CH357715A - Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern von Diphenyl-äthinyl-carbinolen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von basischen Äthern von   Diphenyl-äthinyl-carbinolen   
Es ist bekannt,   dal3    die Salze von basischen Athern von   Diphenyl-carbinolen    der Formel
EMI1.1     
 oder von in der Phenylresten substituierten Derivaten davon, worin R für Alkylreste stehen, und besonders das Produkt der Formel
EMI1.2     
 Antihistaminwirkung aufweisen und deshalb unter anderem zur Behandlung allergischer   Krankheits-    zustände Verwendung finden.



   Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen mit einer Athinylgruppe (CH-C-) am a-Kohlenstoffatom, entsprechend der Formel
EMI1.3     
 worin   Rt    und   R2 für Alkylreste    mit 1-3   C-Atomen    stehen, wobei   R,    und R2 auch zusammen mit dem   N-Atom    einen heterocyclischen Rest bilden können, oder in den Phenylkernen durch Halogen und/oder Methyl substituierte Derivate davon eine erhebliche Verstärkung der anticholinergischen Wirkkomponente zeigen. Dieser zunächst am isolierten   Meer-      schweinchendarm    erhobene Befund hat sich grund  sätzlich    in gleichem Ausmasse auch bei Versuchen am Ganztier bestätigt.

   Darüber hinaus tritt bei diesen Verbindungen auch eine starke nikotinolytische Wirkkomponente in Erscheinung, die bei Verbindungen der Formel I und II nicht nachweisbar ist.



   Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von basischen   Athern    der Formel III oder von in den Phenylkernen durch Halogen und'oder Methyl substituierten Derivaten davon, insbesondere von solchen der Formel
EMI1.4     
 worin X ein Halogenatom ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Benzophenon oder ein durch Halogen   undloder    Methyl kernsubstituiertes Derivat des Benzophenons mit Acetylen und einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in das entsprechende   Athinyl-carbinol    übergeführt und dieses mit einem tertiären Amin der Formel
EMI1.5     

  <SEP> Ri
<tb> Halogen-CH2-CHZ-N <SEP> V
<tb>  <SEP> R2
<tb>  in Gegenwart von alkalischen Stoffen, kondensiert wird.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen   Ather    werden auch in Form ihrer Salze verwendet.



   Mit der spezifischen anticholinergischen Wirk komponente gewinnen diese Verbindungen Bedeutung über den Rahmen als Antihistaminica hinaus für besondere klinische Indikationen, für die normalerweise Atropin zuständig ist. Dabei ergeben sich aber aus den tierexperimentellen Untersuchungen Anhaltspunkte dafür, dass die bekannten Nachteile des Atropins (Systemwirkungen) bei den genannten Verbindungen vermieden werden.



   Die nachstehende Tabelle zeigt Untersuchungen mit   a-äthinyl-substituierten      Benzhydryläthern    am isolierten Meerschweinchendarm. In ihr ist der Anstieg der anticholinergischen Wirkung durch die Aktivi  tätsindizes    veranschaulicht. Der   Aktivitätsindex    charakterisiert das Vielfache der Wirksamkeit   (DE50-    Werte) von Diphenylhydramin (=   1).    Es ist zu erkennen, dass die Athinylierung in a-Stellung des Grundmoleküls bei den Verbindungen (3) und (4) eine wesentliche Steigerung der anticholinergischen Wirkung der Muttersubstanz Diphenyl-hydramin bewirkt und diese Steigerung bei der Verbindung (5) etwa   42"/o    der Atropinwirkung erreicht.



   Die in der Tabelle angeführten Verbindungen entsprechen mit Ausnahme der Verbindung (9) der folgenden Formel
EMI2.1     
 wobei die Substituenten   Xi,      X2,    Ri und   R2    angegeben sind.



   Tabelle
Xi   Xo    Ri   R2      Aktivitätsindex     (1) H H CH3 CH3   1     (2) Cl CH3   CH3 CH3 1     (3) H   C=CH    CH3 CH3 8  (4)   Cl      C¯CH    CH3 CH3 5,3  (5)   Cl      C=CH    C2H5   C2H5 13,    9  (6) Br   C¯ CH C2H5 C2H5    3,0  (7) F   C=CH    CH3 CH3 2,0  (8) F   C=-CH    C2H5   C2H5 10, 0     (9)-Atropin--33, 0
Die Kondensation der Athinyl-carbinole mit den tertiären Aminen der Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart von Natriumamid durchgeführt.



   Die erfindungsgemässen Reaktionen lassen sich bei Verwendung von p-Chlor-benzophenon, Natriumacetylid sowie chlorsubstituierten Verbindungen der Formel V wie folgt darstellen :
EMI2.2     

Die so erhaltenen Basen der Formel IVa können in üblicher Weise mit Halogenwasserstoff, z. B.



  Chlorwasserstoff, in die wasserlöslichen halogenwasserstoffsauren Salze übergeführt werden. 



   Beispiel 1
Darstellung des 4-Chlor-a-äthinyl-benzhydrols :
In einen 2-Liter-3-Tubuskolben mit Rührwerk, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter wird 1 Liter Ammoniak gegeben. Der Kolben wird mit einem Gemisch von Kohlensäure und Aceton gekühlt. In das Ammoniak wird Acetylen eingeleitet. Das Acetylen wird mit salzsaurer Sublimatlösung und salpetersaurer Kaliumdichromatlösung gewaschen und mit Calciumchlorid und Phosphorpentoxyd getrocknet.   Wäh-    ren des Einleitens trägt man langsam 25,3 g (1,1 Mol) Natrium so ein, dass sich die Lösung nicht blau färbt.



