175-176°C behandelt. Von den Autoren wurde angenommen, dass dieses Produkt Dehydrobiotin sei. Die nachfolgende Reduktion dieses Produktes zu Biotin ist in dem Aufsatz nicht erläutert.
Es wurde nun gefunden, dass das Verfahren von Safir et al. nicht die Bildung von 2-(ô-Carboxybutyl)-3-amino-4-keto-hiophan ergibt. Weiterhin liefert die mit Kaliumcyanat entsprechend Safir et al. behandelte Verbindung ein Produkt, das von Dehydrobiotin verschieden ist, wie im folgenden noch ausgeführt wird.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «niederes Alkyl» bezeichnet einen Alkylrest, der gesättigte, aliphatische, gerade oder verzweigte Ketten von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besitzt. Beispiele für die betreffenden Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Niederal-kylamin» betrifft Aminverbindungen, in denen die Alkylein-heit die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele der betreffenden Verbindungen sind Methylamin, Äthylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Isopropylamin, Hexylamin und dergleichen.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Niederal-kylsäurehalogenid» betrifft organische Säurehalogenide, in denen die Alkyleinheit die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele der betreffenden Verbindungen sind Acetyl-chlorid, Acetylbromid, Propionylbromid, Butyrylchlorid, Iso-butyrylbromid, Valerylchlorid und dergleichen.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Halogen» bedeutet Chlor, Brom, Jod und Fluor, falls nichts anderes angegeben ist.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Aryl», der mit Ar bezeichnet wird, umfasst einringige Arylreste wie Phe-nyl, wobei diese nicht substituiert oder in einer oder in mehreren Stellungen durch Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy, Amino, Nitro, Mono- und Di-niederalkylamino substituiert sein können.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Alkalimetall» bedeutet Natrium, Kalium, Lithium, Cäsium, Rubidium,
falls nichts anderes angegeben ist.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Niederalkoxy» bezeichnet niedere Alkoxyreste, in denen die Alkyleinheit die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele für
65
solche Gruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dergleichen.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Erdalkalimetall» bezeichnet Calcium, Zink, Magnesium und Barium, falls nichts anderes angegeben ist.
Bei der bildlichen Darstellung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird in der Beschreibung für einen Substituenten, der sich in der ß-Orientierung (oberhalb der Molekülebene) befindet, ein ausgefülltes Dreieck (À), für einen Substituenten, der in der a-Orientierung (unter der Molekülebene) vorliegt, eine gestrichelte Linie (—) und für einen Substituenten, der entweder in der a- oder der ß-Orien-tierung vorliegt eine Schlangenlinie verwendet. Es sei darauf hingewiesen, dass die in der Beschreibung angegebenen, bildlichen Darstellungen der Verbindungen dem leichteren Verständnis dienen, und dass sie auch andere Formen einschliesslich Enantiomeren und Racematen einschliessen und nicht auf die besondere, dargestellte Form beschränkt sind.
Die Dehydratisierung einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel I wird unter sauren Bedingungen durchgeführt. Die besondere Säure und die verwendeten Mengen hiervon sind nicht kritisch. Es können Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen gewählt werden. Diese Säuren können für sich alleine oder in Kombination verwendet werden. Gegebenenfalls können typische Dehydratisierungsmittel wie P2O5, SOCb, H2SO4, H3PO4, ZnCh, Essigsäureanhydrid und aktiviertes Aluminiumoxid ebenfalls in Verbindung mit der Säure angewandt werden. Gleicherweise sind die Druck- und Temperaturbedingungen nicht kritisch, und diese können von etwa 0°C bis etwa 75°C und vorzugsweise 25°C bis etwa 50°C variieren, und die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden.
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und sie können in ihre optischen Antipoden nach konventionellen Arbeitsweisen unter Anwendung von konventioneller Spaltungshilfsstoffe gespalten werden.
Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese von Biotin und Derivaten hiervon der allgemeinen Formel:
COR.
worin Ri die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Biotin oder Derivate hiervon wird durch Reduktion durchgeführt.
Die Reduktion kann mit konventionellen Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Zu den bevorzugten Reduktionsmitteln, die verwendet werden können, gehören komplexe Metallhydride wie Natriumborhydrid oder der Borantrimethylamin-komplex für sich alleine oder in Mischung mit einer niederen Alkylcarbonsäure wie Essigsäure, oder einer Mineralsäure. Mischungen einer Lewis-Säure und eines niederen Alkylsilans wie Triäthylsilan und Trifluoressigsäure sind ebenfalls reduzierende Mittel, die verwendet werden können. Die Temperatu
619 955
4
ren und der Druck sind nicht kritisch, und im allgemeinen betragen sie von etwa 25°C bis etwa 150°C, vorzugsweise 25°C bis 50°C, und es kann atmosphärischer Druck angewandt werden.
Die erhaltene, enantiomere Form von Biotin, d. h. d-, 1- oder s ein d,l-Gemisch hängt von dem Antipoden der Verbindung I, der reduziert wird, ab.
Weiterhin können die nach dem Verfahren erhaltenen Ester oder Amide zu Biotin hydrolysiert werden.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, io indem von einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel*
CH2N°2
COR
III
20
worin R2 Niederalkoxy oder ein nicht-substituierter oder substituierter Aminorest ist, ausgegangen wird.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen oder Analoge von bekannten Verbindungen, die in einfacher Weise nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel III können zuerst in Verbindungen der Formel IV, welche folgende Formel besitzen:
CCPR
IV
worin A Halogen, ArSCte, /
RsC
V
oder abspaltende Gruppen von ähnlichem Typ ist, R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und R3 niederes Alkyl oder Aryl bedeutet, durch Reaktion mit Reagentien in Form von PX3, PXs, SO2X, COCh, ZnCk, HX, CH3C6H4SO2, R3COX, worin X Halogen bedeutet und R3 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können anschliessend mit Mercaptoessigsäure (HSCH2CO2H) in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden, um nach der Ansäuerung eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel zu bilden:
CO,H
L
NO
worin R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel V können in Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
CO jY
L
NO
VI
COR
worin Y ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation oder eine substituierte oder nicht-substituierte Ammoniumgruppe ist und R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt werden.
Ein besonders geeignetes Salz für Zwecke der Charakterisierung ist das Dicyclohexylaminsalz der Verbindungen VI, welches folgende Formel besitzt:
25
30
35
worin R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel VII können alternativ auch hergestellt werden, indem als Ausgangsmaterial eine Verbindung der folgenden Formel:
NO«
45
IVa
COR
50
COR-
worin R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, verwendet wird.
