Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Buttersäureamiden
Es wurden bereits basisch substituierte Buttersäureamide mit freier bzw. dimethylierter Aminogruppe vorgeschlagen, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.
Es wurde nun gefunden, dass man Verbindungen erhält, die als Arzneimittel von Bedeutung sind und beispielsweise gute antipyretische, antiphlogistische, analgetische bzw. sedative Eigenschaften aufweisen, wenn man a-Amino-S-oxy-buttersäureamide der Formel
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worin Ri Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höch- stens 4 Kohlenstoffatomen und R einen gegebenen- falls durch Alkoxygruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeuten, zwecks Substitution der a-Aminogruppe in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln mit Halogenwasserstoffsäureestern gesättigter oder unge sättigter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole umsetzt.
Als a-Amino-ss-oxy-buttersäureanilide, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : a-Amino-ss-oxy-butters äureanilid, a-Amino-/3-oxy-buttersäure-phenetidid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-anisidid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-methyl-p-phenetidid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-äthyl-p-phenetidid, ce-Amino-ss-oxy-buttersäure-m-anisidid, a-Amino-lS-oxy-buttersäure-N-isopropyl-anilid, a-Amino-ss-oxy-buttersäure-N-n-butyl-p-anisidid, a-Amino-SS-oxy-buttersäure-N-isobutyl-anilid, a-Amino-4-oxybuttersäure-o-anisidid, a-Amino-, B-oxy-buttersäure-N-propyl-p-phenetidid.
Als Halogenwasserstoffsäureester der genannten Art sind beispielsweise geeignet : Brom-äthan, 1-Brompropan, 2-Jod-propan, 1-Chlor-butan, 2-Brom-butan, 1-Brom-butan, 2-Brom-2-methyl-propan, 1 Jod- hexan, 2-Brom-hexan, Brom-cyclohexan, Benzylchlorid, 1-Brom-pentan, 2-Brom-2-methyl-butan, Allyl- bromid, Allyljodid, l-Brom-3-methyl-buten-(2).
Die Alkylierung mit Hilfe der Halogenwasserstoffsäureester gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole kann beispielsweise durch Erwärmen einer Mischung der beiden Komponenten vorgenommen werden, wobei man halogenwasserstoffbindende Mittel zusetzt. Als solche kommen beispielsweise in Frage : Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkali-oder Erdalkalicarbonate bzw.
-bicarbonate. Jedoch können auch tertiäre organische Basen, wie Dimethylanilin, TriÏthylamin oder Trimethylamin verwendet werden.
Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart von Losungsmitteln und verwendet als solche beispielsweise Wasser, niedere aliphatische Alkohole sowie verschieden zusammengesetzte Mischungen von Wasser und Alkoholen. In manchen FÏllen kann der Reaktionsablauf durch mehrstündiges Erwärmen auf mässig erhöhte Temperaturen, zweckmässig bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Bei Einsatz von niedrigmolekularen Halogenwasserstoffsäureestern kann es von Vorteil sein, das Erwärmen im Druckgefäss durchzuführen.
Die gewünschten Produkte können nach Ablauf der Reaktion durch Verdünnen des Reaktionsgemi sches mit Wasser oder durch Abkühlen direkt erhalten werden.
Führt die vorstehend beschriebene Arbeitsweise nur zu der Substitution eines Wasserstoffatoms der Aminogruppe, so kann gewünschtenfalls die vollständige Alkylierung der Aminogruppe in der gleichen Weise oder auch nach einer anderen Methode, beispielsweise mit Hilfe von Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd vorgenommen werden. Es gelingt auf diese Weise, auch zwei voneinander verschiedene Reste in die Aminogruppe einzuführen.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Verbindungen lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in die entsprechenden Salze berf hren. Als anorganische Säuren sind beispielsweise geeignet : Halogenwasserstoffsäu- ren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt : Ameisensäure, Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Oxyäthansulfon- säure, MaleinsÏure, Athylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure, SalicylsÏure und deren Derivate und Acetursäure.
