CH354782A

CH354782A - Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinen

Info

Publication number: CH354782A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Otto
Original assignee: Gerot Pharmazeutica Aktiengese
Priority date: 1956-12-21
Filing date: 1956-12-21
Publication date: 1961-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Morpholinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven sympathomimetisch wirksamen Verbindungen der Formel I
EMI1.1
in welcher A einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-oder Cycloalkylrest, Rt einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen, heterocyclischen, Acyl-oder Phenacylrest, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten.

Es wurde gefunden, dass man zu Verbindungen obiger Formel in der Weise gelangen kann, indem man racemische oder optisch aktive Verbindungen der Formel II
EMI1.2
in der R, Wasserstoff oder Ri bedeutet, oder deren Salze einer Kondensation unterwirft und, falls man eine Verbindung der Formel II, in welcher R1'Was- serstoff darstellt, verwendet hat, Ri mit Verbindungen der Formel (Ri) nX, worin X einen ein-oder zweiwertigen Rest einer Mineralsäure und n = 1 bzw. 2 bedeutet, umsetzt und so Ri am Heterostickstoff einführt.

Anschliessend können des weiteren die erhaltenen Morpholinderivate erforderlichenfalls in Salze anorganischer oder organischer Säuren übergeführt werden. Die Salzbildung der erhaltenen Verbindungen kann in üblicher Weise mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Weinsäure, erfolgen.

Die Kondensation kann mit Hilfe konzentrierter bzw. verdünnter Schwefel-oder Salzsäure durchgeführt werden.

Bei Anwendung verdünnter Säuren, vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure oder alkoholischer Salzsäure, wird die Kondensation durch mehrstündiges Erhitzen unter Rückflusskühlung durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt je nach den Kondensationsbedingungen etwa 6 bis 12 Stunden.

Die gegebenenfalls durchzuführende Substitution des Heterostickstoffes der Morpholinderivate mit Verbindungen der Formel (Rl) nX erfolgt zweckmässig in Anwesenheit eines Säureakzeptors. Als derartige Säureakzeptoren können Basen, wie z. B. Pyridin, oder aber die basische Ausgangsverbindung in Mengen bis zu etwa 1 Mol je Mol Ausgangsstoff verwendet werden.

Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen insbesondere in Betracht : racemisches bzw. optisch aktives N-Oxyäthyl-ephedrin oder N-Oxyäthyl-nor- ephedrin ; ferner racemisches bzw. optisch aktives N Oxyäthyl-phenylephedrin, N-Oxyäthyl-adrenalin, N Oxyäthyl-noradrenalin, N-Phenacyl-a-phenyl-tme- thyl-diäthanolamin, N-Methyl-a- (p-oxy-phenyl)-di äthanolamin, N-Athyl-a- (m-oxy-phenyl)-diäthanolamin.

Bei Verwendung optisch aktiver Ausgangsverbindungen hat es sich überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemässe Kondensation den Drehsinn der optisch aktiven Ausgangsverbindung ändert. So erhält man beispielsweise aus dem linksdrehenden N Oxyäthyl-ephedrin das rechtsdrehende 2-Phenyl-3,4 dimethyl-morpholin, aus dem rechtsdrehenden N Oxyäthyl-norephedrin das linksdrehende 2-Phenyl-3methyl-morpholin. Die nachfolgende Substition am Heterostickstoff beeinflusst den Drehsinn nicht.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen racemischen oder optisch aktiven Morpholinderivate und ihre Salze finden als Heilmittel Verwendung.

Beispiel 1
60 g racem. N-Oxyäthyl-norephedrin-Hydrochlo- rid (hergestellt aus Norephedrin und Äthylenchlorhydrin) werden langsam in 80 cm3 Schwefelsäure konz. eingetragen. Man lässt 12 Stunden stehen, giesst auf Eis und macht mit Natronlauge alkalisch. Die Base wird in Ather aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Ather wird abdestilliert und die Base im Wasserstrahlvakuum fraktioniert.

Ausbeute : 48 g racem. 2-Phenyl-3-methyl-mor pholin, das sind 90 % d. Th.

