CH379485A

CH379485A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen

Info

Publication number: CH379485A
Application number: CH1150363A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Rudi Dr Weyer; Wolf-Helmut Dr Wagner
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1957-07-09
Filing date: 1958-07-07
Publication date: 1964-07-15
Also published as: CH380714A; CH392487A; CH377329A

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen
Es ist bekannt, dass man p-Toluolsulfonylurethane erhält, wenn man auf p-Toluolsulfonyl-isocyanat Alkohole einwirken lässt. Beispielsweise wird in der deutschen Patentschrift Nr. 845042 die Herstellung von N-(p-Toluolsulfonyl)-isopropyl-urethan durch Umsetzung von p-Toluolsulfonyl-isocyanat mit Iso- propylalkohol angegeben. In der gleichen Patentschrift wird auch das s N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan erwähnt. Ferner wird die Umesterung von N- (p-Toluolsulfonyl)-isopropyl-urethan bzw. von N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan mit Dodecyl- alkohol zu N- (p-Toluolsulfonyl)-dodecylurethan be- schrieben.

Es wurde bereits vorgeschlagen, Sulfonylurethane mit blutzuckersenkender Wirkung, die als orale Anti diabetika geeignet sind, dadurch herzustellen, dass man Sulfonylisocyanate der allgemeinen Formel
R-SO2-NCO, worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens sechs Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können oder einen Naphthyl-(2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen 4-Phenoxy, phenyl-, einen 4-Diphenylreslt oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw.

Cycloalkylalkylrest mit 3-8 KoMenstoffatomen bedeutet, mit aliphatischen Alkoholen mit 4-8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylgruppe 2-4 Kohlenstoffatome enthält, behandelt, oder ent- sprechend substituierte Sulfonylurethane, die sich von anderen Alkoholen ableiten, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthÏlt, umestert oder entspre- chend substituierte Sulfonylharnstoffe, deren freie Aminogruppe disubstituiert ist, mit aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Koblenstoffatomen bzw.

mit araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthÏlt, spaltet oder entsprechend substituierte Sulfonamide, vorzugsweise in Form fihrer Alkalisalze, m. it Halogenameisensäufe- estern, die sich von aliphatischen Alkoholen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. von araliphatischen Alkoholen, deren Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlen- stoffatome enthält, ableiten, umsetzt, wobei auch andere Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie Isocyanate reagieren, für die Umsetzung verwendet werden können.

Es wurde nun gefunden, dass man Sulfonyl- urethane der Formel
R-SO2-NH-CO-O-CH2-CH2-OR1 mit spezieller Wirkung gegen Coccidien, beispiels- weise Eimeria tenella, herstellen kann, indem man substituierte Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel R-SO2-NH-CO-N'H2, worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw.

Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein können, oder einen Naphthyl- (2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthyl-(2)-, einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoff- atomen, einen 4-Phonoxy-benzol-, einen 4-Diphenyl- rest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw.

Cycloalkyl- alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeu- tet, oder solche der allgemeinen Formel R-S02-NH-CO-N'H-R2, worin R., einen aliphatischen, aromatischen oder gemischt aliphatisch-aromatischen Acylrest bedeutet, oder Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel RHO-NH-CO-N' < , worin das N'-Atom disubstituiert ist, mit entsprechenden a-Hydroxy-ss-alkoxy-äthanen spaltet.

Im Gegensatz zu den vorstehend erwähnten bereits vorgeschlagenen Verbindungen besitzen insbesondere Sulfonylurethane der Formel R-S02-NH-COO-CH2-CH2-OCH3 überraschenderweise keine oder nur eine unterge- ordnete blutzuckersenkende Wirkung und beeinflussen somit den Kohlehydratstoffwechsel der Tiere nicht im Sinne der oralen Antidiabetika.

Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung in Betracht : Benzolsulfonylharnstoffe, die ein oder zwei geradkettige oder verzweigte Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und bzw. oder Halogenatome im Bsnzolkern enthalten. Beispielsweise seien genannt :

o-, m-und p-Toluolsulfonyl-harnstoff, o-, m-und p-Athylbenzolsulfonyl-harnstoff, o-, m-und p-Propylbenzolsulfonyl-harnstoff, o-, m-und p-Isopropylbenzolsulfonyliharnstoff, weiterhin entsprechende o-, m-und p-Alkoxybenzolsulfonyl-harnstoffe wie o-, m-und p-Methoxybenzolsulfonyl-harnstoff, Dialkylbenzolsulfonylharnstoffe,
Dialkoxybenzolsulfonyl-harnstoffe,
Alkylalkoxybenzolsulfonyl-harnstoffe,
Mono-un Dihalogenbenzoisulfonyl-ha'rnstoffe.

