Verfahren zur Herstellung von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 1"Dehydro-6-methyl-9a- fluor-hydrocortison und dessen 21-Estern. Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI0001.0008
in denen R Wasserstoff oder der Acylrest einer orga nischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Epoxyverbindung der Formel I mit Fluorwasserstoff oder einem Fluor wasserstoff abgebenden Mittel behandelt unter Bil dung des physiologisch aktiven 6-Methyl-9a-fluor-1 lss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acylats oder des freien 1-Dehydro-6-methyl,
9a-fluor-hydro- cortisons der Formel II. Die veresterte Verbindung II kann gewünschtenfalls anschliessend mit Chromsäure in Essigsäure oxydiert werden, wobei ein 6-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,11,20-trion-21-acylat erhalten wird.
Durch Hydrolyse dieses Esters mit einer Base erhält man den freien Alkohol, 6-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,11,20-trion. Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens, können erhalten werdbn, indem man ein 1-Dehydro-6-methyl-hydrocortison-21-acylat oder den freien Alkohol, hers.tellbar z. B. nach dem Ver fahren gemäss schweiz. Patent Nr. 351598, in 9(11)- Stellung dehydratisiert, z.
B. mit Schwefelsäure oder vorzugsweise mit einer unterhalogenigen Säure und Schwefeldioxyd, unter Bildung des entsprechenden 6-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acylats bzw. des freien Alkohols.
Die Umsetzung dieser letzteren Verbindungen mit unterhalogeniger Säure liefert 6-Methyl-9a-halogen-11ss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion:-acylat oder den entsprechenden freien Alkohol; daraus ent steht durch Behandlung mit einer Base das 6 MethyT-9ss,llss-oxydo-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acylat bzw. das unveresterte Produkt der Formel I.
1 Dehydro-6-methyl-9a-fluor-hydrocortison, 1 Dehydro-6 methyl-9a-fluor-cortison und deren 21 Ester, insbesondere die 6a-Epimeren, das heisst 1-Dehydro-6a-methyl-9a-fluorhydrocortison und 1-Dehydro-6a-mothyl-9a-fluorcortison sind sehr aktive Nebennierenrindenhormone, deren glucocorticoide Wirkung diejenige der natürlichen Hormone übertrifft und die ausserdem eine ausser ordentlich starke entzündungshemmende Wirkung be sitzen.
Sie eignen .sich für parenteral und topisch zu verwendende Präparate und können in Kombination mit Trägern und Bindemitteln wie Polyäthylen@glykol 4000 oder 6000, Lactose, Sucrose und dergleichen als Tabletten oral verabreicht werden. Besonders wertvoll ist das 1 Dehydro-6a-methyl-9a-fluor-hydro- cortison und dessen Ester für diesen Zweck. Zur topischen Anwendung kann man die Substanzen Salben, Lotionen, Gelees, Cremen, Suppositorien, Bougies, wässrigen Suspensionen oder dergleichen zu setzen.
Anstelle des 1 Dehydro-6a-methyl-9a-fluor- hydrocortisons oder 1 Dehydrö-6a Methyl-9a-fluor- cortisons kann man auch ihre 6ss-Epimere in thera peutisch äquivalenten Mengen mit dem gleichen Erfolg verwenden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird z. B. ein 6-Methyl-9ss,11 ss-oxydo-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acylat in Lösung mit 48 /oiger Fluorwasserstoffsäure um gesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Methylen- chlorid, Äthylend'ichlorid, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff usw., wobei Methylenchlorid bevorzugt wird.
Man arbeitet bei Zimmertemperatur (20 bis 30 ) vorzugsweise unter Rühren. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 24 Stunden, wobei in der Regel 1 bis 12 Stun den genügen. Nach Beendigung der Umsetzung kann das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Base wie Natriumbicarbonat, Ka- liumbicarbonat oder dergleichen neutralisiert werden. Man kann auch eine starke Base im überschuss anwenden.
Dann kann man mit einem in Wasser unlöslichen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahieren, die organische Phase von der wässrigen abtrennen, mit Wasser waschen, trocknen und ein dampfen. Man erhält das rohe 6-Methyl-9a-fluor-11 ss,17a,21-trioxy-1,4- .pregnadien-3,20-dion-21-acylat, das durch Umkristallisieren oder chromatographisch gereinigt werden kann.