Die Verbindung der Formel IVa kann durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV mit einer Base erhalten wer-55 den. Die verwendete Base kann eine beliebige der üblichen Basen sein, z. B. Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natrium-methoxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak oder dergleichen, ebenso ein primäres, sekundäres oder tertiäres Niederalkyl-amin. Die Verbindung der Formel IVa kann mit Mercaptoes-60 sigsäure unter Bildung einer Verbindung der Formel V behandelt werden. Die Verbindung der Formel VII kann dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln V und VI sind neu.
Die Reaktionsfolge von Verbindungen der Formel III zu 6S Verbindungen der Formel VI kann ebenfalls vorteilhafterweise in einem Reaktionsgefäss ohne Isolierung von Zwischenprodukten durchgeführt werden. Die Reaktion kann nach folgendem Reaktionsschema verlaufen:
5
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C0R2 ♦ r3cox
III
IV + HSCmCChHj
Et3N*
H+
V ♦
o-f.
* Et = Äthyl
VII
Bei der Durchführung dieser Reaktionsfolge kann das Verhältnis von Säurehalogenid zu Verbindung der Formel III von etwa 1:1 bis etwa 5:1 auf molarer Basis, vorzugsweise von etwa 1:1 bis etwa 1,5:1 betragen. Die Menge an verwendeter Mercaptoessigsäure kann von etwa 1:1 bis etwa 10:1 und vorzugsweise von etwa 1:1 bis etwa 1,5:1 auf molarer Basis, bezogen auf die Verbindung der Formel III betragen. Das Verhältnis von verwendetem Niederalkylamin, bezogen auf die Verbindung der Formel III, kann von etwa 2:1 bis etwa 10:1 und vorzugsweise von etwa 2:1 bis etwa 3:1 auf molarer Basis betragen. Der Anteil von verwendetem Di-cyclohexylamin bezogen auf die Verbindung der Formel III, kann von etwa 1:1 bis etwa 10:1 und vorzugsweise von etwa 1:1 bis etwa 2:1 auf molarer Basis betragen.
Obwohl das oben angegebene Reaktionsschema ein Säurehalogenid zur Bildung der Verbindung der Formel IV verwendet, sei darauf hingewiesen, dass beliebige der zuvor genannten anderen Reaktionsteilnehmer in ähnlicher Weise verwendet werden können. Das Verhältnis von bliebigen dieser Reaktionsteilnehmer zur Verbindung der Formel III kann von etwa 1:1 bis etwa 5:1 und vorzugsweise von etwa 1:1 bis etwa 1,5:1 auf molarer Basis betragen.
Obwohl Triäthylamin als verwendete Base angegeben ist, sei darauf hingewiesen, dass beliebige der zuvor genannten Basen ebenfalls verwendet werden können.
Bei der Durchführung der oben angegebenen Reaktionsfolge können konventionelle, inerte Lösungsmittel wie z. B. Diäthyl-äther, Benzol, Toluol, Äthanol und dergleichen, verwendet werden. Der angewandte Druck und die angewandte Temperatur sind nicht kritisch. Im allgemeinen sind atmosphärischer Druck und Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 50°C vollkommen geeignet.
Die Verbindungen der Formeln V und VI enthalten ein asymmetrisches Zentrum, und sie können nach konventionellen Arbeitsweisen mit konventionellen Spaltungshilfsstoffen gespalten werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel V mit Dicyclohe-xylamin wird lediglich durchgeführt, um sie lagerstabil zu 35 machen und sie ist nicht erforderlich, falls das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird.
Die Verbindung der Formel V oder das Dicyclohexylamin-salz hiervon (Verbindung der Formel VII) kann in eine Verbindung der folgenden Formel umgewandelt werden.
40
45
VIII
COR
worin R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und M ein Kation ist, das von einem Alkali- oder Erdalkalimetall abstammt, und wobei M ebenfalls substituiertes oder nicht-5s substituiertes Ammonium oder ein Proton sein kann.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel V in eine Verbindung der Formel VIII kann durch Aktivierung der Carboxylgruppe der Mercaptoessigsäureeinheit der Verbindung V und Behandlung mit einer Base durchgeführt werden. 60 Eine besonders brauchbare Methode zur Aktivierung dieser Carboxylgruppe besteht in der Bildung ihrer Phenylester. Diese Phenylester werden durch Behandlung der Verbindung der Formel V mit einem Dehydratisierungsmittel, z. B. N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, sowie einem substituierten oder 65 nicht-substituierten Phenol hergestellt. Die Verbindung der Formel VI kann ebenfalls zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII verwendet werden. Wenn die zuletzt genannte alternative Methode angewandt wird, wird die Verbindung der
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6
Formel VI zuerst zu einer Verbindung der Formel V angesäu- Die Reaktion kann nach folgender Reaktionsfolge verlauert, bevor die Reaktion zur Verbindung der Formel VIII fen.
durchgeführt wird.
>) NO, COj ^ 2
l
COR.
C02H J*° 2
VII
COR.
VII a worin R2 und Y die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und insbesondere einem Niederalkylamin oder einem Alkali-,
Z Wasserstoff, Halogen, Nitro, — CN, Niederalkoxy oder Niederalkylsulfonyl bedeutet.
Der Ringschluss kann durch Behandlung mit einer Base,
(R^NH
M
Erdalkali- oder Ammoniumsalz einer niederen Alkylcarbon-30 säure, vorzugsweise Natriumacetat, wie im folgenden erläutert, durchgeführt werden.
VII à
COR.
VIII
worin R4 Niederalkyl ist und R2 die zuvor angegebene Bedeu- es Salze der Enolform der Verbindung der Formel VIII sind tung besitzt. hinsichtlich der Einfachheit, der Charakterisierung und der
Es sei darauf hingewiesen, dass die Verbindung der Formel Lagerung vorteilhaft.
VIII in der Ketoform gemäss Forme] Villa existieren kann. Die Verbindung der Formel Villa besitzt folgende Formel:
7
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Villa
COR-
worin R.2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formeln VII, VIII und Villa sind neue Verbindungen. Die Verbindungen der Formeln VIII und Villa enthalten ein asymmetrisches Zentrum, und sie können nach konventionellen Arbeitsweisen unter Anwendung von konventionellen Spaltungshilfsstoffen gespalten werden.
