CH355138A

CH355138A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Buttersäureamiden

Info

Publication number: CH355138A
Authority: CH
Inventors: Ingeborg Dr Hennig; Ott Heinrich
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1956-01-28
Filing date: 1957-01-26
Publication date: 1961-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Buttersäureamiden
Es wurden bereits basisch substituierte Buttersäureamide mit freier bzw. dimethylierter Aminogruppe vorgeschlagen, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.

Es wurde nun gefunden, dass man Verbindungen erhält, die als Arzneimittel von Bedeutung sind und beispielsweise gute antipyretische, antiphlogistische, analgetische bzw. sedative Eigenschaften aufweisen, wenn man a-Amino-S-oxy-buttersäureamide der Formel
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worin Ri Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höch- stens 4 Kohlenstoffatomen und R einen gegebenen- falls durch Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten, zwecks Substitution der a-Aminogruppe in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln mit Halogenwasserstoffsäureestern gesättigter oder unge sättigter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole umsetzt.

Als a-Amino-ss-oxy-buttersäureanilide, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : a-Amino-ss-oxy-butters äureanilid, a-Amino-/3-oxy-buttersäure-phenetidid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-anisidid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-methyl-p-phenetidid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-äthyl-p-phenetidid, ce-Amino-ss-oxy-buttersäure-m-anisidid, a-Amino-lS-oxy-buttersäure-N-isopropyl-anilid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-n-butyl-p-anisidid, a-Amino-SS-oxy-buttersäure-N-isobutyl-anilid, a-Amino-4-oxybuttersäure-o-anisidid, a-Amino-, B-oxy-buttersäure-N-propyl-p-phenetidid.

Als Halogenwasserstoffsäureester der genannten Art sind beispielsweise geeignet : Brom-äthan, 1-Brompropan, 2-Jod-propan, 1-Chlor-butan, 2-Brom-butan, 1-Brom-butan, 2-Brom-2-methyl-propan, 1 Jod- hexan, 2-Brom-hexan, Brom-cyclohexan, Benzylchlorid, 1-Brom-pentan, 2-Brom-2-methyl-butan, Allyl- bromid, Allyljodid, l-Brom-3-methyl-buten-(2).

Die Alkylierung mit Hilfe der Halogenwasserstoffsäureester gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole kann beispielsweise durch Erwärmen einer Mischung der beiden Komponenten vorgenommen werden, wobei man halogenwasserstoffbindende Mittel zusetzt. Als solche kommen beispielsweise in Frage : Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkali-oder Erdalkalicarbonate bzw.

-bicarbonate. Jedoch können auch tertiäre organische Basen, wie Dimethylanilin, TriÏthylamin oder Trimethylamin verwendet werden.

Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart von Losungsmitteln und verwendet als solche beispielsweise Wasser, niedere aliphatische Alkohole sowie verschieden zusammengesetzte Mischungen von Wasser und Alkoholen. In manchen FÏllen kann der Reaktionsablauf durch mehrstündiges Erwärmen auf mässig erhöhte Temperaturen, zweckmässig bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Bei Einsatz von niedrigmolekularen Halogenwasserstoffsäureestern kann es von Vorteil sein, das Erwärmen im Druckgefäss durchzuführen.

Die gewünschten Produkte können nach Ablauf der Reaktion durch Verdünnen des Reaktionsgemi sches mit Wasser oder durch Abkühlen direkt erhalten werden.

Führt die vorstehend beschriebene Arbeitsweise nur zu der Substitution eines Wasserstoffatoms der Aminogruppe, so kann gewünschtenfalls die vollständige Alkylierung der Aminogruppe in der gleichen Weise oder auch nach einer anderen Methode, beispielsweise mit Hilfe von Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd vorgenommen werden. Es gelingt auf diese Weise, auch zwei voneinander verschiedene Reste in die Aminogruppe einzuführen.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in die entsprechenden Salze berf hren. Als anorganische Säuren sind beispielsweise geeignet : Halogenwasserstoffsäu- ren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Oxyäthansulfon- säure, MaleinsÏure, Athylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure, SalicylsÏure und deren Derivate und Acetursäure.

Die Verfahrensprodukte sind als wertvolle Arzneimittel geeignet und zeichnen sich beispielsweise durch antiphlogistische, antipyretische sowie insbesondere durch analgetische Eigenschaften aus. Von besonderer Bedeutung für die Verwendung der Verbindungen als Pharmazeutika ist ihre im Vergleich zu bekannten Analgetika und Antipyretika, beispielsweise dem Acetyl-p-phenetidin, wesentlich geringere Toxizität.

Beispiel 1 a-Allylamino--oxy-buttersaure-p-phenetidid
23, 8 g a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetididX 4 g Natriumhydroxyd, 50 cm3 Wasser, 50 cm3 Athanol und 12, 1 g Allylbromid werden eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erwärmt, wobei ein neutrales Reaktionsgemisch resultiert. Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser und Abkühlen kristallisiert in guter Ausbeute das a-Allylamino-ss-oxy-buttersäure- p-phenetidid vom Schmelzpunkt 130 aus.

Beispiel 2 a-Benzylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid
23, 8 g a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid, 4 g Natriumhydroxyd, 100 cm3 Wasser, 12, 6 g Benzylchlorid und 100 cm3 Methanol werden 45 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Nach Be endigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit einem Gemisch aus Methylalkohol und Wasser im Verhältnis 1 : 1 und nach Umkristallisieren aus ¯thylalkohol erhält man in guter Ausbeute das a-Benzylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 169-170 .

