CH356117A

CH356117A - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd

Info

Publication number: CH356117A
Authority: CH
Inventors: Leland Fletcher George
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1954-04-22
Filing date: 1955-04-21
Publication date: 1961-08-15
Also published as: FR356117A

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd Der Vitamin-A-Aldehyd ist eine wertvolle Ver bindung zur Gewinnung von synthetischem Vitamin A. Er besitzt selbst eine hohe Vitamin-A-Wirksam- keit. Er lässt sich z.

B. durch Reduktion nach Meer- wein-Ponndorf mit Aluminiumalkoholat und Alkohol oder durch Reduktion mit einem in Äther löslichen Metallhydrid leicht zu, Vitamin-A-Alkohol reduzie ren.

Bei der Synthese des Vitamins A mittels der Reformatsky- oder der Grignardreaktion ergeben sich als Zwischenprodukte Hydroxyverbindungen, die zur Überführung in Vitamin A dehydratisiert werden müssen. Diese Wasserabspaltung ist jedoch gewöhn lich mit einer teilweisen Isomerisation verbunden, so dass nur ein Teil der Hydroxyverbindungen in das gewünschte Vitamin A übergeführt wird.

Unter den in Betracht kommenden Zwischenpro dukten für Vitamin A sind die durch Wasserab spaltung in Vitamin-A-Acetale überführbaren Vit- amin-A-Acetal-Derivate, die nachstehend der Kürze halber als Hydroxy-vitamin-A-Acetale bezeichnet werden, und die das Kohlenstoffskelett des Vitamins
EMI0001.0027
worin R eine Alkylgruppe darstellt, oder die 3-Hyd'roxyverbindung der Formel
EMI0001.0030
A aufweisen (vgl.

Verb. I-III), besonders wertvoll, da sie leicht und in guter Ausbeute auf verschiedenen Wegen hergestellt werden können. Als Hydroxy- vitamin-A-Acetale seien die Monohydroxy-vitamin- A-Acetale (vgl. Verb. II und III) und die Dihydroxy- vitamin A-Acetale (vgl. Verb. I) genannt. Letztere werden im folgenden als Vitamin-A-Acetal-diole be zeichnet.

Es kommen sowohl zyklische als auch offene Acetale in Betracht.

Gegenstand des Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Aldehyd, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein durch Abspaltung von Wasser und Umlagerung von Doppelbindungen so wie durch Hydrolyse der Ace-talgruppe in Vitamin- A-Aldehyd überführbares Acetal eines Vitamin-A- Aldehyd-Derivates in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das mindestens eine Spur Wasser enthält, mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt wird.

Als Ausgangsstoffe kommen in Frage: Das 3,6-Diol der Formel oder die 7 Hydroxyverbindung der Formel
EMI0002.0002
Die Verbindung I ist leicht herstellbar, indem man ein Di-alkyl-acetal des ss-Keto-butyraldehyds mit Natriumacetylid in flüssigem Ammoniak um setzt, das erhaltene Produkt einer Grignard-Reaktion mit dem 4-(2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-1'-yl-1')- 2-methyl-buten-2-al unterwirft und das Konden sationsprodukt teilweise hydriert.

Dabei entsteht das entsprechende 3,6-Diol, also die Verbindung 1.

Die Verbindung 1I kann wie folgt hergestellt werden: ss-Ionon wird in Gegenwart von Zink mit Propargylbromid kondensiert. Es entsteht das ent sprechende Propinylcarbinol, das anschliessend mit Chlorwasserstoff in Methylalkohol dehydratisiert wird. Ein erheblicher Teil der Dehydratation voll zieht sich derart, dass der Ringwasserstoff am C-3' abgespalten wird- und sich die entsprechende Cyclo- hexen-2'-yliden-1'-Verbindung bildet.

Diese wird dann mittels einer Grignard-Reaktion mit einem Di- alkyl-acetal von ss=Keto-butyraldehyd kondensiert. Das entstehende Kondensationsprodukt wird dann zwecks Reduktion der Acetylen-Bindung zu einer Olefin-Bindung mit einem molaren Äquivalentwasser- stoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators partiell reduziert. Es wird dabei die Verbindung 1I erhalten.

