CH355784A

CH355784A - Verfahren zur Herstellung von 1,1-diphenyl-3-diisopropylamino-propan

Info

Publication number: CH355784A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Janssen; Karel Dr De Jongh David
Original assignee: Nl Combinatie Chem Ind; Lab Pharmaceutica Dr C Janssen
Priority date: 1955-11-15
Filing date: 1956-10-22
Publication date: 1961-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von 1, 1-Diphenyl-3-diisopropylamino-propan
Es ist allgemein bekannt, dass 1, 1-Diphenyl-3- dialkylamino-propane auf Nerven und auf Muskeln wirkende, krampflösende Mittel sind. Verschiedene dieser Verbindungen sind in der Literatur beschrieben [siehe z. B. Sander, Arzneimittel Forsch. 4,183,257, 375 (1954)]. Aus dieser Literatur geht hervor, dass die tertiären und quaternären Salze des 1, 1-Diphenyl- 3-piperidino-propans wirksamer und weniger giftig als die l, l-Diphenyl-3-dialkylamino-propane sind, die auf Nerven und Muskeln krampflösend wirken [siehe z. B. Schaumann, Medizin u. Chem. 4,229 (1942), Kleiderer u. a., BJOS Rapport Nr. P.

B.-981 (1945) und White, Green und Hudson, Brit. J. Pharmacol. 6, 560 (1951)]. Darüber hinaus schlugen alle Bemühungen, die Wirksamkeit durch Verzweigen, Verlängern oder Verkürzen der Propankette zu steigern, völlig fehl [siehe Lands, J. Pharmacol. exptl. Ther. 102,
219 (1951), Ruddy und andere, J. Am. Chem. Soc.

72,718 (1950) und 73,4096 (1951), Benoit Compt. rend. 232,1252 (1951)].

Es hat sich gezeigt, dass die Salze des 1, 1-Di- phenyl-3-diisopropylamino-propans mit nichtgiftigen Anionen, die bis jetzt noch nicht in der Literatur beschrieben worden sind, wirksamere und weniger giftige, auf Nerven und Muskeln krampflösend wirkende Mittel sind als die Salze des 1, 1-Diphenyl-3-piperidino- propans, die bisher als die wirksamsten Verbindungen galten.

Dies wird durch die folgende Tabelle noch weiter erläutert werden.

1, 1-Diphenyl-3- 1, 1-Diphenyl-3- piperidino-propan diisopropylamino als Salz mit proPan als Salz mit
HCI | CH3J HCI | CH3J Toxizität : LDso in mg/kg 30 30 intravenös (Maus) per os (Maus) 270-320 Baryolytische Wirkung auf isolierten Darm 2 < 1 6 < 1 des Kaninchens (Papaverin =1) Atropinwirkung auf isolierten Darm des 1 3 2,5 30
Kaninchens (Acetylcholin-Spasmus) (Atropin = 100) Mydriasis (intraperitoneal bei der Maus) 0,5 4,5 1,0 9 Antinikotinwirkung bei Mäusen in mg/kg 40-20-
Wie bereits in der Tabelle angegeben ist, wurde weiterhin festgestellt, dass die Säuresalze mit ungiftigen Anionen eine Antinikotin-Wirkung zeigen.

In dieser Beziehung ist die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung auch wirksamer als die bekannten 1, 1-Diphenyl-3-dialkylamino-propane.

Die Salze aus 1, 1-Diphenyl-3-diisopropylamino- propan mit Säuren, die nichtgiftige Anionen enthalten, können zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung angewendet werden, während solche Salze ebenso wie die quaternären Methylhalogenide dieser Base als Ersatz für Atropin und/oder Papaverin verwendet werden können.

Das 1, 1-Diphenyl-3-diisopropylamino-propan kann nach vielen Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind, hergestellt werden. So kann es durch eine Eisleb-Kondensation aus Diphenylmethan und 1-Halogen-2-diisopropylamino-äthan oder durch Reaktion von 1, 1-Diphenyl-3-halogen-propan und Diisopropylamin, oder aber durch Reduktion von 1,1 Diphenyl-3-diisopropylamino-propanol-1 mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in Eisessig oder durch Dehydratisation dieses Propanols und katalytische Hydrierung des erhaltenen Propylens hergestellt werden.

Wenn man von dem a, a-Diphenyl-y- diisopropylamino-butyronitril ausgeht, kann es durch Verseifung dieses Nitrils zur Säure und durch Abspaltung von Kohlendioxyd durch thermische Zersetzung hergestellt werden.

Es wurde nun gefunden, dal3 man 1,1-Diphenyl3-diisopropylamino-propan leicht durch Abspalten der Nitrilgruppe aus a, a-Diphenyl-y-diisopropylamino-butyronitril erhalten kann.

Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfah- ren zur Herstellung von 1, 1-Diphenyl-3-diisopropyl- amino-propan, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lösung von a, a-Diphenyl-y-diisopropylamino-butyronitril in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit einer die Nitrilgruppe abspaltenden Substanz erhitzt.

Die Säuresalze von 1, 1-Diphenyl-3-diisopropyl- amino-propan können dadurch erhalten werden, dal3 man das 1, 1-Diphenyl-3-diisopropylamino-propan mit einer ein nichttoxisches Anion enthaltenden Säure, z. B.

Salzsäure, in einem Medium, welches das gebildete Salz nicht löst, zur Reaktion bringt. Als Nitrilgruppe abspaltende Substanz kommen beispielsweise Natriumamid oder ein Alkylmagnesiumhalogenid in Frage.

Beispiel
Eine kräftig umgerührte Suspension von 0,2 bis 1 Mol Natriumamid in 200 cms Xylol, in welchem 0,1 Mol a, a-Diphenyl-y-diisopropylamino-butyronitril gelöst worden waren, wurde 12 Stunden lang gekocht. Danach wurde der Uberschuss an Natriumamid mit Wasser zersetzt ; die Xylolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Dieser saure Extrakt wurde mit konzentrierter Lauge stark alkalisch gemacht, und die abgetrennte Base wurde mit Ather extrahiert. Der Ather wurde nach dem Trocknen abgedampft und das 1,1 Diphenyl-3-diisopropylamino-propan wurde im Vakuum destilliert. Aus dem erhaltenen Öl können einige Säuresalze bzw. quaternäre Salze durch Zwischenreaktion mit geeigneten Säuren oder Alkylhalogeniden oder anderen Alkylestern hergestellt werden.

Das salzsaure Salz (C21H29N HCl) hat einen Schmelzpunkt von 171 C (Thiele-Methode), das Methyljodid (C2tH29N einen Schmelzpunkt von 186 C unter Zersetzung. Das Ultraviolett-Spektrum in Isopropanol beider Salze zeigt 3 Maxima und 3 Minima, bei 254,259,5 und entsprechend bei 268,8 und 240,5, 256 und 267,5 m, u. Die molare Auslöschung bei 259,5 mu beträgt 450 10.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von l, l-Diphenyl-3diisopropylamino-propan aus a, a-Diphenyl-y-diisopropylamino-butyronitril, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung von a, a-Diphenyl-y-diisopropyl- amino-butyronitril in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit einer die Nitrilgruppe abspaltenden Substanz erhitzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als die Nitrilgruppe abspaltende Substanz Natriumamid verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das 1, 1-Diphenyl-3-diisopropyl- amino-propan mit einer ein nichttoxisches Anion enthaltenden Säure, z. B. Salzsäure, in einem Medium, welches das gebildete Salz nicht löst, zur Reaktion gebracht wird.