Bei der Durchführung der oben angegebenen Reaktionsfolge wird verdünnte Schwefelsäure (25 Vol./Vol.-%) verwendet, um die freie Säure (Verbindung der Formel V) aus der Verbindung der Formel VI zu bilden. Die angewandte Menge an Schwefelsäure ist nicht kritisch und sie kann in einfacher Weise durch Vorversuche bestimmt werden. Die verwendete Menge an 2,4,5-Trichlorphenol beträgt von 1:1 bis etwa 10:1 und vorzugsweise von etwa 1:1 bis 2:1 auf molarer Basis pro Mol an Verbindung der Formel V. Der Anteil von N,N-Dicy-clohexylcarbodiimid und Niederalkylamin (wenn diese Arbeitsweise angewandt wird) variiert von etwa 1:1 bis etwa 10:1 und vorzugsweise von etwa 1:1 bis etwa 2:1 auf molarer Basis pro Mol an Verbindung der Formel V.
Die verwendeten Dehydratisierungsmittel sind nicht kritisch, und es können allgemein bekannte Verbindungen verwendet werden, z. B. Thionylchlorid, Niederalkylchlorformiat und andere bekannte Carbodiimidverbindungen.
Die Phenoleinheit ist nicht auf das gezeigte Trichlorphenol beschränkt. Typische, substituierte Phenole, die verwendet werden können, sind mono-, di- und trihalogensubstituierte Phenole, mono-, di- und trinitrosubstituierte Phenole und dergleichen, wie sie zuvor erläutert wurden.
Wenn die Arbeitsweise unter Verwendung von Natriumacetat angewandt wird, sind die oben angegebenen Bedingungen allgemein anwendbar. Der Anteil von verwendeten Natriumacetat variiert von etwa 2:1 bis etwa 10:1 und vorzugsweise von etwa 2:1 bis etwa 10:1 und besonders bevorzugt von etwa 2:1 bis etwa 4:1 auf molarer Basis pro Mol an Verbindung der Formel V.
Jede Arbeitsweise wird in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln durchgeführt.
Bei der Durchführung der oben angegebenen Reaktionsfolge sind die Temperaturen und der Druck nicht kritisch, gleichgültig ob die Arbeitsweise unter Verwendung von Niederalkylamin oder Natriumacetat angewandt wird. Atmosphärischer Druck und Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 25°C und vorzugsweise von etwa 5 °C bis etwa 15°C sind vollkommen geeignet.
Andere Methoden zur Aktivierung der Carboxylgruppe der Verbindung der Formel V können bei der Herstellung der Verbindung der Formel VIII angewandt werden, z. B. die Behandlung der Verbindung der Formel V mit einem Anhydrid, z. B. Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise von Natriumacetat oder einem tertiären Niederalkylamin. Die Reaktionsfolge ist folgende:
NaO
30
35
55
e<)3 n
15
20
C°2R2
O 0
» II
r5c-0-c-r6
NaO
NO
25
VIII
C02R2
worin Ri und R-» die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, RS und Ró niedere Alkylgruppen sind, die gleich oder verschieden sein können.
Obwohl Essigsäureanhydrid als Beispiel gewählt wurde, können beliebige Niederalkylsäureanhydride verwendet werden. Das Verhältnis von verwendetem Niederalkylsäureanhy-drid kann von etwa 2:1 bis 10:1 und vorzugsweise von etwa 2:1 bis etwa 5:1, bezogen auf die Verbindung der Formel V, betragen. Zusätzlich zu Niederalkylaminbasen, kann Natriumacetat ebenfalls verwendet werden. Die Verhältnisse von entweder niederem Alkylamin oder Natriumacetat bei dieser Arbeitsweise entsprechen den zuvor gemachten Angaben.
Die Verbindung der Formel VIII kann in eine Verbindung der folgenden Formel:
45
À
HN NH
HO
50
II
COR
VIII
aq. HCl/HQAc Pd/C, 3£,4atm. COR 2
worin Ri die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel II besitzen drei Asymmetriezentren, und sie können in ihre optischen Antipoden nach konventionellen Methoden unter Anwendung konventioneller Spal-tungshilfsstoffe gespalten werden.
Eine typische Reaktionsfolge von der Verbindung der Formel VIII zu der Verbindung der Formel II ist folgende:
.nh2-hci
COR,
VIII b
619 955
8
Vili b +. KCNO
HO
A
HN . NH
COR,
II
worin Ri und R2 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.
Bei der Durchführung der oben angegebenen Reaktionsfolge zur Bildung von Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxy-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure (Hydroxybiotin) kann die Verbindung der Formel VIII unter sauren Bedingungen unter Bildung des Säureadditionssalzes, der Verbindung der Formel VHIb reduziert werden. Die Verbindung der Formel Vlllb kann anschliessend mit einem Alkalimetallcyanat unter Bildung der Verbindung der Formel II umgesetzt werden.
Die Reduktionsstufe kann im allgemeinen durch Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 75°C, vorzugsweise etwa 25°C bis 50°C durchgeführt werden. Der Wasserstoffdruck reicht im allgemeinen von etwa 0,68 atm bis etwa 68 atm, vorzugsweise etwa 34 atm. Konventionelle, auf Trägern abgelagerte oder trägerfreie Hydrierungskatalysatoren können angewandt werden. Typische Hydrierungskatalysatoren sind Platin (fein verteilt), Palladium (fein verteilt), Raney-Nickel und Kupferchromoxid. Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel Villa besteht darin, die Verbindung der Formel VIII mit chemischen Reduktionsmitteln wie Zinkmetall, Eisen oder Zinn(II)-chlorid in Anwesenheit einer starken Säure zu behandeln.
Die besonderen bei einer dieser Arbeitsweisen angewandten Säuren sind nicht kritisch, und sie können aus Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trichloressigsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Chloressigsäure und Trifluoressigsäure ausgewählt werden. Diese Säuren können für sich alleine oder in Kombination angewandt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel Villa mit Alkalimetallcyanat zur Bildung der Verbindung der Formel II kann unter Temperatur- und Druckbedingungen, die von etwa 0°C bis etwa 75°C, vorzugsweise 25°C bis 50°C reichen, erfolgen und der Druck kann atmosphärischer Druck sein. Die Menge an verwendetem Alkalimetallcyanat kann von etwa 2:1 bis etwa 10:1, vorzugsweise von etwa 2:1 bis etwa 4:1 auf molarer Basis pro Mol an Verbindung der Formel Villa variieren.