Die so erhaltenen 6-Methyl-9a-fluor-1 lss,l7a,21-.trioxy-1,4- pregnadien-21-ester können zum 6-Methyl-9a-fluor-l lss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion hydrolysiert werden,
das gewünschtenfalls mit Acyl- halogeniden oder Säureanhydriden in Pyridinlösung bei Zimmertemperatur wieder in andere 21-Ester des 6-Methyl-9a-fluor-1 lss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dions übergeführt werden kann.
Oxydiert man 6-Methyl-9a-fluor-11 ss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acylat mit Chromsäure, so erhält man 6-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,11,20-trion-21-acylat, das z. B. mit einer Base, z. B. Natriumcarbonat in Äthanol in Stickstoffatmosphäre zum freien Diol, 6-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,11,20=trion hydrolysiert werden kann.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien kann so erfolgen, dass man ein 6-Methyl-11 ss,17a,21-triöxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-21-acylat zum entsprechenden 21-Acylat des 6-Methyl-17 a,21-dioxy-1,4,9 (11)-pregnatrien- 3,20-dions nach an sich bekannten Methoden dehydratisiert. Die Dehydratisierung kann z.
B. durch Umsetzung der 11ss-Oxyverbindung mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid in einer organischen Base und Behandlung des dabei entstehenden 11-Hypohalo- genits mit trockenem Schwefeldioxyd in einer orga nischen Base erfolgen. Das 21 Acylat des 6-Methyl-11 ss,17 a,21-trioxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-1 lss-hypohalogenits wird dann in Gegenwart einer organischen Base mit wasserfreiem Schwefeldioxyd behandelt.
Die Reak tionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -40 und + 70 . Das so erhaltene 6-Methyl-17a-21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acylat wird aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Me thoden, z. B. durch Extraktion nach Eingiessen in viel Wasser, isoliert.
Das 6-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acylat wird durch Zusatz von unterchloriger oder unter- bromiger Säure in das 6-Methyl-9a-chlor(oder brom)-1lss,17a,21-trioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat umgewandelt. So wird z.
B. der 6-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-ester in einem organischen Lösungsmittel gelöst, bei Zim mertemperatur in Gegenwart einer Säure mit dem unterchlorige oder unterbromige Säure entwickelnden Mittel umgesetzt. Man arbeitet in der Regel bei 15 bis 30 , doch sind auch niedrigere oder höhere Tem peraturen möglich.
Die unterhalogenige Säure abge- bende Verbindung verwendet man in der Regel in molarem Verhältnis oder schwachem Überschuss von beispielsweise 25 % pro Mol des Steroids. Die Reak- tionszeit ist eher kurz und. kann 5 Minuten bis zu 1 Stunde dauern.
Nach Beendigung der Reaktion wird die überschüssige unterhalogenige Säure durch Zusatz von Natriumsulfit oder anderen Sulfiten oder Hydrosulfiten zerstört. Das 6-Methyl-9a-chlor(oder brom)-1lss,17a,21-trioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat wird isoliert, indem man das Reaktionsgemisch mit viel Wasser versetzt und die Verbindung mit orga nischen Lösungsmitteln extrahiert oder den Nieder schlag auf dem Filter sammelt.
Das Rohprodukt kann aus organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Skelly- so'lve B -Hexankohlenwasserstoffen oder dergleichen durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Herstellung eines 6-Methyl-9ss,11 ss-oxydo-17a,21-dioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-esters erwärmt man einen 21 Ester des 6-Methyl-9a-chlor(oder brom)-1lss,17a,21-trioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dions in Lösung mit einer schwachen Base und vorzugs weise in Abwesenheit von Wasser zwecks Vermei dung der Hydrolyse der Estergruppen.
Zur Herbeiführung des Ringschlusses geeignete Basen sind wasserfreies Kaliumacetat, Natriumbicar- bonat oder Natriumacetat. Als Lösungsmittel kann man Methanol, Äthanol, Aceton, tert. Butylalkohol usw. verwenden. Die Reaktionszeit liegt zwischen einer halben und 24 Stunden, wobei im allgemeinen 3 bis 5 Stunden genügen.