Kplo = 135 C ; Hydrochlorid F = 182 C. a) 40 g racem. 2-Phenyl-3-methyl-morpholin werden in 100 cm3 Xylol gelöst und 16 g Methyljodid in 100 cm3 Xylol langsam zutropfen gelassen. Man erwärmt auf 50 C. Alsbald scheiden sich weisse Kristalle ab. Man belässt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur und filtriert nach dem Erkalten. Der Rückstand ist reines racem. 2-Phenyl-3-methyl-morpholin-Hydrojodid.

Ausbeute : 13,6 g racem. 2-Phenyl-3,4-dimethylmorpholin, das sind 44 % d. Th.

Kpg = 125-126 C ; Pikrat F = 198 C. b) 17,9 g racem. 2-Phenyl-3-methyl-morpholin werden in 35 cm3 absolutem Alkohol gelöst und 14 g Dimethylsulfat bei 40-50 C tropfenweise hinzugefügt. Bei gleicher Temperatur wird noch 4 Stunden gerührt. Der Alkohol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Natronlauge alkalisch gemacht und ausgeäthert. Das rohe racem. 2-Phenyl-3, 4-dimethyl-morpholin wird bei 10 Torr. destilliert.

Ausbeute : 17,0 g, das sind 90 % d. Th. ;
Kpio = 125-126 C ; Pikrat F = 198 .

Ber. : C = 51,31 % H =4, 98% N=13, 30%
Gef. : C = 51,83 % H = 4,84 % N = 13,25 % c) 11,6 g racem. 2-Phenyl-3-methyl-morpholin werden mit 13 g Phenacylbromid vermischt. Es bildet sich unter Erwärmung eine klare hellbraune Schmelze.

Man erwärmt zur Vollendung der Reaktion noch eine halbe Stunde am Wasserbad und kristallisiert aus Alkohol um ; man erhält 15,5 g racem. 2-Phenyl-3- methyl-4-phenacyl-morpholin-hydrobromid, das sind 63 % d. Th. ;
F = 242 C.

Ber. : Br = 21,25 % N = 3, 72 %
Gef. : Br = 21,20% N = 3,63 %
Beispiel 2
16,5 g 1-Ephedrin werden in 40 cm3 wasserfreiem Toluol in der Wärme gelöst und 4,4 g Äthylenchlorhydrin hinzugefügt. Man erhitzt sechs Stunden am Rückfluss. Nach dem Erkalten wird vom entstandenen 1-Ephedrin-chlorhydrat abgetrennt und das klare Filtrat mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das 1-N-Oxyäthylephedrin-chlorhydrat fällt zuerst ölig aus und wird in der Kälte alsbald fest. Man saugt ab und trocknet.

Das l-N-Oxyäthyl-ephedrin-chlorhydrat wird ohne weitere Reinigung mit 20 cm3 Schwefelsäure konz. versetzt. Nach sechs Stunden ist die Kondensation beendet. Es wird alkalisch gemacht, die Morpholin- base in Ather aufgenommen, getrocknet und destilliert. Ausbeute an rechtsdrehendem 2-Phenyl-3, 4dimethyl-morpholin : 8,5 g, das sind 81 /0 d. Th. ; Kp8 = 122-124 C ; Hydrochlorid F = 191 C.

[a] = +35, 72 N ber. = 7,33 % N gef. = 7,39 %
Beispiel 3
90 g d-Norephedrin und 50 g Äthylenchlorhydrin in 650 cm3 Xylol werden 13 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es bildet sich in nahezu quantitativer Ausbeute d-N-Oxyäthyl-norephedrin-chlorhydrat. Dieses wird abgesaugt, getrocknet und ohne weitere Reinigung mit 140 cm3 Schwefelsäure konz. versetzt, und analog Beispiel 1 weiterbehandelt und aufgearbeitet.

Ausbeute an linksdrehendem 2-Phenyl-3-methyl-mor- pholin : 78, 7 g, das sind 75 Ó d. Th. ; KP8 = 124 bis 125 C ; Hydrochlorid F = 197 C ; Pikrat F = 205 C ; [a] D =-20, 15 (Hydrochlorid),-18, 6 (Base).