Das erfindungsgemässe Verfahren und die erhaltenen,
neuen Zwischenprodukte werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius und die Drücke in atm angegeben. Der verwendete Äther war Diäthyläther.
Beispiel 1
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von d,l-2,3,4,6-Tetrahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäuremethylester (Dehydrobiotinmethylester) 4,1 g roher Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxo-lH-thieno [3,4-a]-imidazol-4-pentansäuremethylester wurde in 10 ml Essigsäure und 1 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und über 50 g Kieselerde chromatografiert. Die Säule wurde mit Methylenchlorid, Äthylacetat und Tetrahydrofuran eluiert. Tetrahydrofuran eluierte 1,6 g eines rotbraunen Teerproduk-20 tes, das mit 35 ml siedendem Wasser extrahiert wurde. Beim Abkühlen fiel aus der wässrigen Lösung das Produkt mit F. = 168-171°C aus.
Die Umkristallisation aus Wasser ergab eine Analyseprobe mit F. 169-173°C (Zers.). Durch IR-, UV- und NMR-Spek-25 tren wurde die Struktur bestätigt; (NMR = kernmagnetische Resonanz).
Analyse auf C11H16N2O3S:
30
c
H
N
51,54
6,29
10,93
51,72
6,25
10,86
Berechnet: Gefunden:
Wie in dem Aufsatz von Safir et al. angegeben, besass das als Methylester von Dehydrobiotin angesehene Produkt einen Schmelzpunkt von 123-124°C im Gegensatz zu dem erfin-dungsgemäss erhaltenen Produkt.
40 Der Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxo-lH-thieno[3,4-a]-
imidazol-4-pentansäuremethylester (Methylester von Hydroxybiotin) kann wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 6-Carboxymethylthio-7-nitroheptan-45 säuremethylester-dicyclohexylaminsalz
Ein Gemisch von 82 g = 0,4 Mol 6-Hydroxy-7-nitro-heptansäuremethylester und 35 ml = 38,5 g = 0,49 Mol Acetylchlorid wurden in einen 500-ml-Kolben ohne Wärmezufuhr bei Abschluss mit einem Trockenrohr gerührt. Das Reak-50 tionsgemisch kühlte ab, bis die Feststoffe aufgelöst waren. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktion stark exotherm und es wurden grosse Volumina von Chlorwasserstoff abgegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, um die Reaktion unter Kontrolle zu halten. Nach dem Nachlassen der 55 Reaktion wurde in einem Ölbad bei 45-50°C für etwa 50 Minuten gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Dann wurden 50 ml Benzol hinzugegeben, und das Gemisch wurde in einem Rotationsverdampfer zur Entfernung von nicht umgesetztem Acetylchlorid konzentriert. Der Rückstand von 60 etwa 100 g und 43,24 g = 0,46 Mol 98%ige Mercaptoessig-säure wurden in 1,5 1 Äther aufgelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf 10°C in einem Eisbad abgekühlt, und es wurden 120 ml = 87 g = 0,86 Mol Triäthylamin während einer Zeitspanne von 10 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion 65 verlief exotherm und das Gemisch erwärmte sich auf Zimmertemperatur. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3,5 Stunden gerührt. Dünn-schichtchromatografie eines Teiles bei einem Durchsatz auf
9
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einer Kieselerdemikroplatte mit 25 % ÄtO Ac/Hexan und Sichtbarmachung mit Ammoniakdampf und dann Jod sollte keinen Fleck mit Rf = 0,5 ergeben, d.h. Acetat oder Ausgangsalkohol. Das Reaktionsgemisch wurde mit 11 Wasser und 500 ml 3N Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wurde viermal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen. Zu der organischen Phase wurden 87,4 ml = 0,44 Mol Dicyclohexyl-amin hinzugegeben. Beim Abkühlen trennte sich ein braunes öl ab. Dieses Produkt kristallisierte nur langsam. Die Seiten des Kolbens wurden beimpft und an der Oberfläche der Flüssigkeit gekratzt. Das Öl auf dem Boden sollte in Bewegung gehalten werden, um die Ausbildung eines harten Kuchens zu vermeiden. Nach dem Kühlen über Nacht im Kühlschrank wurden 172 g Produkt (Ausbeute = 93%) mit F. = 95-102°C gewonnen, diese wurden mit Äther gewaschen. Das Produkt wurde als das Dicyclohexylaminsalz von 6-Carboxymethylthio-7-nitroheptansäuremethylester identifiziert.
b) Herstellung von 5-(2,5-Dihydro-4-hydroxy-3-nitro-thien-2-yl)-pentansäuremethylester-natriumsalz
Ein Gemisch aus 11 Äther, 500 ml Wasser, 92,2 g = 0,2 Mol 6-Carboxymethylthio-7-nitroheptansäuremethylester-dicyclohexylaminsalz und 100 ml verdünnter Schwefelsäure (1/4 Vol./Vol.) wurde geschüttelt, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 250 ml Wasser und 250 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung der freien Säure wurden 43,44 g = 0,22 Mol 2,4,5-Trichlorphenol hinzugegeben und dieses Gemisch wurde in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. Zu dieser kalten, gerührten Lösung wurde eine Lösung von 46,4 g = 0,225 Mol N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Äther hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad für 0,5 Stunden und dann in einem Wasserbad bei 25°C für 1 Stunde gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexyl-harnstoff wurde abfiltriert und mit 100 ml trockenem Äther gewaschen. Das ätherische Filtrat wurde in den Reaktionskolben zurückgegeben und auf 5°C abgekühlt. Dann wurden 40 ml = 0,29 Mol Triäthylamin tropfenweise während 0,5 Stunden zu der kalten, gerührten Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurden dann in kaltem Zustand für 0,5 Stunden gerührt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Dann wurde es mit 500 ml gesättiger Salzlösung gerührt und geimpft und gekratzt, um die Kristallisation des Produktes zu induzieren. Nach etwa 15minütigem Rühren wurde der feste Stoff gesammelt, mit etwa 200 ml Äther gewaschen und im Vakuumofen bei Zimmertemperatur über Drierite (wasserfreiem Calciumsulfat) getrocknet, um 40 g eines braunen Feststoffes zu erhalten. Die UV-Analyse Xmax 345nmr (e 16 000) zeigte einen Gehalt von 64% an 5-(2,5-Dihydro-4-hydroxy-3-nitrothien-2-yl)-pentansäuremethylester-natrium-salz, d.h. 25,7 g oder 45%. Die Umkristallisation aus Methanol ergab ein reines Produkt mit F. 193-198°C (Zers.).