Das erhaltene a-Benzylamino-ss-oxy-buttersäure- p-phenetidid wird zusammen mit 12 g Maleinsäure in 330 cm3 heissem Methylalkohol gelöst und nach dem Abfiltrieren mit 500 cm3 Äther versetzt. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das entstandene a-Benzylamino-Mss-oxy-buttersäure-p-phenetidid-ma- leinat bei 175-176 .

Beispiel 3 a-X4 llylamino-ss-oxy-buttersäure-N-methyl- p-phenetidid
50, 4 g a-AminO-ss-oxy-buttersäure-N-methyl-p- phenetidid, 8 g Natriumhydroxyd, 100 cm3 Wasser, 100 cm3 Alkohol und 24, 2 g Allylbromid werden zwei Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt, wobei ein neutrales Reaktionsgemisch entsteht.

Nach Abkühlen und Zugabe von 200 cm3 Wasser setzt sich ein 01 ab, das in Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 52, 2 g (89 % der Theorie) a-Allylamino-ss-oxybuttersäure-N-methyl-p-phenetidid als hellgelbes 01 erhalten.

Beispiel 4 a-A'thylamino--oxy-buttersdure-p-phenetidicl
50 g a-Amino-, 8-oxy-buttersäure-p-phenetidid werden mit 105 cm3 Äthylalkohol, 105 cm3 Wasser, 5, 9 g Calciumoxyd und 23 g Äthylbromid fünf Stunden im Druckgefäss auf 100 erhitzt.

Die neutrale Lösung wird mit Kohle filtriert, mit 25 % igem Ammoniak auf pH 8--9 gebracht und mit so viel Wasser versetzt, dass keine weitere Trübung mehr entsteht. Nach mehrfachem Ausschütteln mit Methylenchlorid wird die abgetrennte Methylenchloridlösung mehrfach mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Die Salzsäurelösung wird mit Kohle geklärt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, wobei sich ein bald erstarrendes 01 abscheidet. Nach Absaugen und Trocknen wird der Niederschlag aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei a-Äthylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phene- tidid vom Schmelzpunkt 128 erhalten wird.

Durch Zufügen der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure und von Äther bis zur beginnenden Trübung wird nach einigem Stehen das kristalline Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 125 erhalten.

Beispiel S a-n-Propylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetie
150 g a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid, 315 cm3 Äthylalkohol, 315 cm3 Wasser, 17, 65 g Calciumoxyd und 77, 5 g n-Propylbromid werden fünf Stunden im Druckgefäss auf etwa 100 erhitzt. Nach Filtrieren der neutralen Lösung mit Kohle wird mit Ammoniak auf pH 8-9 eingestellt und darauf mit so viel Wasser versetzt, bis keine weitere Trübung mehr erfolgt. Das bald erstarrende 01 wird nach Absaugen in 2n Salzsäure gelöst, mit Kohle filtriert und mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht. Die kristalline Base wird durch Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester gereinigt.

Es werden 112 g a-n-Propyl amino-4-oxy-buttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 108-110 erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids (dargestellt wie in Beispiel 4) liegt bei 76 bis 78 .

In analoger Weise werden aus 150 g &alpha;-Amino-¯- oxy-buttersäure-p-phenetidid und n-Butylbromid 110 g a-n-Butylamino-4-oxy-buttersäure-p-phenetidid erhalten, die nach Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester den Schmelzpunkt 106 zeigen. Durch Zufügen der berechneten Menge Maleinsäure, gelöst in der doppelten Menge Äthylalkohol und Äther, bis zur Trübung wird das Maleinat der Base vom Schmelzpunkt 141-143 erhalten.

In analoger Weise werden aus 150 g a-Amino A-oxy-buttersäure-p-phenetidid und Isoamylbromid, 130 g a-Isoamylamino-4-oxy-buttersäure-p-phenetidid erhalten, die durch Lösen in In Salzsäure, Klären mit Kohle und Ausfällen mit Natronlauge gereinigt werden. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester liegt der Schmelzpunkt bei 107-108 . Schmelzpunkt des Maleinats 140-141 .

Beispiel 6 &alpha;-(Isoamylenyl-amino)-¯-oxy-buttersÏure-p-phenetidid
100 g &alpha;-Amino-¯-oxy-buttersÏure-p-phenetidid werden mit 32 g 1-Brom-3-methyl-buten-(2) und 57 cm3 Äthylalkohol über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Umsetzung erfolgt auch bei zweistündigem Erhitzen auf dem Dampfbad. Die erhaltene klare Lösung wird in 3-4 1 Wasser eingerührt. Das schnell erstarrende Ol wird nach Absaugen mit überschüssiger In Salzsäure behandelt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Nach Filtrieren, Ausfällen mit Ammoniak und Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus Essigsäureäthylester wird das a-(Isoamylenyl-amino)-y5-oxy-buttersäure- p-phenetidid vom Schmelzpunkt 128 erhalten.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids 73 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Buttersäureamiden, dadurch gekennzeichnet, dal3 man a-Amino--oxy-buttersäureamide der Formel EMI3.1 worin Ri Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höch- stens 4 Kohlenstoffatomen und R2 einen gegebenenfalls durch Alkoxygruppen mit höchstens 4 Koh- lenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten, zwecks Substitution der a-Aminogruppe in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln mit Halo genwasserstoffsäureestem gesättigter oder ungesättig- ter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole behandelt.