N ber. = 7,90 % N gef. = 7,86 %, das gemäss Beispiel 1 methyliert wird.

Beispiel 4
40 g rechtsdrehendes 2-Phenyl-3-methyl-morpho- lin (hergestellt gemäss Beispiel 3 durch Kondensation von linksdrehendem N-Oxyäthyl-norephedrin mit konzentrierter Schwefelsäure) wird analog Beispiel 1 mit 16 g Methyljodid umgesetzt.

Ausbeute : 22,5 g rechtsdrehendes 2-Phenyl-3, 4dimethyl-morpholin, das sind 70% d. Th. ; Kpil = 128 ; Hydrochlorid F = 191 C.

[a] 20 +35, 72o.

Beispiel S
16,5 g racem. Ephedrin werden in 40 cm3 wasserfreiem Xylol in der Wärme gelöst und 4,4 g Äthylenchlorhydrin hinzugefügt. Diese Lösung wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom entstehenden Niederschlag abgetrennt und das klare Filtrat mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das racem. N-Oxy äthyl-ephedrinchlorhydrat kann ohne besondere Reinigung weiterverarbeitet werden.

20 g racem. N-Oxyäthyl-ephedrinchlorhydrat werden in 20 cm3 Schwefelsäure konz. gelöst und 5 Stunden stehengelassen. Die Temperatur steigt auf 40 C an. Man giesst auf Eis, macht alkalisch und äthert aus.

Der ätherische Auszug wird über Natriumsulfat ge trocknet. Das racem. 2-Phenyl-3,4-dimethyl-morpholin wird durch Vakuumdestillation gereinigt. Ausbeute der freien Base : 14 g, das sind 90 % d. Th. ; Kp, = 125-126 C ; Pikrat F = 198 C.

N ber. = 13,3 % N gef. = 13,25 %
Beispiel 6
31,3 g racem. N-Phenacyl-a-phenyl-p-methyl- diäthanolamin (hergestellt aus racem. N-Phenacylnorephedrin und Athylen-chlorhydrin) wird analog Beispiel 5 kondensiert. Es bildet sich das racem. 2 Phenyl-3-methyl-4-phenacyl-morpholin.

Ausbeute : 22,5 g, das sind 60 % d. Th. ;
Hydrobromid F = 242 C.

Claims

Ber. : Br. = 21, 25 % N = 3, 72 % Gef. : Br. = 21, 19 % N = 3, 64 % PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Morpho- linen der Formel I EMI3.1 in welcher A einen unsubstituierten oder substituierten Phenyl-oder Cycloalkylrest, Rl einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen, heterocyclischen, Acyloder Phenacylrest, R2, Rs und R4 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, hydroaromatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch aktive Verbindungen der Formel II EMI3.2 in der Rt'Wasserstoff oder Ri bedeutet, oder deren Salze einer Kondensation unterwirft und, falls man eine Verbindung der Formel II, bei der R,'= H ist,

verwendet hat, Ri mit Verbindungen der Formel (R) nX, worin X einen ein-oder zweiwertigen Rest einer Mineralsäure und n die Zahlen 1 bzw. 2 bedeuten, umsetzt und so Rt am Heterostickstoff einführt.

UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Morpholinderivate in Salze anorganischer oder organischer Säuren über- geführt werden.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mittels konzentrierter Schwefel-oder Salzsäure bewirkt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation mit verdünnten Säuren, vorzugsweise mit verdünnter Schwe felsäure, durch mehrstündiges Erhitzen am Rückfluss bewerkstelligt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als verdünnte Säure alkoholische Salzsäure verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen, am Heterostickstoff nicht substituierten Morpholinderivate mit Acyl-, Phenacyl-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroaryl-oder heterocyclischen Halogenverbindungen in Anwesenheit von Säureakzeptoren umsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor die basi scheAusgangsverbindung im tYberschuss, vorzugsweise in doppelt molarer Menge, verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureakzeptor eine andere Base, vorzugsweise Pyridin, verwendet.