Das 6-Methyl-9ss,11 ss-oxydo-17a,21-dioxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acylat wird isoliert durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit viel Wasser und Filtration des kristallinen Pro duktes oder durch Extraktion mit in Wasser un löslichen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Äther, SkellysolveB -Hexanen, Pentanen, Benzol, Äthyl- acetat, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.
Die folgenden Präparationen sollen die Her stellung der Ausgangsstoffe noch näher erläutern. Präparation <I>1</I> 6a-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 530 mg 6a-Methyl-11 ss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien- 3,
20-dion-21-acetat in 5 ml Pyridin gibt man unter Stickstoffatmosphäre 225 mg N-Bromacetamid. Nach 30 Minuten Stehen bei Zimmertemperatur unter Stickstoff kühlt man auf 10-15 C und leitet unter Schütteln S02 Gas über die Oberfläche, bis die Lösung mit saurem Jodstärke- papier keine Farbreaktion mehr anzeigt. Während der Behandlung mit SO., wird die Mischung warm. Durch Aussenkühlung und Einstellung der S02 Zufuhr hält man die Temperatur unterhalb 30 C.
Nach 15 Minuten Stehen bei Zimmertemperatur giesst man in, 30 ml Eiswasser und extrahiert den entstan denen harzigen Niederschlag mit 50 ml Äther. Der Ätherextrakt wird mit 5 % iger Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und zur Trockne eingedampft. Man erhält 371 mg Produkt.
Dieses wird aus einem Gemisch aus Aceton und SkellysolveB Hexanen umkristallisiert, wobei man 318 mg 6-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acetat vom Smp. 188-191,5 C erhält.
Präparation <I>2</I> 6a-Methyl-9a-brom-1 lss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 332 mg 6a-Methyl-17a,21-dioxy-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acetat in 5 ml Methylenchlorid und 9,9 ml tert. Butyl- alkohol gibt man eine Lösung von 0,83 ml 7211/niger Perehlorsäure in 5,
8 ml Wasser und dann eine Lösung von 142 mg N-Bromacetamid in 2,5 ml tert. Butyl- alkohol. Nach 15 Minuten Rühren wird eine Lösung von: 142 mg Natriumsulfit in 7 ml Wasser zugesetzt und die Mischung auf ein; Volumen von etwa 25 ml bei etwa 60 C unter vermindertem Druck eingeengt. Hier setzt die Kristallisation ein. Das Konzentrat wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 35 ml Wasser versetzt.
Nach 20 Minuten Rühren wird das kristalline Produkt auf dem Filter gesammelt, die Kristalle mit Wassergewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 406 mg 6a-Methyl-9a-brom-1 lss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Smp. 173-177 C (Zers.).
Präparation <I>3</I> 6a-Methyl-9ss,1 lss-oxydo-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 406 mg 6a-Methyl-9a-brom-11 ss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,
20-dion-21-acetat in 15 ml Aceton gibt man 406 mg Kaliumacetat und erhitzt die Suspension 18 Stunden am Rückfluss. Die Mischung wird hernach auf dem Dampfbad auf ein Volumen von 5 ml eingeengt und dann mit 10 ml Wasser versetzt. Dabei geht das Kaliumacetat in Lösung und das Steroidprodukt kristallisiert aus.
Man filtriert, kristallisiert aus Aceton um, wobei man in zwei Fraktionen 232 mg 6a-Methyl-9ss, l lss-oxydo-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Smp. 255-263 C erhält.