EMI0002.0029

Halogenwasserstoffsäure <SEP> und <SEP> Lösungsmittel
<tb> T
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> oder
<tb> Halogenierter <SEP> Kohlenwasserstoff
<tb> H,C\/CH3 <SEP> CH, <SEP> CH,
<tb> -1/ <SEP> \#i-CH2=CH-C=CH-CH=CH-C=CH2-CHO
<tb> \,z-CH3 Eine Ausführungsform der Erfindung besteht darin, das Hydroxy-vitamin-A-Acetal mit einer Halogenwasserstoffsäure in Gegenwart eines organi schen, mindestens eine Spur Wasser enthaltenden Lösungsmittels zu behandeln,

in dem die Ausgangs stoffe wenigstens teilweise und die Reaktionspro dukte und alle Zwischenprodukte vollständig löslich sind. Der Grund, warum die Reaktion unter diesen Bedingungen ohne Bildung von unerwünschten Iso- meren oder Nebenprodukten verläuft, ist noch nicht klar erkannt.

Es hat sich gezeigt, dass die Reaktion im ge wünschten Sinne und rasch verläuft, wenn das Re aktionsmedium homogen ist, insbesondere wenn keine wässerige Phase zugegen ist, in welcher sich die Halogenwasserstoffsäure anreichern könnte.

Im Die Verbindung111 kann gewonnen werden, wenn man Propargylbromid mit einem Di-alkyl- acetal des ss-Keto-butyraldehyds in Gegenwart von Zink kondensiert, das entstandene Kondensations produkt dehydratisiert, das dehydratisierte Produkt einer Grignard-Reaktion mit ss-Ionon unterwirft und die Acetylen-Bindung teilweise hydriert. Das Ergeb nis ist die Verbindung111.

Die Hydroxy-vitamin-A-Acetale entbehren weit gehend der biologischen Vitamin-A-Aktivität, sie be sitzen aber das Kohlenstoffskelett des Vitamins A. Zur Überführung in Vitamin-A-aldehyd ist es not wendig, die Hydroxy-vitamin-A-Acetale zu hydro- lysieren, zu dehydratisieren, und die Doppelbindun gen umzulagern,

was gewöhnlich zur Bildung er heblicher Mengen an Cyclohexen-2'-yliden--1'-iso- meren des Vitamins A führt. Bei dem Verfahren gemäss der Erfindung vollzieht sich die Dehydrata- tion, die Umlagerung und die Hydrolyse der Acetat gruppe in einem einzigen Verfahrensschritt. Der genaue Reaktionsmechanismus ist nicht bekannt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann folgen dermassen dargestellt werden: Verlauf der Reaktion wird dem Reaktionsmedium Wasser durch die Dehydratation des Hydroxy-vit- amin-A-Acetals zugeführt. Das Lösungsmittel kann so viel Wasser enthalten, dass das Hydroxy-vitamin- A-Acetal nicht ausgefällt wird und sich keine wäs serige Phase bildet. Überschüssige Mengen an Was ser können oft dadurch mit der Reaktionslösung homogenisiert werden, dass man sie rührt oder ähn lich behandelt. Sie schaden dann nicht.

Sogar solche Mengen, die eine wässerige Phase bilden können, sind nicht unbedingt zu verwerfen, wenn man dafür Sorge trägt, d'ass die erforderliche Säurekonzentration in dem Lösungsmittel oder in der Reaktionsphase des Gemisches aufrechterhalten wird.

Als Halogenwasserstoffsäure kann man z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwenden. Die Säure kann dem Reaktionsgemisch in Form einer Lösung oder als Gas, also als Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jod- wasserstoff, zugefügt werden. Sie kann auch in situ ge bildet werden, indem man eine halogenhaltige Säure, aus welcher sich unter den Reaktionsbedingungen Halogenwasserstoff abspalten kann, beispielsweise Tri- chloressigsäure, zusetzt.