c) Herstellung von Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxo-lH-thieno-[3,4-a]-imidazol-4-pentansäuremethylester (Methylester von Hydroxibiotin)
Ein Gemisch von 5,38 g (83%, äquivalent 4,46 g = 15,8 Mol) 5-(2,5-Dihydro-4-hydroxy-3-nitrothien-2-yl)-pentansäu-remethylester-natriumsalz, 200 ml Methanol, 3 ml konzentrierter Salzsäure und 2 g 10% Pd/C wurde in einer Hydrierungsvorrichtung unter 3,4 atm Wasserstoff während 22 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 3,2 g = 40 mMol Kaliumcyanat in 20 ml Wasser behandelt. Dieses Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde stehengelassen, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser (Emulsion) verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 4 g eines roten Öles zurückblieben. Dieses wurde in Methylenchlorid aufgelöst und durch 40 ml Kieselerde filtriert. Die Kieselerde wurde mit Methylenchlorid, Äthylacetat und Tetrahydrofuran eluiert. Der Rückstand aus dem Tetrahydrofuraneluat wurde aus 10 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,8 g des Produktes mit F. 111-114°C erhalten wurde.
Eine durch Umkristallisation aus Wasser hergestellte Analysenprobe hatte F. = 116-120°C; zur Bestätigung der Struktur wurde die IR- und NMR-Analyse eingesetzt, die ein 1:1-Gemisch der Stereoisomeren zeigten.
Analyse auf C11H18N2O4S:
C
H
N
Berechnet:
48,16
6,61
10,21
Gefunden:
51,72
6,25
10,96
Beispiel 2
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von d,l-2,3,4,6-Tetrahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure (Dehydrobiotin)
Ein Gemisch aus 5,3 g Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxo-lH-thieno-[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure (Hydroxybiotin), 25 ml Essigsäure und 2 ml Essigsäureanhydrid wurde für 1,5 Stunden auf 40-50°C erwärmt und dann zur Entfernung einer kleinen Menge eines Feststoffes filtriert. Das Filtrat wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit 50%iger wässriger Essigsäure und dann mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 3,24 g (65 %) Produkt mit F. = 205-210°C (Zers.) erhalten wurden.
Eine durch Umkristallisation aus Wasser und Aktivkohle hergestellte Analysenprobe besass F. = 210-214°C (Zers.); die Struktur wurde durch IR-, UV- und NMR-Spektren bestätigt.
Analyse auf C10H14N2O3S:
C
H
N
Berechnet:
49,57
5,82
11,56
Gefunden:
49,61
5,18
11,48
Wie bereits zuvor angegeben, besass das von Safir et al. als Dehydrobiotin angesehene Produkt einen Schmelzpunkt von 175-176°C im Gegensatz zu den nach dem erfindungsgemäs-sen Verfahren hergestellten Produkt.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Hexahydro-6-hydr-oxy-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 26 g 5-(2,5-Dihydro-4-hydroxy-3-nitro-thien-2-yl)-pentansäuremethylester-natriumsalz (hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel lb), äquivalent 12,75 g = 45 mMol, in 450 ml Essigsäure wurde mit 90 ml 3N Salzsäure verdünnt und über 5 g 10% Pd/C bei 34 atm Druck bei Zimmertemperatur über Nacht hydriert. Die Wasserstoffabsorption war nach etwa 3 Stunden sehr langsam. Die gelbe Lösung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und im Vakuum bei 45°C eingeengt, wobei etwa 40 g Rückstand zurückblieben. Dieser wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert, um eine kleine Menge an Feststoff zu entfernen, welche mit 50 ml Wasser gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate wurden mit 150 ml Äther gewaschen. Die wässrige Phase wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit einer Lösung von 7,6 g = 93,7 mMol Kaliumcyanat in 20 ml Wasser behandelt,
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 955
10
wobei eine orange Lösung mit pH = 3-4 erhalten wurde.
Nach einem Rühren für 1,2 Stunden unter Kühlung wurde diese Lösung mit festem Natriumbicarbonat auf etwa pH 6 neutralisiert und im Vakuum auf etwa 40 g eingeengt. Der Feststoff (Natriumchlorid) wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit 30 ml 3N Salzsäure auf pH = 1 angesäuert, um ein dunkles Öl zum Ausfällen zu bringen. Äthylacetat und ein Saatkristall wurden zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, wobei 10,3 g (88%) an rohem Produkt mit F. = 205-210°C (Zers.), Sinterung bei 120°C, erhalten wurden.
Eine durch Umkristallisation aus Wasser erhaltene Analysenprobe besass F. = 195-200°C (Zers.), Sinterung bei 95°C.
Analyse auf C10H16N2O4S:
C
H
N
Berechnet:
46,14
6,20
10,76
Gefunden:
46,37
6,45
10,54
Beispiel 3
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von (-)-2,3,4,6-Tetrahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure (1-Dehydrobiotin)
1,1 g (-)-Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure (1-Hydroxybiotin) wurden in 15 ml Essigsäure und 10 Tropfen Trifluoressigsäure aufgelöst, auf 50°C erwärmt, 30 Minuten stehengelassen und im Vakuum bei 40°C eingeengt. Die Auflösung in Essigsäure wurde weitere zweimal wiederholt, dann wurde der Rückstand mit 10 ml Äthylacetat verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,23 g Produkt anfielen;
F. = 189-199°C;[a]2f= -78° (c= l;0,lNNa0H).
Analyse auf C10H14N2O3S:
C
H
N
Berechnet:
49,57
5,82
11,56
Gefunden:
49,38
5,94
11,61
Die als Ausgangsmaterial verwendete (-)-Hexahydro-öa-hydroxy-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansaure kann wie folgt hergestellt werden:
a) Spaltung von 6-Carboxymethylthio-7-nitroheptansäure-methylester:
Ein Gemisch von 86,7 g = 0,188 Mol 6-Carboxymethyl-thio-7-nitroheptansäuremethylester-dicyclohexylaminsalz (hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel la), 400 ml Wasser, 900 ml Äther und 95 ml verdünnter Schwefelsäure (1/ 4, Vol./Vol.) wurde geschüttelt, bis der Feststoff aufgelöst war. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 24,5 ml = 23,2 g = 0,192 Mol) (-f)-l-Phenyl-äthylamin behandelt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann in einem Bad aus Trockeneis/Aceton abgekühlt. Der Äther wurde von dem öligen, halbfesten Körper dekantiert, dieser wurde aus Äthylacetat/Äther bei 0°C kristallisiert,
wobei 26,6 g = 0,0665 Mol (70%) an rohem (+)-Salz erhalten wurden;
