CH358074A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf   p- Toluolsulfonyl-isocyanat    Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von   N - (p - Toluolsulfonyl) - isopropylurethan    durch Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-isocyanat mit Isopropylalkohol beschrieben. In der gleichen Patentschrift wird auch das   N-(p-Toluolsulfonyl)-methyl-    urethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von   N-(p-Toluolsulfonyl)4sopropylurethan    bzw. von N-(p Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecylalkohol zu   N-(p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan    beschrieben.



   Weiterhin sind beispielsweise aus    Naturwissen-    schaften  43 (1956), Seite 93, substituierte Benzolsulfonylharnstoffe bekannt, die eine starke und langandauernde Senkung des Blutzuckerwertes bewirken.



  Zahlreiche weitere Abkömmlinge des Sulfonylharnstoffs wurden als orale Antidiabetika vorgeschlagen.



   Es wurde nun gefunden, dass die blutzuckersenkende Wirksamkeit nicht, wie man auf Grund der bisherigen Forschungsergebnisse annehmen konnte, an die Sulfonylharnstoff-Gruppierung gebunden ist, sondern dass überraschenderweise auch Sulfonylurethane eine derartige Wirksamkeit besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung blutzuckersenkender Sulfonylurethane, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylharnstoffe mit disubstituierter endständiger Aminogruppe der Formel    R-SO,-NH-CO-N  <     worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl-(2)-, einen   5,6,7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-,    einen 4-Phenoxyphenyl-, einen 4-Biphenylrest oder einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylmethylrest bedeutet, mit aliphatischen Alkoholen mit 4-6 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zu den entsprechenden Estern umsetzt.



   Es war nicht zu erwarten, dass die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse eine blutzuckersenkende Wirksamkeit besitzen würden, da Abwandlungen im Molekül der bisher durch eine derartige Wirksamkeit bekannten Sulfonylharnstoff-Abkömmlinge, beispielsweise ein Austausch der Carbonylgruppe in der Harnstoff-Gruppierung durch die Sulfonyl oder Thiocarbonylgruppe oder ein Ersatz der Sulfonylgruppe durch eine weitere Carbonylgruppe, zu einem Verlust der spezifischen Wirksamkeit führen.



   Als Ausgangsstoffe kommen solche in der endständigen Aminogruppe   disubstituierte    Benzolsulfonylharnstoffe in Frage, die im Benzolkern eine oder zwei   Alkyl- bzw.    Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen enthalten, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können.

   Beispielsweise seien genannt:    o-,    m- und   p-Toluolsulfonylharnstoff;       o-,    m- und   p-Äthyl-benzolsulfonylharnstoff,       o-,    m- und p-n-Propylbenzolsulfonylharnstoff;    o-,    m- und   p-Isopropyl-benzolsulfonylharnstoff;    die verschiedenen   o-,    m- und p-Butyl-, -Pentyl- und    -Hexyl-benzolsulfonylhamstoffe;    weiterhin entsprechende   o-,    m- und p-Alkoxy-benzol sulfonylharnstoffe, wie      o-,    m- und p-Methoxy-benzolsulfonylharnstoff;
Dialkylbenzol-sulfonylharnstoffe,
Dialkoxy-benzolsulfonylharnstoffe sowie    Alkyl-alkoxy-benzolsulfonylharnstoffe.   



  Insbesondere sind solche Verbindungen geeignet, die in   oder    p-Stellung substituiert sind. Als Ausgangsstoffe sind auch geeignet geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylharnstoffe, wie n-Propan-, Isopropan-, n-Butan-, Isobutan,   sek.Butan-,    tert.-Butan-, 3-Methylbutan-, n-Hexan-sulfonylharnstoff, Cycloalkansulfonylharnstoffe, wie Cyclopentan-, Cyclohexan-sulfonylharnstoffe, sowie Cyclohexylmethansulfonylharnstoff, sowie   Naphthyl-(2)- bzw.    5,6,7,8  Tetrahydronaphthyl-(2)- oder    4-Phenoxy-benzol- bzw.



  4-Biphenylsulfonylharnstoffe. Alle vorstehend genannten Harnstoffe enthalten zwei Substituenten in der endständigen Aminogruppe.



   Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können herangezogen werden: aliphatische Alkohole, wie Butanol-(l), Butanol-(2), Methylpropanol-(l), Methylpropanol-(2), Pentanol (1), Pentanol-(2), Pentanol-(3),   2-Methylbutanol-( 1),    2-Methylbutanol-(2), 2-Methylbutanol-(3), 2-Methylbutanol-(4), Dimethylpropanol, ferner Hexylalkohole sowie araliphatische Alkohole, wie Phenyläthanol, Phenylpropanole, wie 3-Phenylpropanol-(l), und Phenylbutanole, wie 4-Phenylbutanol-(l).



   Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gute kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbesondere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Verwendung der betreffenden Produkte als orale Antidiabetika besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch grosse Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.



   Die Verfahrensprodukte, die, wie bereits erwähnt, auch in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen und Hunden nachweisen. Verabreicht man die Verfahrenserzeugnisse z. B. normal gefütterten Kaninchen in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden 20 bis 35   O/o    des Ausgangswertes erreicht. Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn/Jensen erhalten werden.

   Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartiger, nicht behandelter Kontrolltiere erhalten. Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil, dass die Resorptionsverhältnisse im Magen-Darm-Kanal denen beim Menschen ähnlich sind, und dass der Blutzuckerspiegel geringere individuelle Schwankungen als beim Kaninchen aufweist. Man erhält beim Hund schon bei Applikationen niedriger Dosen, auch unter Verwendung der freien Urethane, gut reproduzierbare Werte.

   Verabreicht man die in Frage stehenden Verbindungen an nüchterne Hunde in einer einmaligen Dosis von 100 mg/kg, beispielsweise in Form ihrer Natriumsalze, so beobachtet man nach 24 Stunden Senkungen des Blutzuckerwertes bis zu   40 /c.    Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und zeigen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen wie die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen. Sie sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.



   Die Wirksamkeit einiger der Verfahrenserzeugnisse ist aus nachstehender Tabelle ersichtlich.



   Maximale Senkung des    Nr. Verbindung in Form des Natriumsalzes Blutzuckerwertes am Kaninchen nach 400 mg/kg per os   
1.   N-p-Toluolsulfonyl-isobutyl-urethan      25 ovo   
2.   N-p-Toluolsulfonyl-butyl-urethan.      25 ovo   
3. N-(p-Methoxy-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 35   o/o   
4. N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(y-phenylpropyl)-urethan   20 ovo   
5.   N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-hexyl-(      1 )-urethan    20    /o       6. N-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-butyl-urethan 20 /o   
7.

   N-Cyclohexansulfonyl-hexyl-urethan (+)   25 ovo   
8.   N-(Naphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan      20 ovo   
9.   N-(5,6,7,    8-Tetrahydronaphthalin-2-sulfonyl)-butyl-urethan   20O/o    10. N-Cyclohexylmethansulfonyl-butyl-urethan (+) 25   O/o    11.   N-(3 ,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-butyl-urethan    30   O/o    12.   N-(3      ,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-hexyl-urethan    25    /o    13. N-Isoamylsulfonyl-butyl-urethan
14.   N-Isoamylsulfonyl-hexyl-urethan      25 ovo    15.

   N-Benzolsulfonyl-hexyl-urethan   40 ovo     (+) in Form des Kaliumsalzes  
Beispiel    N-(4-Methyl-benzolsuIfonyl)-b utylure tizan   
19,7 g p-Toluolsulfonylisocyanat und 16,9 g Diphenylamin werden entsprechend der in Beispiel 3 der deutschen Patentschrift Nr. 845042 angegebenen Vorschrift zusammengegeben und gut gemischt, wobei Lösung eintritt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und erstarrt alsbald unter Kristallisation von N-(4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-diphenyl-harnstoff. Man versetzt mit 250 cm3 n-Butanol und kocht das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluss. Nach beendeter Reaktion wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit 1   o/eigem    wässrigem Ammoniak behandelt.

   Man saugt vom Ungelösten ab und fällt durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure das N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-butylurethan aus. Anschliessend nimmt man die gefällte Schmiere in Äther auf, wäscht die   Ätherlösung    in Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen des   Athers    löst man den Rückstand in wenig Methanol auf, versetzt die Lösung mit Natriummethylat bis zu einem pH von 6,5 und bringt das   N-(4-Methyl -benzolsulfonyl) -butylurethan -Natrium-    salz durch Zusatz von absolutem Äther zur Kristallisation. Die Substanz zeigt nach dem Umkristallisieren aus n-Butanol einen Schmelzpunkt von 204 bis   206.   



   In analoger Weise erhält man aus dem Umsetzungsprodukt von p-Toluolsulfonylisocyanat und Caprolactam, erhalten entsprechend Beispiel 1 der deutschen Patentschrift Nr. 845042, sowie Isobutylalkohol das   N-(4Methyl - benzolsulfonyl) - isobutyl-    urethan, dessen Natriumsalz bei   201-203"    schmilzt.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylhamstoffe mit disubstituierter endständiger Aminogruppe der Formel R-SO2-NH-CO-N < worin R einen gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Alkoxygruppen mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen Naphthyl-(2)-, einen 5,6,7,8- Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxy-phenyl-, einen 4-Biphenylrest oder einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylmethylrest bedeutet, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zu den entsprechenden Estern umsetzt.