Die Säurekonzentration beträgt zweckmässig mehr als 0,02 Gewichtsprozent, berech net auf das Gewicht des Hyd'roxy-vitamin-A-Acetals, vorteilhaft wenigstens 0,2 Gewichtsprozent. Jede be liebige Säurekonzentration von diesen Minimalmen- gen an aufwärts bis zur Löslichkeitsgrenze der Säure im Lösungsmittel kann angewendet werden, ohne dass dadurch die Reaktion ungünstig beeinflusst wird. Dies steht in vollkommenem Gegensatz zu den wäs serigen Systemen, in denen hohe Säurekonzentra tionen die Vitamin-A-Derivate zersetzen.

Als organisches Lösungsmittel kann jedes benutzt werden, welches sowohl die Säure als auch das Hydroxy-vitamin-A-Acetal sowie das Endprodukt und die Zwischenprodukte der Reaktion löst. Ge eignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Paraffin kohlenwasserstoffe eignen sich nicht.

Zu den beson ders wirksamen Lösungsmittel gehören die Ketone,, wie Methyläthylketon und Diäthylketon, die Alko hole, wie Isopropylalkohol, die halogenierten niedri gen Alkane, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Trichloräthan, aber auch Äther, wie Diäthyl- äther. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge benutzt, die wenigstens das gleiche Gewicht hat wie das Hydroxy-vitamin-A-Acetal. Es kann aber wünschenswert sein, ein Vielfaches dieser Menge an zuwenden,

beispielsweise das 5- bis 100fache vom Gewicht des Hydroxy-vitamin-A-Acetals. Eine obere Grenze wird bloss durch praktische Erwägungen in bezug auf Volumen und Ausbeute an Reaktionspro dukt gesetzt.

Die Umsetzung wird zweckmässig bei Tempera turen unter 200 C ausgeführt. Die Umsetzung kann unter günstigen Bedingungen in einigen Minuten beendet sein und unter weniger günstigen Verhält nissen mehrere Stunden in Anspruch nehmen. Im allgemeinen wird man bei einer Steigerung der Tem peratur die Säurekonzentration herabsetzen, um Nebenreaktionen zu vermeiden.

Die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck und bei Rückflusstemperatur der Reaktionsphase oder tiefer ausgeführt werden. Man kann ebenso in einem geschlossenen Gefäss bei Temperaturen über dem normalen Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt, das in vorzüglicher Ausbeute er halten wird, in bekannter Weise aus dem Reaktions gemisch abgetrennt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand, der den Aldehyd ent hält, in der üblichen Weise durch Waschung oder Extraktion aufgearbeitet.

Das Produkt kann weiter- hin durch Destillation oder Chromatographie gerei nigt werden, falls es erwünscht ist.

Diese Ausführungsform der Erfindung liefert den Vitamin-A-Aldehyd in hoher Ausbeute, ohne merk liche Bildung von Isomerisations- und anderen Ne benprodukten. Dies ist wahrscheinlich wenigstens teilweise dem Umstand zuzuschreiben, dass die Hydrolyse der Acetalgruppe und die Dehydratation zur Entfernung der Hydroxylgruppe oder -grup- pen gleichzeitig eintreten, möglicherweise unter Bil dung von Zwischenprodukten.

Die Annahme, dass die Umwandlung wahrscheinlich nach einem kom plexen Reaktionsmechanismus verläuft, wird durch die Ausfällung von Substanzen unbekannter Zusam mensetzung nahegelegt, wenn man Paraffinkohlen wasserstoff verwendet, wobei die Reaktion nicht zum Vitamin-A-Aldehyd führt. Sie wird ferner durch die Tatsache bestätigt, dass andere Säuren als Halo genwasserstoffsäuren, wie Schwefelsäure oder Essig säure, von denen man erwarten sollte, dass sie ent weder die Hydrolyse oder die Dehydiatation hervor rufen, unwirksam sind.

Bei einer anderen Ausführungsform der Erfin dung wird das Hydroxy-vitamin-A-Acetal mit einem durch Wasser hydrolysierbaren, halogenierten Koh lenwasserstoff behandelt, zweckmässig in homogener Phase und bei erhöhter Temperatur, jedoch unter halb der Zersetzungstemperatur des Hydroxy-vit- amin-A-Acetals. Wiewohl auch hier die genauen Gründe für die Umwandlung nicht erkannt sind, kann doch angenommen werden, d:ass sie eine Funk tion der geregelten Hydrolyse des halogenierten Koh lenwasserstoffs, durch das Wasser ist, welches von der Dehydratation herrührt.