<I>Beispiel</I> 6a-Methyl-9a-fluor-11 ss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat Zu einer Lösung von 230 mg 6a-Methyl-9ss,1 lss-oxydo-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 5 ml Methylenchlorid gibt man 1,
2 ml 48 % ige Fluorwasserstoffsäure. Die Zweiphasenmischung wird 20 Stunden. gerührt, dann mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt und sorgfältig in 40 ml Wasser gegossen, das 4 g Natriumbikarbonat enthält. Nach Schütteln,
zwecks Neutralisierung des überschüssigen Fluor wasserstoffs, wird das Methylenchlorid abgetrennt und die wässrige Phase mit mehr Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridlösungen (etwa 75 ml) werden über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet, mit 25 ml Äther verdünnt und an einer Säule von 20 g synthetischem Magnesium silikat ( Fluorisil ) chromatographiert. Die Säule wurde wie folgt eluiert:
EMI0004.0032
<I>Tabelle <SEP> 1</I>
<tb> Fraktion <SEP> Nr. <SEP> Lösungsmittel
<tb> 1 <SEP> (100m1) <SEP> Methylenchlorid-Äther <SEP> (3 <SEP> :
<SEP> 1)
<tb> 2-6 <SEP> (je <SEP> 40 <SEP> ml) <SEP> SkellysolveB -Hexan <SEP> + <SEP> Aceton <SEP> (120/0)
<tb> 7-16 <SEP> (je <SEP> 40 <SEP> ml) <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> -Hexan <SEP> + <SEP> Aceton <SEP> (15 <SEP> 0/a)
<tb> 17-21 <SEP> (je <SEP> 40 <SEP> ml) <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> -Hexan <SEP> + <SEP> Aceton <SEP> (20%)
<tb> 22-26 <SEP> (je <SEP> 40 <SEP> ml) <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> -Hexan <SEP> + <SEP> Aceton <SEP> (25 <SEP> %)
<tb> 27-30 <SEP> (je <SEP> 40 <SEP> ml) <SEP> SkellysolveB -Hexan <SEP> + <SEP> Aceton <SEP> (50%) Die Fraktionen 2 bis einschliesslich 13 enthalten insgesamt 140 mg.
Sie werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Aceton- SkellysolveB - Hexan und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 89 mg 6a-Methyl=9a-fluor-1 Iss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat vom Smp. 233 bis 237 C. Ultraviolettabsorption n, 238,5 mZa; am = 15,325; Infrarotabsorption in Nujol Mineralöl:
Hyd'roxyl 3430 cm-1, 21-Autoxy-20-keto 1735, 1717 cm-1, konjugierte 3-Ketogruppe 1658 cm-1, 41.4-Doppelbindungen 1615, 1610 cm-', Acetat-C-O-Bindung 1270, 1239 cm-'.
Der Ester kann folgendermassen verseift werden: 100 mg 6a-Methyl-9a-fluor-1 lss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat werden in einer Lösung aus 2 ml Methanol und 0,1 ml Wasser, die vorher durch Durchleiten von Stickstoff von Luft befreit wurde, gelöst und mit 50 mg Kaliumcarbonat versetzt. Man lässt unter Stickstoff 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Dann neutralisiert man mit 5 %iger wässriger Salz- säure, verdünnt mit 5 ml Wasser und kühlt. Das durch Filtration gewonnene feste Produkt wird aus Aceton- SkellysolveB -Hexan umkristallisiert, wobei man reines 6a-Methyl-9a-fluor-1 lss,l7a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion erhält.
Das erhaltene Hydrocortison-Derivat kann folgen dermassen zum entsprechenden Cortison-Derivat oxydiert werden: Man stellt eine Lösung her, die in 1 ml Essig säure 50 mg 6a-Methyl-9a-fluor-11 ss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion-21-acetat, 20 mg Chromsäureanhydrid und 1 Tropfen (etwa 50 mg) Wasser enthält. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur mehrmals geschüttelt und 4 Stun den stehengelassen. Dann giesst man in 10 ml Was- ser und kühlt 20 Stunden bei etwa 5 .
Das aus der wässrigen Lösung ausgeschiedene Steroid wird auf Filterpapier .gesammelt und zweimal aus Aceton um kristallisiert. Man erhält 6a-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien- 3,11,20-trion-21-acetat.
Durch Hydrolyse von 6a-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien- 3,11,20-trion-21-acetat mit Kaliumhydroxyd in Methanol erhält man das 6a-Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-1,4- pregnadien-3,11,20-trion.
Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of 1 "dehydro-6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and its 21-esters. The process can be represented by the following formulas:
EMI0001.0008
in which R is hydrogen or the acyl radical of an organic carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, preferably a hydrocarbon carboxylic acid.
The process according to the invention is characterized in that an epoxy compound of the formula I is treated with hydrogen fluoride or a hydrogen fluoride-releasing agent to form the physiologically active 6-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a, 21-trioxy-1,4 - pregnadiene-3,20-dione-21-acylate or the free 1-dehydro-6-methyl,
9a-fluoro-hydrocortisone of the formula II. The esterified compound II can, if desired, then be oxidized with chromic acid in acetic acid, with a 6-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11 , 20-trione-21-acylate is obtained.