Weiterhin eignen sich geradkettige oder verzweigte Alkansulfonylharnstoffe, wie Propan-, Isopropan-, Butan-, Isobutan-, 3-Methylbutan-, Hexan-, Heptan-, Octan-, Cycloalkansulfo, nyl-harnstoffe, Cycloalkyl- alkansulfonyl-harnstoffe, wie Cyclohexylmethansul- fonylharnstoffe, sowie Naphthalin-2-bzw. 5, 6, 7, 8 Tetrahydro-naphthalin-(2)-oder 4-Phenoxy-benzolbzw. 4-Diphenylsulfonyl-harnstoffe und (-Benzyl sulfonyl-harn ! stoff.

Ferner lassen sich besonders vor- teilhaft entsprechende N-Sulfonyl-N'-acylharnstoffe verwenden, wobei als Acylreste insbesondere niedere Fettsäurereste, wie der Acetyl-, Propionyl-und Butyrylrest, sowie aromatische Carbonsäurereste, wie beispielsweise der Benzoylrest, oder gemischt alipha- tisch-aromatische Carbonsäurereste, wie der Phen acetylrest, fungieren können. Als Ausgangsmateria lien kommen beispielsweise folgende N-, Sulfonyl-N'- acylharnstoffe in Frage :

N-Benzolsulfonyl-N'-acetyl-(propionyl-buty, ryl)- harnstoff,
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl- (propionyl-butyryl)-harnstoff, N-(4-Isopropyl-benzolsuElfonyl)-N-acetyl- propionyl-butyryl)-harnstoff,
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl- propionyl-butyryl)-harnstoff,
N-(4-Methyl-3-melthoxy-benzolsulfonyl)-N'- acetyl-harnstoff, ferner geradkettige oder verzweigte Alkansulfonyl- acylharnstoffe, beispielsweise N-Butan-sulfonyl-N'- acetyl-harnstoff, sowie cycloaliphatische Sulfonyl- acyl-harnstoffe, wie N-Cyclohexan-N'-acetyl-harn- stoff u. a.

Zur Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen werden a-Hydroxy-/3-alkoxy-äthane herangezogen. Als Alkoxygruppen können die Verbindungen beispielsweise Methoxy-, Athoxy-, Propoxyund Butoxygruppen enthalten, wobei die beiden letztgenannten auch verzweigt sein können ; insbesondere ist die Methoxygruppe geeignet (Glykolmonomethyl Ïther).

Die Umsetzung wird zweckmässig in der Weise vorgenommen, dass die Sulfonylharnstoffe mit einem Uberschuss von z. B. Glykolmonomethyläther einige Stunden unter Rückfluss erhitzt werden. Dabei k¯nnen Substanzen, welche die Umsetzung zu beschleunigen vermögen, z. B. Eisessig, zugesetzt werden. Es ist auch möglich, auf die Weise zu den Verfahrens- erzeugnissen gemÏ¯ der Erfindung zu gelangen, dass man intermediÏr gebildete Sulfonylharnstoffe verwen det, die dadurch erhalten werden, dass man entsprechende Sulfonsäureamide, zweckmässig in Form ihrer Alkalisalze, mit Harnstoff in einer Lösung von Glykolmonomethyläther zum Sieden erhitzt.

Die Verfahrenserzeugnisse bilden sehr gut kristallisierende, leicht zu reinigende Alkali-, insbeson dere Natriumsalze, eine Eigenschaft, die für die Ver abreichung der Produkte besonders wertvoll ist, um so mehr, als sich diese Salze durch gro¯e Stabilität und leichte Wasserlöslichkeit bei annähernd neutraler Reaktion auszeichnen.

Die Verfahrenserzeugnisse, die zweckmässig in Form ihrer Salze, aber auch in Gegenwart von Stoffen, welche zur Salzbildung führen, verwendet werden können, stellen wertvolle Mittel für die Tierheilkunde dar und sollen zur Bekämpfung der Hühner-Coccidiose dienen.