Die Verfahrensprodukte sind als wertvolle Arzneimittel geeignet und zeichnen sich beispielsweise durch antiphlogistische, antipyretische sowie insbesondere durch analgetische Eigenschaften aus. Von besonderer Bedeutung für die Verwendung der Verbindungen als Pharmazeutika ist ihre im Vergleich zu bekannten Analgetika und Antipyretika, beispielsweise dem Acetyl-p-phenetidin, wesentlich geringere Toxizität.
Beispiel 1 a-Allylamino--oxy-buttersaure-p-phenetidid
23, 8 g a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetididX 4 g Natriumhydroxyd, 50 cm3 Wasser, 50 cm3 Athanol und 12, 1 g Allylbromid werden eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erwärmt, wobei ein neutrales Reaktionsgemisch resultiert. Nach Zugabe von 100 cm3 Wasser und Abkühlen kristallisiert in guter Ausbeute das a-Allylamino-ss-oxy-buttersäure- p-phenetidid vom Schmelzpunkt 130 aus.
Beispiel 2 a-Benzylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid
23, 8 g a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid, 4 g Natriumhydroxyd, 100 cm3 Wasser, 12, 6 g Benzylchlorid und 100 cm3 Methanol werden 45 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Nach Be endigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen mit einem Gemisch aus Methylalkohol und Wasser im Verhältnis 1 : 1 und nach Umkristallisieren aus ¯thylalkohol erhält man in guter Ausbeute das a-Benzylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 169-170 .
Das erhaltene a-Benzylamino-ss-oxy-buttersäure- p-phenetidid wird zusammen mit 12 g Maleinsäure in 330 cm3 heissem Methylalkohol gelöst und nach dem Abfiltrieren mit 500 cm3 Äther versetzt. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das entstandene a-Benzylamino-Mss-oxy-buttersäure-p-phenetidid-ma- leinat bei 175-176 .
Beispiel 3 a-X4 llylamino-ss-oxy-buttersäure-N-methyl- p-phenetidid
50, 4 g a-AminO-ss-oxy-buttersäure-N-methyl-p- phenetidid, 8 g Natriumhydroxyd, 100 cm3 Wasser, 100 cm3 Alkohol und 24, 2 g Allylbromid werden zwei Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt, wobei ein neutrales Reaktionsgemisch entsteht.
Nach Abkühlen und Zugabe von 200 cm3 Wasser setzt sich ein 01 ab, das in Methylenchlorid aufgenommen wird. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 52, 2 g (89 % der Theorie) a-Allylamino-ss-oxybuttersäure-N-methyl-p-phenetidid als hellgelbes 01 erhalten.
Beispiel 4 a-A'thylamino--oxy-buttersdure-p-phenetidicl
50 g a-Amino-, 8-oxy-buttersäure-p-phenetidid werden mit 105 cm3 Äthylalkohol, 105 cm3 Wasser, 5, 9 g Calciumoxyd und 23 g Äthylbromid fünf Stunden im Druckgefäss auf 100 erhitzt.
Die neutrale Lösung wird mit Kohle filtriert, mit 25 % igem Ammoniak auf pH 8--9 gebracht und mit so viel Wasser versetzt, dass keine weitere Trübung mehr entsteht. Nach mehrfachem Ausschütteln mit Methylenchlorid wird die abgetrennte Methylenchloridlösung mehrfach mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt. Die Salzsäurelösung wird mit Kohle geklärt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, wobei sich ein bald erstarrendes 01 abscheidet. Nach Absaugen und Trocknen wird der Niederschlag aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei a-Äthylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phene- tidid vom Schmelzpunkt 128 erhalten wird.
Durch Zufügen der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure und von Äther bis zur beginnenden Trübung wird nach einigem Stehen das kristalline Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 125 erhalten.