F. = 85-91 °C; [ot]gf + 5,47° (c = 1; CHCb).
Die Mutterlauge wurde im Vakuum auf 38,3 g Öl eingeengt, dieses wurde mit 190 ml Wasser, 350 ml Äther und 85 ml verdünnter Schwefelsäure (1/4) geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit 12 ml = 11,4 g = 0,094 Mol (-)-l-Phenyläthylamin behandelt und in einem Bad aus Trockeneis/Aceton abgekühlt. Der Äther wurde von dem ausgefallenen Öl dekantiert, dieses wurde aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert, wobei 10,2 g = 25,5 mMol (27%) des (-)-Salzes erhalten wurden;
F. = 97-98,5 °C [a]g> -8,49° (c = 1; CHCb). Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergab eine Analysenprobe mit F. = 97-99°C; [a]*5 -7,08° (c = 1; CHCb).
Analyse auf CisHasNaOöS:
C
H
N
Berechnet:
53,98
7,05
6,99
Gefunden:
54,15
7,09
6,79
b) Herstellung des (-)-5-(2,5-Dihydro-4-hydroxy-3-nitro-
thieno-2-yl)-pentansäuremethylester-dicyclohexylamin-
salzes
Ein Gemisch von 19,6 g = 49 mMol (+)-6-Carboxymethyl-thio-7-nitroheptansäuremethylester-(+)-a-methylbenzyl-aminsalz, 200 ml Äther, 100 ml Wasser und 20 ml verdünnter Schwefelsäure (1/4, Vol./Vol.) wurde geschüttelt, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen und über Calciumsulfat getrocknet. Zu der filtrierten Ätherlösung wurden 10,6 g 2,4,5-Trichlorphenol hinzugegeben, und das Ganze wurde in einem Eisbad auf 5°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 11,5 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Äther hinzugegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde im Eisbad für 30 Minuten und dann bei Zimmertemperatur 40 Minuten gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Filtrate wurden auf 5°C in einem Eisbad abgekühlt und mit 8 ml Triäthylamin behandelt und dann 4 Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurden 150 ml gesättigte Natriumchloridlösung hinzugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit einer kleinen Menge von kaltem Wasser und Äther gewaschen und kurz getrocknet, wobei 53 g Feststoff erhalten wurden, dessen UV-Analyse zeigte, dass er 9,4 g (68 %) des Natriumsalzes des Produktes enthielt.
Dieser Feststoff wurde mit 100 ml Äther, 50 ml Wasser und 5 ml verdünnter Schwefelsäure (1/4, Vol./Vol.) geschüttelt, bis der Feststoff aufgelöst war. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet, filtriert und mit 9 ml Dichlorhexylamin behandelt. Nachdem das Gemisch im Kühlschrank über Nacht abgekiih'" "/ar, wurde der Feststoff gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 11,4 g (52%) Produkt anfielen;
F. = 126-130°C; [a]« -234° (c = 1; CHCb). Umkristallisation aus Acetonitril ergab eine Analysenprobe mit F. = 128—130°C; [aß5 -234° (c = 1; CHCb).
Analyse auf C10H15NO5S • C12H23N:
C H N
Berechnet: 59,70 8,65 6,33 Gefunden: 59,66 8,78 6,40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
619 955
c) Herstellung von (-)-Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure
Ein Gemisch von 2,8 g = 6,3 mMol (-)-5-(2,5-Dihydro-4-hydroxy-3-nitrothieno-2-yl)-pentansäuremethylester-dicyclohexylaminsalz, 100 ml Essigsäure, 15 ml 3N Salzsäure 5 und 0,7 g 10% Pd/C wurde unter 34 atm Wasserstoff während 21 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgur (Warenbezeichnung Celite) filtriert, diese wurde mit Wasser gewaschen. Die Filtrate wurden im Vakuum bei einer Badtemperatur von 40°C bis zu einem halbfesten Stoff ein- 10 geengt. Dieser wurde mit Wasser verdünnt und erneut auf 7,4 g Rückstand rückkonzentriert. Dieser wurde mit 25 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit 25 ml Äther gewaschen, mit einer Lösung von 1,5 g Kaliumcyanat in 10 Mol Wasser behandelt und 1 15 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Es wurde dann mit 10 ml 2N Natriumhydroxid (pH = 12) verdünnt und bei Zimmertemperatur für 1,5 Stunden stehengelassen. Der pH-Wert wurde dann auf 7 mit 3N Salzsäure eingestellt und es wurde im Vakuum bei 40°C auf 8,3 g konzentriert. Dieser Rückstand 20 wurde mit 5 ml Wasser verdünnt, mit 3N Salzsäure stark angesäuert und abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1,1 g Produkt erhalten wurden. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man weisse Kristalle; 25
F. = 140-143°C(Zers.);[a|25= -21,8° (c = l;0,lNNaOH).
30
Beispiel 4
Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von (+)-2,3,4,6-Tetrahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure (d-Dehydrobiotin)
2 g (+)-Hexahydro-6a-hydroxy-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]- 35 imidazol-4-pentansäure (d-Hydroxybiotin) wurden in 15 ml Essigsäure und 10 Tropfen Trifluoressigsäure durch Erwärmen auf 50°C aufgelöst. Nach 0,5 Stunden zeigte die Dünn-schichtchromatografie die Anwesenheit von Hydroxybiotin. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum (Wasserbad bei 40 40°C) auf 2,8 g eingeengt und dann erneut in 15 ml Essigsäure und 10 Tropfen Trifluoressigsäure aufgelöst. Nach insgesamt drei Auflösungen zeigte die Dünnschichtchromatografie, dass noch eine geringe Menge an Hydroxybiotin zurückgeblieben war. Das Gemisch wurde filtriert, im Vakuum auf 1,6 g ein- 45 geengt und mit 10 ml Äthylacetat verdünnt, um 1 g (65 %) an ( + )-Dehydrobiotin auszufällen;
F. = 180—185°C; [a]« + 41,0° (c = 1; 0,1 N NaOH). 5«
Die Umkristallisation aus Wasser ergab Prismen mit F. = 187-194°C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete (+)-Hexahydro-6a- 55 hydroxy-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure kann in analoger Weise zu der in Beispiel 3 gegebenen Beschreibung zur Herstellung von 1-Hydroxybiotin hergestellt werden.