Der halogenierte Koh lenwasserstoff kann, sofern er eine Flüssigkeit dar stellt, auch als Reaktionsmedium dienen, und in vie len Fällen ist die Verwendung grosser Mengen des halogenierten Kohlenwasserstoffs zu empfehlen, um den Ablauf der Reaktion zu erleichtern. Wenn es gewünscht wird, kann zusätzlich ein inertes Lösungs mittel, wie Methyläthylketon, Benzol, Diäthylketon, Aceton, Äther, Petroläther, Hexan oder Xylol ver wendet werden.

In diesem Fall kann man Mengen von halogeniertem Kohlenwasserstoff zusetzen, die nicht mehr als 10 Gewichtsprozent vom Gewicht der Reaktionsmischung zu betragen brauchen.

Die Reaktion verläuft leicht, wenn das System homogen ist. Es ist daher zweckmässig, die Menge an Wasser im Reaktionsgemisch so zu begrenzen, ääss sich nicht zwei Phasen ausbilden können. Es können aber auch grössere Wassermengen zugegen sein, insbesondere dann, wenn die Mischung hin reichend stark gerührt wird, um ein homogenes System zu bilden. Wenn der halogemerte Kohlen wasserstoff selbst als Reaktionsmedium verwendet wird, ist es zweckmässig, den Wassergehalt unter 10' /a vom Gesamtgewicht der Mischung, vorzugs weise unter 5 /o, zu halten.

Wenn kein halogenierter Kohlenwasserstoff für sich allein, sondern in der Hauptsache ein anderes Lösungsmittel benutzt wird, kann die zulässige Wassermenge erheblich steigen, je nach den Mischbarkeitseigenschaften der Kompo nenten.

Die Umsetzung wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur vorgenommen, um die Reaktionszeit abzukürzen, wiewohl die Reaktion auch bei Raum temperatur, wenn auch langsam, verläuft. Optimale Ergebnisse werden erzielt, wenn die Temperatur unter der Zersetzungstemperatur des Hydroxy-vit- amin A Acetals, etwa im Bereich zwischen 50 und 180' C gehalten wird.

Man kann aber auch bei höhe ren Temperaturen, wie 200 C oder darüber, ge gebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss arbeiten. Überraschenderweise vollzieht sich die Umsetzung in diesem Fall mit guter Ausbeute und wenig oder gar keiner unerwünschten Isomerisation zu einem fl,;#-ungesättigten Isomeren von geringer Wirksam keit.

Als halogenierter Kohlenwasserstoff kann irgend ein festeroder flüssiger, durch Hydrolyse Halogen wasserstoff abspaltender Kohlenwasserstoff verwen det werden. Die besten Ergebnisse werden mit halo- genierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen erhal- ten. Der Kohlenwasserstoff kann ein monohaloge- nierter, dihalogenierter, trihalogenierter oder tetra- halogenierter Kohlenwasserstoff sein.

Der Halogen- substituent kann Chlor, Brom und/oder Jod sein. Man kann auch mit fluorierten Kohlenwasserstof- fen arbeiten, aber diese sind weniger geeignet. Gut geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe sind bei spielsweise Methylbromid, Methylchlorid, Methyl- jodid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,

Äthylchlo- rid, Dichloräthan, Äthylbromid, Äthyljodid, Tri- chloräthan, Dibromäthan, Tetrachloräthan, Tetra- bromäthan, Allylchlorid, Allylbromid, Propylchlorid, Allyljodid, Propylbromid, Propyljodid,

Isopropyl- chlorid, Isopropyljodid, Isopropylbromid, t-Butyl- chlorid, n-Butylchlorid, n-Butyljodid, n-Butylbromid, t Butyljodid, t-Butylbromid, Dichlorpropan, Tetra chlorpropan, n-Butyld'ichlorid, Amylchlorid, Amyl- bromid, Amyljodid, Hexylchlorid,

Heptylchlorid, Hexylbromid, Heptylbromid, Dichlorhexan, Trichlor- hexan und Tetrachlorhexan. Die Menge des haloge- nierten Kohlenwasserstoffs braucht nur etwa 100/0 vom Gewicht des Hydroxy-vitamin-A-Acetals zu betragen. Es können jedoch auch grössere Mengen verwendet werden.