Beispiel S a-n-Propylamino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetie
150 g a-Amino-ss-oxy-buttersäure-p-phenetidid, 315 cm3 Äthylalkohol, 315 cm3 Wasser, 17, 65 g Calciumoxyd und 77, 5 g n-Propylbromid werden fünf Stunden im Druckgefäss auf etwa 100 erhitzt. Nach Filtrieren der neutralen Lösung mit Kohle wird mit Ammoniak auf pH 8-9 eingestellt und darauf mit so viel Wasser versetzt, bis keine weitere Trübung mehr erfolgt. Das bald erstarrende 01 wird nach Absaugen in 2n Salzsäure gelöst, mit Kohle filtriert und mit 2n Natronlauge alkalisch gemacht. Die kristalline Base wird durch Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester gereinigt.
Es werden 112 g a-n-Propyl amino-4-oxy-buttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 108-110 erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids (dargestellt wie in Beispiel 4) liegt bei 76 bis 78 .
In analoger Weise werden aus 150 g α-Amino-¯- oxy-buttersäure-p-phenetidid und n-Butylbromid 110 g a-n-Butylamino-4-oxy-buttersäure-p-phenetidid erhalten, die nach Umkristallisieren aus Essigsäure- äthylester den Schmelzpunkt 106 zeigen. Durch Zufügen der berechneten Menge Maleinsäure, gelöst in der doppelten Menge Äthylalkohol und Äther, bis zur Trübung wird das Maleinat der Base vom Schmelzpunkt 141-143 erhalten.
In analoger Weise werden aus 150 g a-Amino A-oxy-buttersäure-p-phenetidid und Isoamylbromid, 130 g a-Isoamylamino-4-oxy-buttersäure-p-phenetidid erhalten, die durch Lösen in In Salzsäure, Klären mit Kohle und Ausfällen mit Natronlauge gereinigt werden. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester liegt der Schmelzpunkt bei 107-108 . Schmelzpunkt des Maleinats 140-141 .
Beispiel 6 α-(Isoamylenyl-amino)-¯-oxy-buttersÏure-p-phenetidid
100 g α-Amino-¯-oxy-buttersÏure-p-phenetidid werden mit 32 g 1-Brom-3-methyl-buten-(2) und 57 cm3 Äthylalkohol über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Umsetzung erfolgt auch bei zweistündigem Erhitzen auf dem Dampfbad. Die erhaltene klare Lösung wird in 3-4 1 Wasser eingerührt. Das schnell erstarrende Ol wird nach Absaugen mit überschüssiger In Salzsäure behandelt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Nach Filtrieren, Ausfällen mit Ammoniak und Umkristallisieren des erhaltenen Niederschlages aus Essigsäureäthylester wird das a-(Isoamylenyl-amino)-y5-oxy-buttersäure- p-phenetidid vom Schmelzpunkt 128 erhalten.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids 73 .
Process for the preparation of basic substituted butyric acid amides
Basically substituted butyric acid amides with free or dimethylated amino groups have already been proposed, which are distinguished by valuable pharmacological properties.
It has now been found that compounds which are important as medicaments and, for example, have good antipyretic, antiphlogistic, analgesic or sedative properties, are obtained if α-amino-S-oxy-butyric acid amides of the formula
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where Ri is hydrogen or an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms and R is a phenyl radical optionally substituted by alkoxy groups with a maximum of 4 carbon atoms, for the purpose of substituting the a-amino group in the presence of hydrogen halide binding agents with hydrogen halide esters of saturated or unsaturated, aliphatic or araliphatic alcohols implements.
As a-amino-ss-oxy-butyric anilides, as they come into question as starting materials according to the method according to the invention, there may be mentioned, for example: a-amino-ss-oxy-butyric anilide, a-amino / 3-oxy-butyric acid -phenetidid, a-amino-ss-oxy-butyric acid-p-anisidide, a-amino-ss-oxy-butyric acid-N-methyl-p-phenetidide, a-amino-ss-oxy-butyric acid-N-ethyl-p -phenetidide, ce-amino-ss-oxy-butyric acid-m-anisidide, a-amino-lS-oxy-butyric acid-N-isopropyl-anilide, a-amino-ss-oxy-butyric acid-Nn-butyl-p-anisidide , a-Amino-SS-oxy-butyric acid-N-isobutyl-anilide, a-amino-4-oxybutyric acid-o-anisidide, a-amino-, B-oxy-butyric acid-N-propyl-p-phenetidide.