Beispiel 5 60
Ausgangsstoffherstellung Der Methylester von Hydroxybiotin, der als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendet wurde, kann auch nach folgender Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 4,41 g (Reinheit = 64%; äquiva- 65 lent 2,83 g = 10 mMol reinem Produkt) der Verbindung von Beispiel 2 oder 3 in 50 ml Methanol, abgekühlt auf 10°C in einem Eisbad, wurden 11 ml konzentrierte Salzsäure während
5 Minuten hinzugegeben. Dann wurden 5 g Zinkstaub in Teilmengen während 5 Minuten, bis die Temperatur des gerührten Gemisches auf 30°C anstieg, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 60°C für 15 Minuten erwärmt. Das überschüssige Zink wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde auf 10°C abgekühlt und mit einer Lösung von 2,4 g = 30 mMol Kaliumcyanat in 10 ml Wasser vermischt. Dieses Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 45 Minuten stehengelassen, im Vakuum auf 25 g konzentriert, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit 2 X 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 4,1 g roher Hydroxybiotinmethylester als braunes Öl zurückblieben.
Beispiel 6
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von d,l-Biotin
Zu einer Suspension von 0,48 g = 2 mMol d, 1-2,3,4,6-Tetrahydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentan-säure (d,l-Dehydrobiotin, erhalten nach der Arbeitsweise von Beispiel 2) in 10 ml Wasser, gekühlt in einem Eisbad, wurden 0,5 g Natriumborhydrid in Teilmengen während 5 Minuten hinzugegeben. Eine geringe Menge Äther wurde zur Steuerung des Schäumens hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur zwei Tage gerührt. Es wurde dann mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in etwa 40 ml Methanol aufgelöst und erneut im Vakuum eingeengt. Diese Methanolbehandlung wurde weitere zweimal wiederholt, wobei 1,9 g Feststoff zurückblieben. Dieser wurde in 2 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit 1 ml Essigsäure, 2 ml 3N Salzsäure und konzentrierter Salzsäure auf pH = 2 angesäuert. Dieses Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und abkühlen gelassen, wobei rohes d,l-Biotin mit F. = 175-215°C erhalten wurden.
Umkristallisation aus Wasser ergab reines d,l-Biotin mit F. = 232-234°C.
Beispiel 7
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von d,l-Biotin
Ein Gemisch von 0,24 g = 1 mMol d,l-Dehydrobiotin (erhalten nach der Arbeitsweise von Beispiel 2), 0,29 g = 4 mMol Borantrimethylaminkomplex, 2 ml Dioxan, 1 ml Wasser und 0,2 ml 10,5N Salzsäure wurden unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Dünnschichtchromatografie (2% HOAc, 10% Äthanol in Äthylacetat über Kieselerdegel G = Silicagel G) zeigte, dass kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2 ml 6N Salzsäure verdünnt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und erneut im Vakuum eingeengt. Die Methanolbehandlung wurde weitere zweimal wiederholt. Der Rückstand wurde in 8 ml siedendem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert, auf 4 ml eingeengt und abgekühlt, wobei rohes d,l-Biotin mit F. = 195-200°C (Zers.) erhalten wurde.
Umkristallisation aus Wasser ergab d,l-Biotin mit F. = 232-234°C.
Beispiel 8
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von d,l-Biotin
Ein Gemisch von 0,48 g = 2 mMol d,l-Dehydrobiotin (erhalten nach der Arbeitsweise von Beispiel 2), 3 ml Essigsäure und 0,3 g Borantrimethylaminkomplex wurde auf dem Dampfbad für 21 Stunden erhitzt. Es wurde dann mit 5 ml 3N Salzsäure verdünnt, und das Erhitzen wurde für weitere 2 Stunden fortgeführt. Es wurde dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und erneut eingeengt. Dieser Rückstand wurde dreimal in Methanol aufge
619 955
12
löst und erneut eingeengt, wobei 1 g Rückstand zurückblieben. Dieser wurde aus 20 ml Wasser umkristallisiert, wobei rohes d,l-BiotinmitF. = 165-203°C erhalten wurde.
Weitere Umkristallisation aus Wasser ergab d,l-Biotin mit F. = 232-234°C.
Beispiel 9
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von d,l-Biotin-methylester
Zu einer Lösung von 0,48 g Dehydrobiotinmethylester (hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 1), aufgelöst in 4 ml Trifluoressigsäure, wurde 1 ml Triäthylsilan hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter gelgentlichem Schütteln für 2 Stunden stehengelassen. Überschüssige Reaktionsteilnehmer wurden unter Wasserpumpenvakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wurde mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 10 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 0,6 g eines Öles zurückblieben. Dieser Rückstand wurde mit Wasser und Hexan kristallisiert, wobei roher d,l-Biotinmethylester mit F. = 90-105°C erhalten wurde.
Umkristallisation aus Methanol oder Äthylacetat ergab reinen d,l-Biotinmethylester mit F. = 130-132°C.
Beispiel 10
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von d-Biotin
Zu einer Lösung von 0,48 g = 2 mMol (-)-2,3,4,6~Tetra-hydro-2-oxo-lH-thieno[3,4-d]-imidazol-4-pentansäure [(-)-Dehydrobiotin, hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 3] in 5 ml Trifluoressigsäure wurde 1 ml Triäthylsilan hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Gemisch aus braunem Teer und einer farblosen Flüssigkeit, welche dekantiert wurde, eingeengt. Der Teer wurde dreimal aus Wasser umkristallisiert (einmal mit Aktivkohle), wobei 0,10 g d-biotin mit F. = 228-230°C;
[a]g> + 90,2° (c = 0,57; 0,1 N NaOH) erhalten wurden.
Beispiel 11
Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von 1-Biotin
Zu einer Lösung von 0,48 g = 2 mMol (+)-Dehydrobiotin (hergestellt nach der Arbeitsweise von Beispiel 4) in 5 ml Trifluoressigsäure wurde 1 ml Triäthylsilan hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 4 Tage stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Gemisch eines braunen Teers und einer farblosen Flüssigkeit konzentriert. Die Flüssigkeit wurde dekantiert, und der Rückstand wurde aus etwa 2 ml Wasser kristallisiert, wobei 0,43 g (Feuchtgewicht) an rohem Produkt mit F. = 175-190°C erhalten wurden. Zweimalige Umkristallisation aus Wasser, einmal unter Zugabe von Aktivkohle, ergaben 0,11 g 1-Biotin mit F. = 224—226°C;
[aß5 - 87,5° (c= 1; 0,1 N NaOH).