Beispiel 1 0,0145 g des Diol-dimethyl-acetals der Formel
EMI0004.0090
werden in 3 eins Chloroform gelöst und in eine Glasampulle eingeschlossen. Die Lösung wird wäh rend einer Stunde auf 120 C erhitzt. Es wurde ein Vitamin-A Aldehyd'-Konzentrat mit Ei m(375 mIc) _ 100 erhalten.

In einem zweiten Versuch wird die Dehydratationszeit etwas verlängert. 0,0209 g des obengenannten Diol-dimethyl-acetals werden in 0,3 cm3 Chloroform gelöst und für drei Stunden in einer verschlossenen Ampulle auf 120 C erhitzt. Wie die Absorption der Lösung Ei m (372 m, ) ) _ 105 zeigt, wird Vitamin-A-Aldehyd erhalten.

Beispiel 2 0,056 g des in Beispiel 1 genannten Diol- dimethyl-acetals werden in 0,4 cm3 Methyl-äthyl- keton gelöst, das 0,033g HCl und 0,0059 g H20 enthält. Die Lösung wird dann in einem verschlos senen Rohr für eine Stunde auf l00 C erhitzt. Am Ende der Erhitzungsperiod'e wird das Rohr geöffnet, der Inhalt mit Äthyläther verdünnt und mit verdünn ter wässeriger HCI gewaschen.

Danach wird die Lösung mit Wasser neutral gewaschen. Es wird eine Vitamin A Ald@ehyd-Lösung mit einer Absorption EI m (370 mA = 260 erhalten.

Eine gleiche Menge des genannten Diol-dimethyl- acetals wird in genau derselben Weise behandelt, mit Ausnahme allerdings, dass die Endlösung ein gedampft wird, wobei 0,49 g des Produktes erhal ten werden. Dieses Produkt wird unter infrarotem Licht analysiert, wobei sich konjugierte Aldehyd maxima zeigen, die für Vitamin-A-Aldehyd charak teristisch sind.

In den obigen Beispielen kann anstelle der Ver bindung I auch die Verbindung II oder III ver wendet werden und ebenso in Vitamin-A-Aldehyd übergeführt werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Alde- hyd, dadurch gekennzeichnet, dass ein durch Abspal tung von Wasser und Umlagerung von Doppelbin dungen sowie durch Hydrolyse der Acetalgruppe in Vitamin-A-Aldehyd überführbares Acetal eines Vit- amin-A Ald@ehyd-Derivates in Gegenwart eines orga nischen Lösungsmittels, das mindestens eine Spur Wasser enthält, mit einer Halogenwasserstoffsäure behandelt wird'. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein durch Abspaltung von 2 Molekülen Wasser in VitaminA-Aldehyd über führbares Acetal benutzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Halogenwasserstoffsäure in situ aus einem mit Wasser hydrolysierbaren halo- genierten Kohlenwasserstoff gebildet wird. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Halogenwasserstoffsäure in einer Menge von mindestens 0,02 Gewichtsprozent, bezogen auf das Acetal, vorhanden ist und dass die Menge des Lösungsmittels dem, Gewicht nach min destens ebenso gross ist wie die Menge des Acetals. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Methyl- äthylketon verwendet. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dlass man als Lösungsmittel Isopropyl alkohol verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein halo- geniertes niedriges Alkan verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch und- Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lö sungsmittel Chloroform verwendet. B. Verfahren nach.

Patentanspruch und Unteran spruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lö sungsmittel Tetrachlorkohlenstoff verwendet. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Halogenwasserstoffsäure Salz säure ist. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Lösungsmittel auf eine Tem peratur zwischen 50 und 200 C erhitzt wird.