Examples of suitable hydrohalic acid esters of the type mentioned are: bromoethane, 1-bromopropane, 2-iodopropane, 1-chloro-butane, 2-bromobutane, 1-bromobutane, 2-bromo-2-methylpropane , 1 iodo-hexane, 2-bromo-hexane, bromo-cyclohexane, benzyl chloride, 1-bromo-pentane, 2-bromo-2-methyl-butane, allyl bromide, allyl iodide, 1-bromo-3-methyl-butene (2).
The alkylation with the aid of the hydrohalic acid esters of saturated or unsaturated, aliphatic or araliphatic alcohols can be carried out, for example, by heating a mixture of the two components, with the addition of agents which bind hydrogen halides. Examples of these are: alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali or alkaline earth metal carbonates or
-bicarbonates. However, tertiary organic bases such as dimethylaniline, triethylamine or trimethylamine can also be used.
It is advantageous to work in the presence of solvents and use as such, for example, water, lower aliphatic alcohols and mixtures of water and alcohols of different compositions. In some cases the course of the reaction can be accelerated by heating for several hours at moderately elevated temperatures, expediently up to the boiling point of the solvent used. When using low-molecular hydrohalic acid esters, it can be advantageous to carry out the heating in a pressure vessel.
The desired products can be obtained directly after the reaction has ended by diluting the reaction mixture with water or by cooling.
If the procedure described above only leads to the substitution of a hydrogen atom of the amino group, complete alkylation of the amino group can, if desired, be carried out in the same way or by another method, for example with the aid of formaldehyde in the presence of formic acid or by catalytic hydrogenation in the presence of formaldehyde be made. It is possible in this way to introduce two different radicals into the amino group.
The compounds obtained by the process according to the invention can be converted into the corresponding salts with the aid of inorganic or organic acids. Examples of suitable inorganic acids are: hydrohalic acids, such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, amidosulfonic acid. Examples of organic acids are: formic acid, acetic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, oxyethanesulfonic acid, maleic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, salicylic acid and their derivatives and aceturic acid.
The products of the process are suitable as valuable medicaments and are characterized, for example, by anti-inflammatory, anti-pyretic and, in particular, analgesic properties. Of particular importance for the use of the compounds as pharmaceuticals is their significantly lower toxicity compared to known analgesics and antipyretics, for example acetyl-p-phenetidine.
Example 1 a-Allylamino-oxy-butyric acid-p-phenetidide
23.8 g of a-amino-ss-oxy-butyric acid-p-phenetididX 4 g of sodium hydroxide, 50 cm3 of water, 50 cm3 of ethanol and 12.1 g of allyl bromide are refluxed on the steam bath for one hour, resulting in a neutral reaction mixture. After adding 100 cm3 of water and cooling, the α-allylamino-ss-oxy-butyric acid-p-phenetidide crystallizes in good yield with a melting point of 130.
Example 2 a-Benzylamino-ss-oxy-butyric acid-p-phenetidide
23.8 g of a-amino-ss-oxy-butyric acid-p-phenetidide, 4 g of sodium hydroxide, 100 cm3 of water, 12.6 g of benzyl chloride and 100 cm3 of methanol are refluxed for 45 minutes on the steam bath. When the reaction has ended, the reaction mixture is cooled and the precipitate is filtered off with suction. After washing with a mixture of methyl alcohol and water in a ratio of 1: 1 and recrystallization from ethyl alcohol, a-benzylamino-s-oxy-butyric acid-p-phenetidide with a melting point of 169-170 is obtained in good yield.
The obtained a-benzylamino-ss-oxy-butyric acid-p-phenetidide is dissolved together with 12 g of maleic acid in 330 cm3 of hot methyl alcohol and, after filtering off, 500 cm3 of ether are added. After recrystallization from water, the α-benzylamino-Mss-oxy-butyric acid-p-phenetidide-maleinate formed melts at 175-176.