Hydrolysis of this ester with a base gives the free alcohol, 6-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione. The starting materials of the process according to the invention can be obtained by adding a 1-dehydro-6-methyl-hydrocortisone-21-acylate or the free alcohol, e.g. B. according to the procedure according to switzerland. U.S. Patent No. 351598, dehydrated in the 9 (11) position, e.g.
B. with sulfuric acid or preferably with a hypohalous acid and sulfur dioxide, with formation of the corresponding 6-methyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acylate or des free alcohol.
The reaction of these latter compounds with hypohalous acid gives 6-methyl-9a-halogen-11ss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione: acylate or the corresponding free alcohol; treatment with a base gives rise to 6 MethyT-9ss, llss-oxydo-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate or the unesterified product of formula I.
1 dehydro-6-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone, 1 dehydro-6-methyl-9a-fluoro-cortisone and its 21 esters, in particular the 6a-epimers, i.e. 1-dehydro-6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and 1 -Dehydro-6a-mothyl-9a-fluorocortisone are very active adrenal cortical hormones whose glucocorticoid effect exceeds that of the natural hormones and which also have an extremely strong anti-inflammatory effect.
They are suitable for parenteral and topical preparations and can be administered orally as tablets in combination with carriers and binders such as polyethylene @ glycol 4000 or 6000, lactose, sucrose and the like. 1 Dehydro-6a-methyl-9a-fluoro-hydrocortisone and its esters are particularly valuable for this purpose. For topical use, the substances can be put into ointments, lotions, jellies, creams, suppositories, bougies, aqueous suspensions or the like.
Instead of 1 dehydro-6a-methyl-9a-fluorohydrocortisone or 1 dehydro-6a methyl-9a-fluorocortisone, you can also use their 6ss epimers in therapeutically equivalent amounts with the same success.
When carrying out the inventive method, for. B. a 6-methyl-9ss, 11 ss-oxydo-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate in solution with 48% hydrofluoric acid. Suitable solvents are methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc., with methylene chloride being preferred.
One works at room temperature (20 to 30), preferably with stirring. The reaction time is 1 to 24 hours, with 1 to 12 hours generally being sufficient. After completion of the reaction, the reaction mixture can be poured into water and neutralized with a dilute base such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or the like. You can also use a strong base in excess.
Then you can with a water-insoluble solvent, such as methylene chloride, extract, separate the organic phase from the aqueous, wash with water, dry and evaporate. The crude 6-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-1,4-.pregnadiene-3,20-dione-21-acylate, which can be purified by recrystallization or chromatographically, is obtained.
The 6-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-21-esters obtained in this way can be converted into 6-methyl-9a-fluoro-lss, 17a, 21-trioxy-1 , 4- pregnadiene-3,20-dione are hydrolyzed,
which, if desired, can be converted back into other 21-esters of 6-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with acyl halides or acid anhydrides in pyridine solution at room temperature .
If 6-methyl-9a-fluoro-11ss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate is oxidized with chromic acid, 6-methyl-9a-fluoro-17a is obtained, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acylate, e.g. B. with a base, e.g. B. sodium carbonate in ethanol in a nitrogen atmosphere to the free diol, 6-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20 = trione can be hydrolyzed.
The starting materials can be prepared by converting a 6-methyl-11 ss, 17a, 21-triöxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate to the corresponding 21-acylate of 6-methyl-17 a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione dehydrated by methods known per se. The dehydration can e.g.
B. by reacting the 11ss-oxy compound with an N-haloamide or N-haloimide in an organic base and treating the resulting 11-hypohalogenite with dry sulfur dioxide in an organic base. The 21 acylate of 6-methyl-11 ss, 17 a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-1 lss-hypohalite is then treated with anhydrous sulfur dioxide in the presence of an organic base.
The reaction temperature is generally between -40 and + 70. The 6-methyl-17a-21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acylate obtained in this way is removed from the reaction mixture by conventional methods, e.g. B. by extraction after pouring into plenty of water, isolated.
The 6-methyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acylate is converted into 6-methyl-9a-chlorine by adding hypochlorous or hypobromous acid (or bromo) -1lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate. So z.