Bei den Verbindungen gemäss der Erfindung handelt es sich um eine neuartige Substanzklasse ohne Sulfonamidcharakter mit einer spezifisch gegen die Erreger der Coccidiose gerichteten Wirksamkeit. Eine Einwirkung auf Bakterien findet nicht statt. Infolge- dessen entfällt die Möglichkeit einer Resistenzentwicklung der Darmbakterien gegen ber Sulfonamiden.

Der folgende Versuchsbericht gibt in tabella- rischer Übersicht über die Wirksamkeit von N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-(¯-methoxyÏthyl)-urethan und verwandten Urethanen im prophylaktischen Schlundversuch und im therapeutischen Trinkwasserversuch Aufschluss :

Tabeile 1
Prophylaktische Schlundsondenversuche
Durchschnittliche Gewichtszunahme bei Versuchsende
1 0, 01 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- (¯-methoxyÏthyl)-urethan 8/10 + 17, 4 g
2 0, 01 8/10 + 23, 0 g
3 0,01 N-4-Isopropyl-benzolsulfonyl (¯-methoxyÏthyl)-urethan 4/10 + 11, 8 g
Die Versuche wurden mit experimentellinfiziea-tsn (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgef hrt) in jedem Versuch lOCig.

Die angegebene Dosis wurde mit der Schlundsonde täglich einmal an 7-8 aufein anderfolgenden Tagen, beginnend unmittelbar nach der Infektion, verabreicht. Die überlebende Gesamtzahl stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Versuchsbeginn berlebenden Tiere zur Gesamtzahl der i, n den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.

Tabelle 11
Therapeutische Trinkwasserversuche
Konzentration von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-¯berlebende Nr. Gewichtszunahme bei (¯-methoxyÏthyl)-urethan im Trinkwasser Gesamtzahl ?
Versuchsende
1 0, 2% 6/10 + 9, 8 g
2 0, 2 /o 9/15 + 10, 4 g 3 0, 2 ouzo 7/13 + 10, 7 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizier- ten (Eimeria tenella) Küken durchgeführt ;

die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100 /oig. Die Küken erhieltem auf dem Höhepunkt der Erkrankung (4-5 Tage nach der Infektion) 3 Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das Präparat in der angegebenen Konzentration als Natriumsalz gelost war. Die überlebende Gesamtzahl¯ stellt das Verhältnis der 10-12 Tage nach Versuchsbeginn berlebenden Tiere zur Gesamtzahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgeführte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.

Eine besondere Bedeutung als Coccidiose-Mittel erhalten die Verfahrensprodukte dadurch, da¯ ihre leicht löslichen Alkalisalze mit Tetracyclinbase oder Tetracyclinhydrochlorid oder Tetracyclin-Derivaten, wie z. B. Pyrrolidino-methyl-tetracyclin, kombiniert und gegebenenfalls unter Zusatz von die Oxydation von Tetracyclin hintanhaltondjen Substanzen, wie Na triunicyansulfit, dem Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden können. Die Konzentrationen können beispielsweise 0, 2 bis 0, 3 % Sulfonylurethan und 0, 01 bis 0, 03%Tetracyclin betragen.

Die Verwendung von Tetracyclin als Coccidiosemittel ist zwar be- kannt, Versuche im Trinkwasserversuch haben aber gezeigt, dass beispielsweise bei Verwendung einer wässrigen Lösung von 0, 2%N-(4-Methyl-benzol sulfonyl)- (¯-methoxyÏthyl)-urethan und 0,02%Tetracyclin-hydrochlorid berraschenderweise eine über die additive Wirksamkeit hinausgehende Potenzierung insofern erzielt wird, als eine Steigerung der vorstehend angegebenen Dosen jeder einzelmn Kom ponente f r sich allein zu keinem besseren therapeu- tischen Ergebnis führt.

Tabelle III Kombinationsversuche
Konzentration im Trinkwasser Durchschnittliche Nr. von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- von ¯berlebende Gewichtszunahme bei (¯-methoxyÏthyl)-urethan Tetracyclin Gesamtzahl Versuchsende 1 0, 2 /o-5/10 + 3, I g -0, 02% 8/10 + 10, 8 g
0, 2 /o 0, 02 /o 10/10 + 14, 6 g
2 0, 2% - 9/25 + 8, 0 g -0, 02% 15/25 + 12, 0 g
0, 2% 0, 02% 22/25 + 12, 6 g
3 0, 2 /o-7/13 + 10, 7 g - 0,02% 8/13 + 13, 2 g
0, 2% 0, 02% 13/13 + 16, 5 g
Die Versuche wurden mit experimentell infizierten.