Example 3 a-X4 llylamino-ss-oxy-butyric acid-N-methyl-p-phenetidide
50.4 g of a-aminO-ss-oxy-butyric acid-N-methyl-p-phenetidide, 8 g of sodium hydroxide, 100 cm3 of water, 100 cm3 of alcohol and 24.2 g of allyl bromide are refluxed for two hours on the steam bath, with a neutral reaction mixture is formed.
After cooling and the addition of 200 cm3 of water, an oil separates out and is taken up in methylene chloride. After drying and distilling off the solvent, 52.2 g (89% of theory) of a-allylamino-ss-oxybutyric acid-N-methyl-p-phenetidide are obtained as a light yellow oil.
Example 4 a-Ethylamino-oxy-buttersdure-p-phenetidicl
50 g of a-amino-, 8-oxy-butyric acid-p-phenetidide are heated to 100 for five hours in a pressure vessel with 105 cm3 of ethyl alcohol, 105 cm3 of water, 5.9 g of calcium oxide and 23 g of ethyl bromide.
The neutral solution is filtered with charcoal, brought to pH 8-9 with 25% ammonia and mixed with enough water that no further turbidity occurs. After shaking several times with methylene chloride, the separated methylene chloride solution is extracted several times with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid solution is clarified with charcoal and made alkaline with concentrated ammonia, whereby an oil that soon solidifies is deposited. After filtration with suction and drying, the precipitate is recrystallized from ethyl acetate, a-ethylamino-ß-oxy-butyric acid-p-phenidide having a melting point of 128 being obtained.
By adding the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid and ether until the onset of turbidity, the crystalline hydrochloride with a melting point of 125 is obtained after standing for a while.
Example S a-n-propylamino-ss-oxy-butyric acid-p-phenetie
150 g of a-amino-ss-oxy-butyric acid-p-phenetidide, 315 cm3 of ethyl alcohol, 315 cm3 of water, 17.65 g calcium oxide and 77.5 g n-propyl bromide are heated to about 100 for five hours in a pressure vessel. After filtering the neutral solution with charcoal, ammonia is used to adjust the pH to 8-9, and then enough water is added until there is no further cloudiness. The oil, which soon solidifies, is dissolved in 2N hydrochloric acid after suction, filtered with charcoal and made alkaline with 2N sodium hydroxide solution. The crystalline base is purified by recrystallization from ethyl acetate.
112 g of a-n-propyl amino-4-oxy-butyric acid-p-phenetidide with a melting point of 108-110 are obtained. The melting point of the hydrochloride (shown as in Example 4) is 76 to 78.
In an analogous manner, from 150 g of α-amino-¯-oxy-butyric acid-p-phenetidide and n-butyl bromide 110 g of an-butylamino-4-oxy-butyric acid-p-phenetidide are obtained, which after recrystallization from ethyl acetate Show melting point 106. By adding the calculated amount of maleic acid, dissolved in twice the amount of ethyl alcohol and ether, until it becomes cloudy, the maleate of the base is obtained with a melting point of 141-143.
In an analogous manner, from 150 g of a-amino A-oxy-butyric acid-p-phenetidide and isoamyl bromide, 130 g of a-isoamylamino-4-oxy-butyric acid-p-phenetidide are obtained, which by dissolving in hydrochloric acid, clarifying with coal and Precipitates can be cleaned with caustic soda. After recrystallization from ethyl acetate, the melting point is 107-108. Melting point of the maleate 140-141.
Example 6 α- (Isoamylenyl-amino) -¯-oxy-butyric acid-p-phenetidide
100 g of α-amino-¯-oxy-butyric acid-p-phenetidide are left to stand overnight at room temperature with 32 g of 1-bromo-3-methyl-butene (2) and 57 cm3 of ethyl alcohol. The reaction also takes place when heated for two hours on the steam bath. The clear solution obtained is stirred into 3-4 liters of water. The oil, which solidifies rapidly, is treated with excess 1N hydrochloric acid after suctioning off until complete dissolution has occurred. After filtration, precipitation with ammonia and recrystallization of the resulting precipitate from ethyl acetate, a- (isoamylenyl-amino) -y5-oxy-butyric acid-p-phenetidide with a melting point of 128 is obtained.
Melting point of the hydrochloride 73.