B. the 6-methyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatrien- 3,20-dione-21-ester dissolved in an organic solvent, at room temperature in the presence of an acid with the hypochlorous or implemented hypobromous acid developing agent. You usually work at 15 to 30, but lower or higher temperatures are also possible.
The hypohalous acid releasing compound is generally used in a molar ratio or a slight excess of, for example, 25% per mole of the steroid. The reaction time is rather short and. can take 5 minutes to 1 hour.
After the reaction has ended, the excess hypohalous acid is destroyed by adding sodium sulfite or other sulfites or hydrosulfites. The 6-methyl-9a-chloro (or bromine) -1lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate is isolated by adding a lot of water to the reaction mixture and adding the compound extracted with organic solvents or collects the precipitate on the filter.
The crude product can be purified from organic solvents such as acetone, Skellysolve B hexane hydrocarbons or the like by recrystallization.
To produce a 6-methyl-9ss, 11 ss-oxydo-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21 ester, a 21 ester of 6-methyl-9a-chlorine (or bromine) -1lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione in solution with a weak base and preferably in the absence of water in order to avoid hydrolysis of the ester groups.
Suitable bases for bringing about the ring closure are anhydrous potassium acetate, sodium bicarbonate or sodium acetate. The solvent can be methanol, ethanol, acetone, tert. Use butyl alcohol, etc. The reaction time is between half an hour and 24 hours, with 3 to 5 hours generally being sufficient.
The 6-methyl-9ss, 11 ss-oxydo-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acylate is isolated by diluting the reaction mixture with plenty of water and filtering the crystalline product or by Extraction with solvents that are insoluble in water, such as methylene chloride, ether, SkellysolveB -hexanes, pentanes, benzene, ethyl acetate, chloroform or carbon tetrachloride.
The following preparations are intended to explain the production of the starting materials in more detail. Preparation <I> 1 </I> 6a-methyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate To a solution of 530 mg 6a-methyl-11 ss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,
20-dione-21-acetate in 5 ml of pyridine is added 225 mg of N-bromoacetamide under a nitrogen atmosphere. After standing for 30 minutes at room temperature under nitrogen, the mixture is cooled to 10-15 C and, while shaking, S02 gas is passed over the surface until the solution with acidic iodine starch paper no longer shows any color reaction. During the treatment with SO., The mixture becomes warm. The temperature is kept below 30 ° C. by external cooling and adjusting the S02 supply.
After standing for 15 minutes at room temperature, it is poured into 30 ml of ice water and the resulting resinous precipitate is extracted with 50 ml of ether. The ether extract is washed with 5% hydrochloric acid and water, getrock net over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. 371 mg of product are obtained.
This is recrystallized from a mixture of acetone and SkellysolveB hexanes, 318 mg of 6-methyl-17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate having a melting point of 188 -191.5 C.
Preparation <I> 2 </I> 6a-methyl-9a-bromo-1 lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate To a solution of 332 mg 6a-methyl -17a, 21-dioxy-1,4,9 (11) -pregnatrien- 3,20-dione-21-acetate in 5 ml of methylene chloride and 9.9 ml of tert. Butyl alcohol is a solution of 0.83 ml 7211 / niger perehloric acid in 5,
8 ml of water and then a solution of 142 mg of N-bromoacetamide in 2.5 ml of tert. Butyl alcohol. After 15 minutes of stirring, a solution of: 142 mg of sodium sulfite in 7 ml of water is added and the mixture is reduced to a; Volume of about 25 ml concentrated at about 60 ° C. under reduced pressure. This is where crystallization begins. The concentrate is cooled in an ice bath and mixed with 35 ml of water while stirring.
After stirring for 20 minutes, the crystalline product is collected on the filter, the crystals washed with water and air dried. 406 mg of 6a-methyl-9a-bromo-1 lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate of melting point 173-177 ° C. (dec.) Are obtained.
Preparation <I> 3 </I> 6a-methyl-9ss, 1 lss-oxydo-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate To a solution of 406 mg 6a-methyl -9a-bromo-11 ss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,
20-dione-21-acetate in 15 ml of acetone is added to 406 mg of potassium acetate and the suspension is refluxed for 18 hours. The mixture is then concentrated to a volume of 5 ml on the steam bath and then 10 ml of water are added. The potassium acetate goes into solution and the steroid product crystallizes out.