(Eimeria tenella) Kiiken durchgefiihrt ; die dadurch bedingte Sterblichkeit war bei den infizierten, nicht behandelten Kontrollen (hier nicht aufgeführt) in jedem Versuch 100%ig. Die Küken erhielten auf dem Höhepunkt der Erkrankung (4-5 Tage nach der Infektion) drei Tage lang beliebig viel Wasser, in dem das Sulfonylurethani in der angegebenen Konzentra- tion als Natriumsalz gelöst war. Die überlebende Gesamtzahl¯ stellt das VerhÏltnis der 10-12 Tage nach Versuchsbeginn überlebenden Tiere zur Gesamtzahl der in den Versuch genommenen Tiere dar. Die jeweils durchgef hrte Sektion ergab Heilung dieser Tiere.

Die neuen Verfahrenserzeugnisse sind in ihrer speziellen Wirksamkeit bekannten Verbindungen vergleichbarer Struktur, wie beispielsweise dem N- (p Toluolsulfonyl) methyluretham, überlegen. Im Rahmen der vorstehenden Tabelle I führteineDosisvon 0, 01 g/kg N-(p-Toluolsulfonyl)-methylurethan nur zu einer ¸¯berlebenden Gesamtzahl¯ von 1/10.

Beispiel 1
21, 4 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-harnstoff werden in 200 cm Glykolmonomethyläfher gelöst.

Die Lösung wird acht Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man destilliert das überschüssige Lö sungsmittel im Vakuum ab, behandelt den erhaltenen Rückstand mit etwa l"/oigem wässrigem Ammoniak, filtriert vom Ungelösten und säuert das Filtrat mit Salzsäure an. Der r so erhaltene kristalline Niederschlag von N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-(¯-methoxy äthyl)-urethan (5 g) wird aus Methanol umkristalli- siert und schmilzt bei 131-133 .

Beispiel 2
25, 6 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl- harnstoff werden in 200 am3 Glykolmonomethyläter gelöst. Man erhitzt die Lösung vier Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden, destilliert den über- schüssigen Glykolmonomethyläther ab und behandelt den erhaltenen Rückstand mit etwa 1 %igem wÏ¯rigem Ammoniak. Das von ungelöstem Toluolsulfamid abgetrennte Filtrat wird angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)- (/3-methoxyäthyl)-urethan, die abgesaugt und getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 19 g. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 131 bis 132 .

Beispiel 3
30, 5 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-butyrylharnstoff, hergestellt aus N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)harnstoff und Buttersäureanhydrid in Gegenwart von wenig konzentrierter Schwefelsäure durch Erhitzen, werden in 200 cm3 Glykolmonomethyläthe. r durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wird drei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man destilliert de, bersch ssigen GlykolmonomethylÏther im Vakuum ab, behandelt den erhaltenen Rückstand mit 1 folgern wässrigem Ammoniak und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesÏuert, die erhaltenen Kristalle abgesaugt und auf Ton getrocknet. Man erhÏlt 20 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-(¯-methoxy äthyl)-urethan, die nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 116-118 schmelzen.

Beispiel 4
33, 4 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-diphenylharnstoff werden in 250 ml Glykolmonomethyläther gelöst und vier Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man destilliert das überschüssige Lösungs- mittel im Vakuum ab und behandelt den Rückstand mit etwa 1 %wÏ¯rigem Ammoniak. Das Filtrat wird angesäuert, das erhaltene a- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- methoxy-äthylurethan abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 131 bis 133 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonylurethanen der allgemeinen Formel R-SO2-NH-CO-O-CH2-CH2-OR1, worin R einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höshstens 6 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome su, bstituiert sein können, oder einen Naphthyl-(2)-, einen 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-naphthyl-(2)-, einen Phenylalkylrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, einen 4-Phenoxy-phenyl-, einen 4-Diphenyl- rest oder einen Alkyl-, Cycloalkyl-bzw. Cycloalkylalkylrest mit höchsteos 8 Kohlenstoffatomen und Rt einen niedrigmolekularen Alkylrest mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylharnstoffe der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R2, worin R2 Wasserstoff, einen aliphatischen, aroma- tischen oder gemischt aliphatisch-aromatischen Acylrest bedeutet, oder Sulfonylharnstoffe der Formel R-SO2-NH-CO-N' < , worin das N-Atom disubstituiert ist, mit entsprechen- den a-Hydroxy-ss-alkoxy-äthanea spaltet.