  Nach dem Eintragen des Natriums wird noch 1 Stunde lang Acetylen eingeleitet und dann langsam eine Lösung von 216,5 g   (1    Mol) 4-Chlor-benzophenon in 800 cm3 Ather (über Natrium getrocknet) zugegeben. Nach dem Eintragen wird die Kühlung entfernt, man lässt das Ammoniak über Nacht verdunsten und trägt dann in ein Gemisch von Eis und Schwefelsäure ein. Das Gemisch wird ausgeäthert, der Ather abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.



     Kp (, 3 150156a,    Fp   50-52     (aus Ligroin), Ausbeute 200 g   =      82  /o.   



   Überführung des   4-Chlor-a-äthinyl-benzhydrols    in   den/ ?-Dimethylamino-äthyl- (4-chlor-a-äthinyl-      benzhydryl)-äther    :
In einem   1-Liter-3-Tubuskolben    mit Rührwerk und Rückflusskühler werden 121,3 g (0,5 Mol) 4 Chlor-äthinyl-benzhydrol in 300   cm3    Toluol gelöst und mit 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid versetzt. Nach 15 Minuten werden 54 g (0,5 Mol)   -Dimethylamino-      äthyl-chlorid    zugegeben und 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird erst dreimal mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt.

   Der salzsaure Auszug wird zur Entfernung von unverändertem Carbinol zweimal mit   Ather    ausgeschüttelt, dann alkalisch gemacht und aus  geäthert.    Der Atherauszug wird mit Natriumsulfat getrocknet, der Ather abgezogen und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.



     Kapo2      150-155 ,    Fp 52-55  (aus   Petroläther),    Ausbeute 86 g =   54  /o.   



   Das Hydrochlorid wird aus der vorstehend erwähnten Base und chlorwasserstoffhaltigem   Ather    in Ather hergestellt.



   Fp 150-152  (aus Essigester).



   Beispiel 2   
Der p-Diäthylamino-äthyl- (4-chlor-a-äthinyl-      benzhydryl)-äther    wird aus 121,3 g (0,5 Mol) 4  Chlor-a-äthyinyl-benzhydrol,    300 cm3 Toluol, 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid und 68 g (0,5 Mol)   Diäthyl-      aminoäthylchlorid    analog zu den Angaben des Beispiels 1 hergestellt.



     Kpo. is 157-160 , nD    1,5520, Ausbeute 108 g =   63  /o.   



   Das Hydrochlorid wird aus vorstehend erwähnter Base und chlorwasserstoffhaltigem Ather in Ather erhalten.



   Fp 111-113  (aus Essigester).



   Beispiel 3
Der   p-Pyrrolidino-äthyl-(4-chlor-a-äthinyl-benz-      hydryl)-äther    wird aus 121,3 g (0,5 Mol) 4-Chlor-a  äthinyl-benzhydrol,    300 cm3 Toluol und 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid und 67 g (0,5 Mol) Pyrroli  dinoäthylchlorid    erhalten.



      Kp. 175-184 ,    Ausbeute 42 g =   24  /o.   



   Das Hydrochlorid wird aus vorstehend erwähnter Base und chlorwasserstoffhaltigem Ather in Ather erhalten.



   Fp   113-116     (aus Aceton und Ather).



   Beispiel 4
Aus 215 g   (1    Mol) 4,4'-Dichlor-benzophenon, 25,3 g (1,1 Mol) Natrium,   1    Liter Ammoniak und Acetylen wird analog zum Beispiel   1    das 4,4'-Dichlor-a-äthinyl-benzhydrol hergestellt, das bei Kpo,   g    157-159  siedet. Die Ausbeute beträgt 187 g=   67  /o    der Theorie.



   138,5 g (0,5 Mol) 4,4'-Dichlor-a-äthinyl-benzhydrol, 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid und 54 g   Dimethylaminoäthylchlorid    werden in 300 ml Toluol analog zum Beispiel 1 in den   ss-Dimethylamino-      äthyl-    (4,4'-dichlor-a-äthinyl-benzhydryl)-äther übergeführt. Der Siedepunkt dieses Produktes liegt bei Kpo,   = 179-183 .    Die Ausbeute beträgt 73   =      41  /o    der Theorie.



   Aus der vorstehend erwähnten Base und chlorwasserstoffhaltigem   Ather    wird das Hydrochlorid der Base erhalten.



   Fp 173-177  (aus Aceton).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen basischen Athern der Formel EMI3.1 worin Rj und R2 für Alkylreste mit 1-3 C-Atomen stehen, wobei Ri und R, auch zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Rest bilden können, oder von in den Phenylkernen durch Halogen undl oder Methyl substituierten Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet,

   dass Benzophenon oder ein durch Halogen und/oder Methyl kernsubstituiertes Derivat des Benzophenons mit Acetylen und einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in das entsprechende Athinyl-carbinol übergeführt und dieses mit einem tertiären Amin der Formel EMI4.1 <SEP> R1 <tb> Halogen-CH2-CH2-N <SEP> V <tb> <SEP> R2 <tb> in Gegenwart von alkalischen Stoffen kondensiert wird.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Benzophenon oder ein in der p Stellung eines Phenylkerns durch Halogen substituiertes Derivat des Benzophenons verwendet wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen basischen Ather in ihre Säuresalze, beispielsweise in halogenwasserstoffsaure Salze, übergeführt werden.