It is filtered and recrystallized from acetone, 232 mg of 6a-methyl-9ss, lss-oxydo-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate of melting point. 255-263 C.
<I> Example </I> 6a-methyl-9a-fluoro-11 ss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate To a solution of 230 mg 6a-methyl- 9ss, 1 lss-oxydo-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 5 ml of methylene chloride are added 1,
2 ml of 48% hydrofluoric acid. The two-phase mixture is 20 hours. stirred, then diluted with 15 ml of methylene chloride and carefully poured into 40 ml of water containing 4 g of sodium bicarbonate. After shaking,
To neutralize the excess hydrogen fluoride, the methylene chloride is separated off and the aqueous phase is extracted with more methylene chloride.
The combined methylene chloride solutions (about 75 ml) are dried over anhydrous sodium sulfate, diluted with 25 ml of ether and chromatographed on a column of 20 g of synthetic magnesium silicate (Fluorisil). The column was eluted as follows:
EMI0004.0032
<I> Table <SEP> 1 </I>
<tb> Fraction <SEP> No. <SEP> solvents
<tb> 1 <SEP> (100m1) <SEP> methylene chloride-ether <SEP> (3 <SEP>:
<SEP> 1)
<tb> 2-6 <SEP> (<SEP> 40 <SEP> ml each) <SEP> SkellysolveB -hexane <SEP> + <SEP> acetone <SEP> (120/0)
<tb> 7-16 <SEP> (<SEP> 40 <SEP> ml each) <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> -Hexane <SEP> + <SEP> acetone <SEP> (15 <SEP> 0 / a)
<tb> 17-21 <SEP> (<SEP> 40 <SEP> ml each) <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> -hexane <SEP> + <SEP> acetone <SEP> (20%)
<tb> 22-26 <SEP> (each <SEP> 40 <SEP> ml) <SEP> Skellysolve <SEP> B <SEP> -hexane <SEP> + <SEP> acetone <SEP> (25 <SEP>% )
<tb> 27-30 <SEP> (<SEP> 40 <SEP> ml each) <SEP> SkellysolveB -hexane <SEP> + <SEP> acetone <SEP> (50%) Fractions 2 up to and including 13 contain a total of 140 mg.
They are combined, evaporated and the residue is recrystallized from acetone-SkellysolveB-hexane and from methylene chloride. 89 mg of 6a-methyl = 9a-fluoro-1 Iss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate of melting point 233 to 237 ° C. are obtained. Ultraviolet absorption n, 238.5 mZa; am = 15.325; Infrared absorption in Nujol mineral oil:
Hydroxyl 3430 cm-1, 21-autoxy-20-keto 1735, 1717 cm-1, conjugated 3-keto group 1658 cm-1, 41.4 double bonds 1615, 1610 cm- ', acetate-CO bond 1270, 1239 cm - '.
The ester can be saponified as follows: 100 mg of 6a-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate are dissolved in a solution of 2 ml of methanol and 0.1 ml of water, which had previously been freed from air by passing nitrogen through, dissolved and mixed with 50 mg of potassium carbonate. It is left to stand under nitrogen for 6 hours at room temperature.
Then neutralize with 5% aqueous hydrochloric acid, dilute with 5 ml of water and cool. The solid product obtained by filtration is recrystallized from acetone-SkellysolveB -hexane, giving pure 6a-methyl-9a-fluoro-1 lss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
The hydrocortisone derivative obtained can be oxidized to the corresponding cortisone derivative as follows: A solution is prepared containing 50 mg of 6a-methyl-9a-fluoro-11 ss, 17a, 21-trioxy-1,4 in 1 ml of acetic acid Contains pregnadiene-3,20-dione-21-acetate, 20 mg chromic anhydride and 1 drop (about 50 mg) water. This mixture is shaken several times at room temperature and left to stand for 4 hours. Then it is poured into 10 ml of water and cooled for 20 hours at about 5.
The steroid excreted from the aqueous solution is collected on filter paper and recrystallized twice from acetone. 6a-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate is obtained.
The hydrolysis of 6a-methyl-9a-fluoro-17a, 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione-21-acetate with potassium hydroxide in methanol gives 6a-methyl-9a-fluoro-17a , 21-dioxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.