Beispiel 12 Ausgangsstoffherstellung
Das Produkt von Beispiel lb kann auch wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 78 g = 0,169 Mol 6-Carboxymethylthio-7-nitroheptansäuremethylester-dicyclohexylaminsalz, 750 ml Äther, 650 ml Wasser und 130 ml 25 Vol./Vol.-% Schwefelsäure wurde gerührt, bis sich der Feststoff aufgelöst hatte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit 250 ml Wasser und 250 ml Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde anschliessend im Rotationsverdampfer konzentriert, wobei etwa 48 g eines orangen Öles zurückblieben. Dieses wurde in 500 ml Äthylacetat aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 35,6 g = 0,18 Mol 2,4,5-Trichlorphenol hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 5°C in einem Eisbad abgekühlt und gerührt. Eine Lösung von 37,3 g = 0,18 Mol N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml Äthylacetat wurde zu dieser gerührten Lösung hinzugegeben. Dieses Gemisch wurde in dem Eisbad für 0,5 Stunden und dann in einem Wasserbad bei 25°C für 1 Stunde gerührt. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde in einen 1-1-Dreihalsrundkolben mit Rührer, Thermometer und Calcium-chloridtrockenrohr zurückgegeben und in einem Eisbad auf etwa 5 °C erneut abgekühlt. Dann wurden 29,5 g = 0,36 Mol Natriumacetat (wasserfrei) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt, dann wurde das Kühlbad entfernt. Das Gemisch wurde ohne Kühlung über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und im Vakuumofen über wasserfreiem Calciumsulfat (Warenbezeichnung Drierite) bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei 63,29 g an rohem Produkt erhalten wurden.
Beispiel 13 Ausgangsstoffherstellung
Das Produkt des Beispiels lb) kann auch wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 5,6 g = 20 mMol 6-Carboxymethyl-thio-7-nitroheptansäuremethylester und 4 ml = 39 mMol Essigsäureanhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther, abgekühlt auf 0°C, wurden 5 ml = 39 mMol Triäthylamin hinzugegeben. Dieses Gemisch wurde auf 4°C für 19 Stunden gehalten. Dann wurden 50 ml gesättigte Natriumchloridlösung zu dem gerührten Reaktionsgemisch hinzugegeben. Der pH-Wert der wässri-gen Phase wurde auf 7 mit 10N Natriumhydroxidlösung eingestellt, und der Feststoff wurde gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei 2,45 g an rohem Produkt anfielen.
Beispiel 14 Ausgangsstoffherstellung
Das Produkt des Beispiels lb) kann auch wie folgt hergestellt werden:
In einen mit einer kurzen Vibreux-Kolonne, Destillationskopf und Vorlage ausgerüsteten Kolben wurden 104 g 6-Acetoxy-7-nitro-heptansäuremethylester gegeben. Der Kolben wurde in ein Ölbad bei 100°C eingesetzt und auf 0,2-0,5 mm Hg Druck evakuiert. Die Temperatur des Ölbades wurde auf 150°C während 2 Stunden erhöht. Die Fraktion mit K. = 115-123°C/0,2-0,4 mm Hg wurde aufgefangen, wobei 45,7 g 7-Nitro-6-heptensäuremethylester erhalten wurden.
Zu einem Gemisch von 3,74 g = 20 mMol 7-Nitro-6-hep-tensäuremethylester, 2 g = 22 mMol Mercaptoessigsäure und 10 ml Äther wurden 5 Tropfen Triäthylamin hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden stehengelassen, wobei zu diesem Zeitpunkt die Dünnschichtchromatografie (10% MeOH/CHCb oder 25 % ÄtOAc/Hexan auf Platten mit Kieselerdegel G = Silicagel G) nur eine Spur des Ausgangsmaterials zeigte. Zur Bildung des Säurechlorides wurden 1,84 ml = 25 mMol Thionylchlorid und 5 Tropfen Dimethylformamid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wurden 4,94 g = 25 mMol 2,4,5-Trichlorphenol zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und dieses wurde unter Rückfluss für eine weitere Stunde erhitzt. Es wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit 0,5 ml Thionylchlorid behandelt. Dann wurde es mit einer Gesamtmenge
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
619 955
von 10,4 ml = 75 mMol Triäthylamin in vier Teilmengen, die in Intervallen von etwa 0,5 Stunden zugesetzt wurden, behandelt. Nach einer Gesamtrührzeit von 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml Äther und 45 ml gesättigter Salzlösung verdünnt. Nach 15minütigem Rühren wurde das s
Produkt gesammelt und mit Salzlösung, Äther und Methanol gewaschen.
Umkristallisation aus Methanol ergab ein reines Produkt mit F. = 193-196°C (Zers.).
B

Claims (7)

  1. 619955
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder optisch aktivem Biotin oder Derivaten hiervon der Formel
    COR-
    worin Ri ein niedrer Alkoxy-, Hydroxy- oder ein nichtsubsti-tuierter oder substituierter Aminorest ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine racemische oder optisch aktive Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    IL
    COR.
    worin Ri die obige Bedeutung hat, die C—C-Doppelbindung zur Einfachbindung reduziert wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven, heterocyclischen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    COR
    r worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter sauren Bedingungen dehydratisiert und in einer so erhaltenen Verbindung der Formel xo
    15
    cor 4
    worin Ri ein niederer Alkoxy-, Hydroxy- oder ein nichtsubsti-tuierter oder substituierter Aminorest ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine racemische oder optisch aktive Verbindung 20 der folgenden allgemeinen Formel:
    À
    HO -
    H
    t h
    H
    II
    COR
    35
    worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter sauren Bedingungen dehydratisiert wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Dehydratisierungsmittel ein Gemisch eines Niederal-kylcarbonsäureanhydrides und einer Niederalkylcarbonsäure verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid und als Säure Essigsäure verwendet wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Dehydratisierungsmittel ein Gemisch eines Niederal-kylcarbonsäureanhydrides und einer Niederalkylcarbonsäure verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Säureanhydrid Essigsäureanhydrid und als Säure Essigsäure verwendet wird.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem Reduktionsmittel in Form von NaBH-t, einem Komplex aus einem Amin und Boran alleine oder in Anwesenheit einer Säure, B2H6 oder einem Gemisch eines niederen Alkylsilans und einer Lewis-Säure durchgeführt wird.
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